Peranan Genom Diagnostik yang Berkembang dalam Pemindahan Buah Pinggang Ⅱ

Pertimbangan Sekitar PengujianTafsiran Keputusan

Terdapat kaveat untuk ujian genetik yang berkenaanuntuk menguji dalam jangkaan apemindahan buah pinggang. TheFiPertimbangan pertama ialah cara ujian genetikkeputusan dilaporkan. Keputusan ujian positif berlaku apabila(i) suatu varian telah dikenal pastiFied iaitu classiFied sebagaipatogenik atau berkemungkinan patogenik mengikutAmerican College of Medical Genetics varian classiFikriteria kation56 dan berada dalam gen yang mempunyai jelashubungan berasaskan bukti kepada afenotip buah pinggangdan(ii) bilangan varian identiFied dalam gensepadan dengan cara pewarisan keadaan (iaitu, 2varian pada alel berasingan untuk resesif autosomalgangguan) (Rajah 2). Jika pesakit's fenotip klinikalsepadan dengan fenotip buah pinggang yang dikaitkan dengangen di mana patogenik atau kemungkinan patogenikvarian telah dikenal pastiFied, keadaan yang berkaitandengan gen adalah kemungkinan diagnosis.Keputusan ujian negatif bermakna tiada gen yang boleh dilaporkanvarian telah dikenal pastiFied. Yang penting, ini berlakubukan bermakna pesakit itu'penyakit buah pinggang bukan genetik, dan seseorang itu tidak seharusnya memberikan jaminan bahawa abentuk GKD telah dikecualikan dalam pesakit. inihasil boleh disebabkan oleh beberapa faktor.Pertama, disebabkan oleh batasan dalam teknologi ujian's keupayaan untuk mengesan varian penyebab penyakit, untukcontoh, varian kawasan intronik atau kawal selia. Kedua, mungkin terdapat gen atau mekanisme yang belum ditemuiterlibat dalampenyakit buah pinggang. Ketiga, penyebab penyakitgen mungkin tidak dianalisis keranapemilihan panel yang salah dan/atau salah fenotaip. inimengukuhkan kepentingan yang awal dan telitipenilaian klinikal. Penyiasatan genetik selanjutnya,berpotensi dalam konteks penyelidikan, mungkin perludiusahakan, jika ada, untuk mengenal pasti asaspunca GKD.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

KLIK DI SINI UNTUK DAPATKAN CISTANCHE UNTUK BUAH PINGGANGBUAH PINGGANGPINDAHKAN PESAKIT

VUS ialah varian dalam gen yang tidak mencukupibukti untuk mengklasifikasikannya sebagai sama ada patogenik, berkemungkinanpatogenik, berkemungkinan jinak, atau jinak (Jadual 1). Ini adalahkeputusan yang tidak bermaklumat untuk pesakit dan tidak bolehditafsirkan sebagai punca pesakit's penyakit buah pinggang. VUS mungkin sangat mencurigakan jika pesakit's klinikalfenotip sepadan denganfenotip buah pinggangberkaitandengan gen di mana patogenik atau kemungkinan patogenikvarian biasanya identiFied dan bilanganvarian identiFied dalam gen sepadan dengan modpewarisan syarat. Dalam keadaan ini, selanjutnyaclarifikation mungkin diperolehi olehFisemakan semula yang pertamapesakit's fenotip klinikal, kadang-kadang denganpenyiasatan bukan genetik (cth, pengimejan, biopsi), tetapiberhati-hati mesti diambil untuk tidak mengesampingkan implikasi aVUS dalam penyakit ini. Kedua, clariFikation boleh diperolehidengan kajian pengasingan dengan ujian sasaran bagiVUS dalam ahli keluarga yang terjejas dan tidak terjejas.Ketiga, kakitangan genomik diagnostik boleh menyemak VUS dalampangkalan data populasi, seperti gnomAD atau ClinVar, untukmenentukan kekerapan populasi dalam kawalan sihat.Terakhir, kakitangan genomik diagnostik boleh melakukandalam silicoramalan untuk patogenik atau mengatur fungsikajian tentang varian dalam sistem model melaluikerjasama penyelidikan. Dalam banyak keadaan, inilangkah tambahan mungkin tidak sufFibijak untuk menukarpelbagai'S classiFikation, tetapi penilaian semula VUSsetiap 2 hingga 3 tahun disyorkan dengan beneFit daripadapengetahuan dan alat tambahan. Adalah penting untuk diperhatikanbahawa ujian ramalan untuk VUS tidak boleh ditawarkanpenderma berkaitan hidup berpotensi kerana ia tidak boleh menipuFidengan gigihdikaitkan dengan penyakit tersebut.

Selain itu, kebanyakan kes KF adalah berkaitan dengan diabetes, hipertensi, atau keadaan autoimun, dan ia tidak mungkinpunca monogenik yang mendasari adalah identiFied dalam inisituasi. Begitu juga ramaipenyakit buah pinggangbersifat poligenik,dan jadi satu varian gen patogenik mungkin tidak membawaberat yang sama berkenaan dengan diagnosis, dan Mendeliancorak pewarisan mungkin tidak terpakai. Baru-baru ini, seluruh genomkajian persatuan telah menemui beribu-ribuvarian genetik yang dikaitkan dengan penyakit ini, dengan poligenikskor risiko mengagregatkan kesan individu daripadavarian ini dan mengaitkannya dengan risiko penyakit.Malangnya, ini belum mantap di KF dan masih belummemasuki amalan klinikal arus perdana.

Ujian Ramalan Penderma Hidup Berkaitan Berpotensi

Selepas kemungkinan penerima pemindahan buah pinggang telah menjalaniujian genetik dengan varian gen penyebabidentitiFied, nampaknya saudara mara yang tidak terjejas yangmempertimbangkan pendermaan buah pinggangboleh ditawarkan ujian untukvarian gen yang sama. Proses menawarkan ujianuntuk varian gen keluarga dalam yang nampaknya tidak terjejasindividu dipanggil ujian genetik ramalan dan matlamatuntuk menjelaskan merekarisiko penyakit buah pinggang,yang boleh menjadi asigniFitidak dapat mendedahkan kesihatan, dan berpotensi menentukankesesuaian mereka untuk meneruskanderma buah pinggang. Banyak kajian telah menunjukkan bahawa ujian ramalanmembawa tandaFitidak boleh membimbangkan ramai orang,57-59 dan sebagaiitu adalah penting bahawa mereka menjalani praujian yang betuldan kaunseling ujian pasca.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

CISTANCHE BERKUALITI TERBAIK DENGAN 25% ECHINACOSIDE UNTUK BUAH PINGGANG

Hasil ujian ramalan yang positif bermakna bahawaindividu mempunyai identitiFivarian gen keluarga ed, danwalaupun sebelum ini dianggap sebagai penderma berpotensi, iakini boleh dirujuk awal untuk pengawasan atau dimulakanterapi yang boleh mengubah perjalanan penyakit. Dalam yang samacontohnya, individu ini tidak lagi mempunyai peluanguntuk menderma kepada saudara mereka yang mungkin mempunyai potensikesan psikologi negatif kepada mereka, penerima,dan hubungan mereka.

Hasil ujian ramalan negatif bermakna bahawapesakit tidak membawa varian gen keluarga dan bolehdipertimbangkan untuk menderma. Ia juga membawa komplekskesan psikologi, dengan rasa bersalah yang terselamat adalah perkara biasapengalaman dalam ahli keluarga dengan ujian negatifhasil. Ini menerangkan situasi di mana seseorang pesakitujian negatif untuk varian keluarga yang dikaitkan dengan apenyakit dalam keluarga mereka, dan mereka berasa bersalah terhadap merekayang telah diuji positif atau terjejas. Terdapatmaklumat terhad tentang ujian ramalan dalambuah pinggangpenyakit, tetapi kajian yang dilakukan dengan pesakit sedangdiuji untuk Huntington'penyakit s mendedahkan bahawa 10% daripadamereka yang menerima keputusan ramalan negatif mempunyaiDIFFikulti menghadapi status gen mereka berdasarkan penilaiankesejahteraan psikologi.60

Terdapat implikasi bukan perubatan lain untuk ramalanujian genetik, seperti kesan ke atas keupayaan untukmendapatkan pendapatan atau insurans hayat. Adalah penting bahawapesakit sedar tentang isu ini dan mempunyai peluanguntuk membuat keputusan termaklum. Oleh itu, ramalanujian genetik hanya perlu dilakukan dengankaunseling genetik ujian pra dan ujian pasca yang sesuai olehahli genetik klinikal atau kaunselor genetik.

GKD biasaADPKD

ADPKD adalah keadaan genetik yang paling biasakeputusan dalam KF. Dalam kira-kira 78% daripada fenotipkes, terdapat varian patogenik dalamPKD1gen,dengan kira-kira 15% mempunyai varian patogenikdi dalamPKD2gen.61 LangsungPKDpenjujukan gen mempunyai akos yang lebih tinggi dan masa penyelesaian yang lebih lama. Pseudogenesjuga bermasalah dalam ujian genetik ADPKD sebagaiPKD1mempunyai 97.7% persamaan dalam urutan kepada 6 pseudogenes.62 GS telah didapati efFisecara bijak memintascabaran ini,62 dengan ini kini didedahkan dalamkonteks klinikal.63

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

Genotip pesakit dengan ADPKD adalah ramalandaripada kursus klinikal. Berbanding dengan pesakit denganPKD2, mereka yang mempunyaiPKD1mutasi gen berkembang menjadi KFsecara purata 20 tahun lebih awal dan mati pada usia yang lebih muda.64 Yang penting, sehingga 18% individu yang terjejas mungkinpengalaman signiFikebolehubahan penyakit intrafamilial65 berbanding dengan yang dijangkakan oleh genotip mereka dan/atau sejarah keluarga.

Diagnosis ADPKD memerlukan spesifik umurFic fenotip buah pinggang dan 50% risiko berasaskan warisanpada sejarah keluarga yang positif. Pada masa ini, ultrasound adalahdigunakanFibaris pertama untuk menilai fenotip buah pinggang. Dalam semuapesakit (kedua-duanyaPKD1danPKD2), sensitiviti keseluruhan,SpesiFibandar, dan ketepatan ultrasound untuk diagnosis adalah97%, 100% dan 98%, masing-masing.66 Dalam keluarga dengana PKD1atauPKD2mutasi, terdapat kemunculan berubah-ubahsista buah pinggang pada usia 40 tahun, membentuk klinikaldiagnosis ADPKD, walaupun fenokopi dan atipikal(bukan-PKD1/PKD2) bentuk ADPKD boleh mengelirukan inibersama-sama dengan jaminan yang kadang-kadang salahtidak termasuk ADPKD pada usia yang lebih muda berdasarkan anketiadaan sista buah pinggang yang jelas. Akibatnya,pengesyoran semasa untuk pengecualian berasaskan ultrasounddiagnosis ADPKD dalam individu berisikodengan terjejasfiahli keluarga peringkat pertama ialahketiadaan sista buah pinggang pada usia 40 tahun atau lebih.66 Baru-baru ini, kriteria diagnostik untuk resonans magnetikpengimejan telah ditetapkan untuk mereka yang berumur 16 tahunhingga 40 tahun. Kehadiran>10 sista buah pinggang pada pesakitdalam kumpulan umur ini adalah sufFicient untuk diagnosis ADPKDdalam individu berisiko, dengan ramalan positif 100%.nilai dan sensitiviti.67 Sebaliknya, sejumlah<10 buah pinggangsista dalam populasi pesakit yang sama boleh dipertimbangkansufFicient untuk pengecualian penyakit, dengan pre-dictive negatifnilai 100% dan speciFibandar sebanyak 98.3%.67 Untukpotensipenderma buah pinggang hidupdalam lingkungan umur ini, akriteria yang lebih konservatif<5 sista buah pinggang padapengimejan resonans magnetik untuk pengecualian penyakit telahtelah dicadangkan.67 Kriteria diagnostik belum lagiditubuhkan untuk CT.68

Kegagalan untuk conFirm atau tidak termasuk diagnosis ADPKDdan bentuk sista atipikalpenyakit buah pinggang69,70 mempunyaiimplikasi untuk kedua-dua penderma dan penerima dalamkonteks daripadapemindahan buah pinggang. Pertama, ujian genetikdalam penerima boleh dilakukan untuk conFirm jenis

penyakit buah pinggang sista. Dalam keadaan sedemikian, yang terjejaspenerima akan menjalani ujian genetik tipikal dangen ADPKD atipikal, dan jika mutasi ditemui, makapenderma yang berkaitan akan menjalani ujian yang disasarkan untukidentitiFivarian keluarga penyebab ed. Jika varian itu adalahidentitiFied, penderma berpotensi akan dikecualikan daripadameneruskan kederma buah pinggang.71 Aplikasi utamaujian genetik untuk ADPKD dalam berisiko tetapisaudara-mara yang kelihatan tidak terjejas tidak disyorkanmelainkan varian penyebab penyakit yang telah ditetapkan mempunyaisebelum ini telah dikenalpastiFied dalam ahli keluarga yang terjejas. Adalah disyorkan bahawa jika tidak ada yang lain yang sesuaipilihan penderma, penderma berkaitan yang berumur lebih dari 40 tahuntahun menjalani ultrasound buah pinggang, dan mereka yang berumur antara 18 tahundan 40 tahun menjalani resonans magnet impemeriksaan penuaan, dan jika penyakit buah pinggang sista tidak dapat dilakukanmenjadi penipuFidikecualikan, penderma berpotensi adalahdisaring untuk identiFied familial ADPKD-causativevarian untuk menentukan kelayakan mereka untuk menderma.

TOP QUALITY CISTANCHE WITH 25% ECHINACOSIDE FOR KIDNEY

SRNS

SRNS menyumbang 15% daripada kes kanak-kanak nefrotiksindrom dan 40% daripada kes-kes awal dewasa nefrotiksindrom.72 Dalam 20 tahun yang lalu,>39 gen telahidentitiFiyang terlibat dalam patogenesis SRNS,73 dengan kedua-dua pewarisan dominan autosomal dan resesifcorak. Tambahan pula, 85% daripada SRNS menyampaikansecara klinikal sebelum umur 3 bulan dan 66% kesmembentangkan sebelum umur 1 tahun boleh dijelaskan olehmutasi dwilelik/resesif dalam 1 daripada 4 berikutgen:NPHS1, NPHS2, LAMB2, atauWT1. 74 Lain-lainkajian telah semulaFlmempengaruhi kejadian mono yang tinggipunca genetik untuk SRNS,75-77 dengan 29.5% daripada semuapendatang dalam kohort seluruh dunia pesakit yang telah dihantardengan SRNS sebelum umur 25 tahun mempunyaiidentitiFimutasi yang mampu.78 Adalah disyorkan bahawa merekayang telah membentangkan SRNS atau fenotipserasi dengan diagnosis sedemikian, terutamanya diusia permulaan yang lebih muda, ditawarkan ujian genetik sebelum inipemindahan buah pinggang.

Hematuria Keluarga dan Nefropati Berkaitan COL4A

Hematuria keluarga jinak, kini paling kerap dikenali sebagaipenyakit membran bawah tanah nipis, dicirikan olehkehadiran mikrohematuria berulang dan/atau berterusan, selalunya walaupun tidak secara eksklusifFipertama kali dikesanpada zaman kanak-kanak atau remaja. Diagnosis inikeadaan telah terbaik secara tradisional deFined oleh beliautopatologi mendedahkan ruang bawah tanah glomerular yang menipismembran pada pemeriksaan mikroskop elektron abiopsi buah pinggang.Secara klinikal, ia juga disimpulkan sebagai diagnosisdengan kehadiran terpencil berulang atau berterusanmicrohematuria tanpa patologi saluran kencing bawah yang lainatau signiFitidak boleh proteinuria. Kedua-dua ruang bawah tanah nipispenyakit membran dan sindrom Alport berkembang sebagai ahasil daripada varian patogenik dalamCOL4A3, COL4A4, danCOL4A5gen. Kebanyakan kes (85%) sindrom Alportdiwarisi dalam corak berkait-X dan adalah sebagai akeputusanCOL4A5varian gen.79 Autosomalkes dominan dan autosomal resesif adalah disebabkan olehmutasi monoalelik atau dwilelik dalamCOL4A3danCOL4A4, masing-masing.79 Dalam kes Alport berkait Xsindrom, kepercayaan sebelumnya bahawa wanita lebih banyaksedikit terjejas berbanding lelaki sedang sesuaitercabar, dan terdapat yang luas dan meluasspektrum fenotip dalam wanita yang terjejas, termasukKF.80

Ujian genetik untuk penerima pemindahan yang berpotensidengan hematuria keluarga perlu dipertimbangkan jika adaadalah manifestasi extrarenal membuat diagnosisSindrom Alport lebih berkemungkinan. Ini akan berguna untukpenerima terjejas dalam conFirming diagnosis danuntuk mengenal pasti ahli keluarga berkaitan yang berisikosesuaipenderma buah pinggang yang berpotensi. Ujian sedemikian juga bolehmemastikan intervensi awal dan tindakan susulan untuk kedua-duanyabuah pinggangdan penglibatan organ lain. Kami akan mengesyorkanujian genetik untuk mana-manabuah pinggang yang berpotensipenerima pemindahandengan diagnosis ruang bawah tanah nipispenyakit membran atau sindrom Alport dan lataujian untuk mana-mana penderma berkaitan yang dianggap berisiko untukvarian gen keluarga untuk menentukan kejelasan diagnostikdan kesesuaian penderma. Di samping itu, di beberapa bahagiandunia, seperti Polinesia Perancis, pendudukkelaziman sindrom Alport telah diperhatikanlebih tinggi daripada yang dijangkakan. Kajian genetik dan klinikaltelah memberikan pemahaman tentang asas ini,81 dan maklumat sedemikian penting untuk dipertimbangkan sebagai sebahagian daripadapenilaian kedua-dua penerima dan penderma dalam abuah pinggangpemindahanpersekitaran, terutamanya dalam globalisasimasyarakat.

Penyakit Fabry

Penyakit Fabry, gangguan penyimpanan lisosom berkaitan X,adalah disebabkan oleh deFikesan alpha-galactosidase Aenzim dan pengumpulan intrasel yang progresifdaripada globotriaosylceramide. Ia mempunyai manifestasi multisistemik, termasuk kardiomiopati hipertropik,disritmia, insuf injapFikesihatan, penyakit buah pinggang,dismotiliti gastrousus, hipohidrosis, acroparasthesia, dan kemalangan serebrovaskular. FabryPejabat Pendaftaran telah mendedahkan bahawa KF berlaku dalam 14% lelakidan 2% wanita dengan keadaan ini, dengan medianumur permulaan terapi penggantian buah pinggangpada 38 tahun dalam kedua-dua kumpulan.82

Mereka yang mempunyai fenotip klinikal biasanya menjalaniujian tahap alfa-galactosidase A sebagai aFibaris pertamaujian diagnostik, dengan deFiciency sedang deFinitif dalamdiagnosis lelaki hemizygous. Tahap enzim mungkintidak boleh dipercayai dalam mendiagnosis wanita heterozigot.

Ini terutamanya didorong oleh penyahaktifan X rawak dan adalahsebab ramai wanita memerlukan genotaip untuk menipuFirmdiagnosis.83 Ujian bukan genetik lain yang muncul, sepertisebagai ujian Lyso-GB3, juga boleh membantu dalam kalangan yang disyakikes wanita dan dalam keadaan ketidakpastian diagnostik. Kami mengesyorkan ujian genetik pada kedua-dua lelakidan wanita yang mempunyai etiologi yang tidak jelasbuah pinggangpenyakitdan mempunyai ciri-ciri mengenai penyakit Fabrysebelum pemindahan.