Peranan Neutrofil yang Muncul dalam Patogenesis Trombosis dalam COVID-19

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou & et al.

1. Pengenalan

Penyakit novel coronavirus 2019 (COVID-19) pertama kali dilaporkan di Wuhan, China, pada Disember 2019[1]. Pada 11 Mac 2020, Pertubuhan Kesihatan Sedunia menyifatkan kecemasan kesihatan global COVID-19 sebagai pandemik. Sehingga 28 Mac 2021, 126,359.540 kes COVID-19 telah disahkan dan 2,769,473 kematian telah dilaporkan di seluruh dunia [2]. Etiologi penyakit ini ialah sindrom pernafasan akut teruk coronavirus 2 (SARS CoV-2), RNA deria positif yang diselubungi kepunyaan -coronaviruses [3].

Sebelum ini dilaporkan bahawa paras darah yang tinggineutrofiladalah penunjuk awal jangkitan teruk SARS-CoV-2 [4]. Selain itu, peningkatan parameter pembekuan yang berbeza, seperti D-dimer, masa protrombin (PT), fibrinogen dan produk degradasi fibrinogen (FDP), telah diperhatikan pada pesakit dengan COVID-19[5-10] . Mekanisme pembekuan termasuk protein khusus yang bertindak sebagai antikoagulan semula jadi, dengan itu mengelakkan pembentukan bekuan. Protein ini ialah antitrombin (AT), protein C(PC), dan protein S (PS). Keputusan kajian terdahulu, bagaimanapun, nampaknya menjadi kontroversi. Zhang et al. melaporkan bahawa aktiviti protein C, protein S, dan antitrombin semuanya berada di bawah julat normal [11]. Selain itu, Gazzaruso et al. melaporkan bahawa pesakit COVID-19 mempunyai tahap AT yang rendah. Pengarang seterusnya mencadangkan bahawa AT sangat dikaitkan dengan kematian dalam COVID-19 [12]. Antitrombin (AT) memainkan peranan penting dalam-19-koagulopati akibat COVID, di mana paras AT yang rendah mungkin menjelaskan ketidakberkesanan antikoagulan pada pesakit dengan COVID-19 [13]. Penyelidikan di atas menyerlahkan peranan sinergistik sistem imun dan pembekuan dalam pembangunan manifestasi trombotik dalam COVID-19.

Mekanisme NETosis, peranannya dalam patogenesis immuno-trombosis dan koagulopati-19-berkaitan COVID, dan penyasaran intervensi terapeutikneutrofildibincangkan dalam ulasan ini.

herba epimedium sagittatumdancistancheuntuk imuniti

2. Neutrofil

Neutrofiladalah "Cinderella" imuniti semula jadi—kecuali peranan kritikalnya dalam pertahanan perumah terhadap patogen—dan memainkan peranan penting dalam trombosis.Neutrofildijana dalam sumsum tulang dan beredar dalam darah sebagai sel darah putih yang dominan. Penghijrahan neutrofil adalah penting untuk pertahanan tuan rumah dan pembersihan patogen semasa jangkitan [14]. Interaksi antara reseptor lekatan neutrofil dan molekul lekatan keluarga integrin beta2 (CD11/CD18) pada sel endothelial adalah perlu untuk pengaktifan dan penghijrahan neutrofil ke tapak jangkitan [15].

neutrofilsenjata antimikrob sangat mengagumkan dan merangkumi mekanisme efektor yang berbeza seperti fagositosis dan degranulasi. Pada tahun 2004, Brinkmann et al. menggambarkan paradigma antimikrobial tambahan baru tindakan neutrofil yang dikenali sebagai perangkap ekstraselular neutrofil (NETs)[16]. NETs terdiri daripada kromatin dan dihiasi dengan beberapa protein yang mempunyai sifat antimikrob, seperti histon, elastase, dan myeloperoxidase [17]. Pada masa ini, diterima secara meluas bahawa terdapat tiga mekanisme antibakteria tindakan neutrofil: fagositosis, degranulasi, dan pembentukan BERSIH. NETs memberikan kesan antimikrob mereka melalui imobilisasi patogen melalui perangkap. Selain itu, komponen NETs peptida antimikrob, histon dan DNA menghasilkan kesan antimikrob langsung [18-20]. Sepanjang dekad yang lalu, saintis telah menemui peranan pentingneutrofildan perangkap ekstraselular neutrofil (NETs) dalam keradangan trombo [21-24].

3. Aruhan dan Mekanisme Molekul Pembentukan BERSIH

Sehingga kini, spektrum rangsangan yang luas telah diiktiraf sebagai penggerak pembentukan BERSIH (Jadual 1). Pendedahan langsung kepada patogen mikrob, kedua-dua bakteria Gram-positif (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10] dan bakteria Gram-negatif (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseudomonas aeruginosa), pendedahan kepada hifa atau yis (Candida albicans), dan pendedahan kepada parasit protozoa (Leishmania amazonensis atau Trypanosoma cruzi) mampu mendorong penjanaan BERSIH [25-27]. Selain itu, ubat seperti statin dan antibiotik boleh diaktifkanneutrofiluntuk mencipta NETs [19,28]. Jhunjhunwala S et al. seterusnya menunjukkan bahawa bahan implan steril boleh mendorong pembentukan BERSIH [29].

Seperti yang pertama kali ditunjukkan oleh Zychlinsky et al., pembentukan NET bergantung kepada spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan oleh NADPH oxidase [17]. Proses ini telah disahkan dalam kajian ke atas pesakit yang menghidap penyakit granulomatous kronik (CGD)[30]. Fuchs et al. menentukan bahawa mutasi dalam nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oksidase menggantung penjanaan BERSIH. Menariknya, keputusan dalam kajian ini menunjukkan bahawa penambahan ROS eksogen kepada CGDneutrofilmenggalakkan pembentukan BERSIH [30]. Begitu juga, Bianchi et al. menunjukkan bahawa terapi gen dalam pesakit dengan CGD memulihkan pembentukan NET melaluineutrofil, menonjolkan peranan NADPH oksidase berfungsi dalam pembentukan BERSIH [31].

Papayannopoulos et al. selanjutnya menunjukkan fungsi baru protein berbutir seperti Neutrophil Elastase (NE) dalam pengawalan ketumpatan kromatin [32] Penulis menunjukkan bahawa NE diaktifkan melarikan diri dari butiran azurofilik dan translokasi ke nukleus di mana ia menggalakkan penyahkondensasian kromatin melalui degradasi histon tertentu. . Akibatnya, myeloperoxidase bersinergi dengan NE untuk memacu dekondensasi kromatin, yang menyumbang kepada pembentukan BERSIH. Dekondensasi kromatin, satu langkah penting pembentukan NET, dikaitkan dengan hiper-sitrulinasi Histone H3 melalui penukaran arginine histon kepada citrulline oleh peptidyl arginine deiminase 4 (PAD4), enzim yang sangat kaya dengan bahan matang.neutrofil[33]. Hyperctrullination nampaknya memainkan peranan penting dalam pembentukan NET. Satu kajian menunjukkan bahawa tikus yang kekurangan PAD 4 tidak dapat membentuk NET dan mempersembahkan perangkap dan pembunuhan bakteria yang bergantung kepada NET yang berkurangan [34].

Jadual 1. Inducers NET.tnterleukin8（IL-8）, faktor nekrosis tumor- （TNFx）, interferon- （IFN- y）, interferon- (IFN- ), faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj(GM-CSF ), lipopolisakarida (LPS), dan komponen pelengkap 5a (C5a).

Mekanisme lain yang terlibat dalam pelepasan NET ialah autophagy. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa autophagy mengubah fungsi neutrofil [3536]. Autophagy adalah mekanisme homeostatik yang terlibat dalam kematian sel yang diprogramkan. Jentera autofagik diinduksi oleh PI3K hVPS34. Telah ditunjukkan bahawa perencatan PI3K dengan 3-methyladenine (3-MA), wortmannin, dan LY294002 menghalang autophagy. Selain itu, autophagy dikawal secara negatif oleh sasaran mamalia protein kinase rapamycin (mTOR)[37].

Baru-baru ini, Mazzoleni et al. melaporkan bahawa Panton-Valentine leukocidin (PVL) mencetuskan proses NETosis alternatif [38]. Kajian ini menunjukkan bahawa NET yang disebabkan oleh PVL berbeza daripada NETosis yang bergantung kepada oksidase NADPH dan menyasarkan mitokondria.

echinacosidedalamcistancheuntukimuniti

4. Neutrofil, NETs, ​​dan Kerosakan Endothelial

Sel endothelial (EC) adalah pemain kunci dalam penyelenggaraan hemostasis normal. Integriti dinding vesel, seiring dengan ekspresi pelbagai perencat seperti perencat laluan faktor tisu (TFPI), trombomodulin, reseptor protein C, dan proteoglycans seperti heparin, menunjukkan tindakan antikoagulasi [39]. Kerosakan sel endothelial juga telah dikesan pada pesakit COVID-19 sebagai ciri umum penyakit tersebut [40]. Penerbitan terbaharu mencadangkan bahawa COVID-19 menjejaskan organ lain di luar paru-paru, seperti jantung dan buah pinggang. Lindner et al. menunjukkan SARS-CoV-2 hadir dalam tisu miokardium semasa bedah siasat[41]. Salah satu mekanisme kemungkinan kerosakan multiorgan ditentukan sebagai endothelium. Endothelium berkaitan COVID-19-mengakibatkan disfungsi endothelial vaskular sistemik, yang diperhatikan dalam komplikasi penyakit [42]. Sh et al. membuat hipotesis bahawa sel endothelial boleh diaktifkan oleh antibodi, NET, dan protein beredar yang berbeza, kecuali di bawah kesan virus langsung 43]. Ackermann et al. melakukan bedah siasat ke atas tujuh pesakit yang meninggal dunia akibat-19-kegagalan pernafasan yang berkaitan dengan COVID atau influenza. Laporan menunjukkan bahawa kejadian pembentukan trombus dalam mikrovaskular pulmonari adalah kira-kira sembilan kali lebih tinggi daripada yang berkaitan dengan influenza (p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros et al.menyiasat peranan paksi NET/platelet/trombin dalam EC dan menunjukkan bahawa perencatan pelengkap mempunyai kesan terapeutik dalam jangkitan SARS-CoV-2, yang dicerminkan oleh penurunan dalam protein C-reaktif dan IL -6 tahap, peningkatan ketara dalam fungsi paru-paru dan resolusi SARS-CoV-2-sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS) yang berkaitan [47].

ujian untuk flavonoid

5. Neutrofil, NETs, ​​dan Thromboinflammation

Selain daripada sifat antimikrob yang teguh, melalui NETs,neutrofiljuga mendorong tindak balas prokoagulan yang kuat. Pengaktifan sistem pembekuan adalah mekanisme pertahanan perumah asas yang menghalang penyebaran agen berjangkit melalui pemendapan fibrin dan pembentukan trombus. Walaupun kajian terdahulu melaporkan bahawaneutrofilmemperoleh tetapi tidak menghasilkan TF, yang akan melemahkan kepentinganneutrofildalam trombosis, hari ini diterima umum bahawa TF yang berasal dari neutrofil terlibat dalam trombosis [48]. Selain itu, keluaran NET telah muncul sebagai penyumbang utama kepada keradangan trombo yang berkaitan dengan neutrofil, menyediakan perancah untuk perangkap platelet dan pengaktifan seterusnya. Peranan utama NETs dalam thromboinflammation berkaitan neutrofil telah terbukti menggunakan kedua-dua model in vitro dan ex vivo, termasuk dalam sepsis, trombosis vena dalam (DVT), dan keganasan (Jadual 2) [49,50]. Kehadiran NET baru-baru ini dikenal pasti dalam trombi dalam model murine trombosis urat dalam [49]. Brill et al.melaporkan bahawa kromatin ekstraselular NETs, ​​yang mungkin berasal darineutrofil, adalah komponen struktur trombus vena dan kedua-dua perancah DNA dan histon kelihatan menyumbang kepada patogenesis DVT pada tikus. NETs mungkin menyediakan sasaran baharu untuk pembangunan ubat DVT. Selain itu, Kambas et al. menunjukkan bahawa ekspresi TF bioaktif dalam NETs boleh mendorong lata pembekuan [51]. Penulis ini memberi penerangan tentang penglibatan jentera autofagik dalam ekspresi TF dalam NETs dan pengaktifan pembentukan trombi berikutnya.

Khususnya, dalam pesakit SARS Cov-2, Leppkes et al. menunjukkan bahawa penyakit yang teruk mendorong pembentukan NET di dalam kapal mikro. Pembentukan intravaskular NETs dengan pengagregatan platelet membawa kepada kerosakan organ akibat oklusi saluran yang cepat [52]. Selain itu, Nicolai et al. menyatakan bahawa trombi mikrovaskular radang yang mengandungi NET dan platelet boleh didapati di buah pinggang, paru-paru, dan jantung dalamCOVID-19pesakit [53].

Kerjasama platelet-neutrofil adalah mekanisme imuniti semula jadi yang patut diberi perhatian yang menyumbang kepada patogenesis trombosis. Selepas penyebuan bergantung kepada faktor von Willebrand, platelet boleh menjejaskanneutrofilkedua-duanya melalui interaksi langsung dan melalui pembebasan mediator larut [54-56. Platelet merembeskan pelbagai molekul yang berbeza. Polifosfat tak organik(PolyP) ialah komponen kritikal granul padat platelet yang mengambil bahagian dalam pembekuan dan keradangan. Peranan kritikal PolyP yang dilepaskan platelet ditunjukkan dalam kerja Morrissey et al. [57].

Di samping itu, pembentukan NET juga boleh disebabkan oleh manipulasi terapeutik. Terapi pengoksigenan membran extracorporeal (ECMO) digunakan untuk meningkatkan pengoksigenan pesakit yang menderitaCOVID-19. Akhirnya, kadar kematian menurun di kalangan pesakit yang menjalani ECMO. Walau bagaimanapun, komplikasi trombotik kekal kerap. Sebagai permukaan asing, biomaterial ECMOsystems boleh mendorong pembentukan NET dalam cara bebas platelet [58]. Untuk menguji fenomena ini, Winnersbach et al. mengkaji kesan ECMO pada fungsi platelet dan komplikasi trombotik. Dalam kajian ini, darah manusia miskin platelet (PLT-)dan naif(PLT tambah )heparin telah diedarkan selama 6j dalam dua litar ujian in vitro yang sama digunakan untuk peranti ECMO. Penulis melaporkan bahawa kekurangan PLT dalam sistem ECMO dikaitkan dengan pengaktifan PLT terhad tetapi tidak mencukupi untuk menghalang pembentukan bekuan [59].

Jadual 2. Kajian NETs dalam thrombo-radang.Myeloperoxidase, MPO; Neutrophil Elastase, NE; Kotak Kumpulan Mobiliti Tinggi1, HMGB-1; Asid Deoksiribonukleik, DNA; infarksi miokardium ketinggian segmen ST, STEM; Interleukin-1b, IL-1b; Interleukin-17, IL-17; Western blot, WB; Pewarnaan imunohistokimia, IHC; lupus erythematosus sistemik, SLE; Dikawal dalam pembangunan dan tindak balas kerosakan DNA 1, REDD-1; dan Trombosis Urat Dalam, DVT.

6. Neutrofil, NETs dan Kerosakan Paru-paru dalam COVID-19

Paru-paru ialah organ pertama yang diserang SARS-CoV-2. Selepas tiba di alveoli, SARS-CoV-2 mencetuskan tindak balas imun semula jadi melalui pengaktifan makrofaj alveolar. Kemudian, zarah virus mengaktifkan lata pelengkap melalui laluan lektin. Peptida pelengkap C3a dan C5a, yang dihasilkan sebagai sebahagian daripada pengaktifan sistem pelengkap, merangsang penghijrahanneutrofilke tapak jangkitan. Kompleks serangan membran pelengkap (MAC) kemudiannya menyebabkan kerosakan sel, dengan itu menghasilkan corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP). Selain itu, protein SARS-CoV-2 S merangsang sel epitelium paru-paru untuk membebaskan protein tertentu seperti protein membran epitelium 2(Emp2). Emp2 sel epitelium jenis 1 alveolar mengawal selia penghijrahan neutrofil. Sebagai sebahagian daripada barisan pertama tindak balas imun semula jadi, diaktifkanneutrofilmelaksanakan peranan perlindungan dalam pelbagai jangkitan melalui fagositosis, degranulasi, dan pembentukan BERSIH. Tambahan pula, diaktifkanneutrofil, bersama-sama dengan makrofaj, bertanggungjawab untuk merembeskan sitokin proinflamasi seperti IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF-, dan lain-lain [{ {5}}]. Kajian mengenai histopatologi paru-paru dalam jangkitan COVID-19 dan kegagalan pernafasan yang teruk telah menunjukkan kehadiran kerosakan alveolar yang berbeza dan pembentukan trombi dalam saluran pulmonari periferi. Menariknya, visualisasi keradangan yang kaya dengan neutrofil dan perangkap ekstraselular neutrofil di tapak jangkitan mengesahkan perananneutrofildalam -19-tindak balas imun berkaitan COVID [67,68]. Veras et al.memastikan bahawa SARS-CoV-2 boleh mendorong pembentukan BERSIH melalui kesihatanneutrofil, yang bergantung kepada enzim penukar angiotensin 2 atau hiper sitrulin [69]. Zuo et al.mengesahkan keputusan ini dalam kajian ex vivo. Dalam mengkaji sera daripada pesakit COVID-19, pengarang telah mengesan penanda NET yang lebih tinggi (DNA bebas sel, kompleks DNA myeloperoxidase (MPO) dan/atau histon H3 bercitrullinated)[4]. Begitu juga, Ng et al.menyiasat penanda BERSIH dalam pesakit COVID-19 berbanding individu yang sihat, dan semua penanda didapati meningkat. Penulis membuat kesimpulan bahawa NETs memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit dan komplikasi trombotik [70]. Keputusan ini juga baru-baru ini diperhatikan oleh Wang et al. dalam analisis transkriptom keseluruhan tisu tisu paru-paru dan cecair lavage bronchoalveolar (BALF). Dalam kajian ini, gen penanda terkawal yang paling ketara, dalam tisu paru-paru dan dalam BALF, ditemui dalamneutrofil(84gen). Daripada 84 gen ini, 16 gen adalah gen yang berkaitan dengan NET. Antara gen berkaitan NE1-, penganjur gen pengaktifan protein arginin deiminase jenis 4(PAD4) dan gen berkaitan ROS telah diperhatikan [71].

Penemuan patologi daripada bedah siasat pesakit COVID-19 menyerlahkan peranan utamaneutrofildalam keradangan hiper [72-74]. Secara keseluruhannya, penyusupan neutrofil melalui palam Neutrophilic telah dikesan dalam pesakit COVID-19 melalui pewarnaan Neutrophil Elastase (NE), Myeloperoxidase (MPO) dan Citrullinated Histone H3(citH3). Terutama, penemuan ini memaparkan NET dan platelet [74]. Sebaliknya, Sinha et al. menganalisis 39 pesakit yang menghidap ARDS akibat COVID-19 dan melaporkan bahawa ARDS tidak dikaitkan dengan keradangan sistemik yang lebih tinggi |75]. Lebih-lebih lagi, ARDS dalam kohort ini dikaitkan dengan kelaziman fenotip hiperinflamasi yang lebih rendah berbanding pesakit yang dipadankan yang diambil untuk kajian HARP-2 (berbilang pusat UK, percubaan terkawal rawak simvastatin) [75].

Terutama, Calfee et al. melaporkan bahawa kecederaan paru-paru langsung dikaitkan dengan kecederaan epitelium paru-paru yang teruk, manakala corak bertentangan dengan kecederaan endothelial yang kebanyakannya diperhatikan dalam kecederaan paru-paru tidak langsung [76]. Berdasarkan penemuan ini, pengarang mencadangkan subjenis ARDS yang berbeza disebabkan oleh COVID-19.

7. Neutrofil, NETs dan Kerosakan Buah Pinggang dalam COVID-19 Thromboinflammation

Walaupun sistem pernafasan adalah sasaran pertama SARS-CoV-2, kecederaan buah pinggang akut (AKI) juga telah diterangkan pada pesakit yang menghidap COVID-19 [77]. Buah pinggang nampaknya organ kedua terbesar yang terlibat dalam-19-keradangan trombo berkaitan COVID. Ribut sitokin, kecederaan endothelial dan pelepasan perangkap ekstrasel neutrofil adalah beberapa mekanisme patofisiologi yang membawa kepada trombosis kapilari buah pinggang semasa jangkitan COVID-19 [78]. Tanda-tanda klinikal penglibatan buah pinggang termasuk peningkatan kreatinin serum dengan atau tanpa proteinuria onset baru. Cheng et al. melaporkan bahawa penyakit buah pinggang dikaitkan dengan indeks kematian yang tinggi pada pesakit dengan COVID-19[79]. Analisis histopatologi buah pinggang pesakit COVID{11}}mengesahkan kehadiran lesi berkaitan virus seperti vaskulitis, keradangan dan platelet dengan agregat eritrosit yang menghalang lumen kapilari. Selain itu, pemeriksaan mikroskopik elektron menunjukkan zarah seperti coronavirus dalam epitelium tiub dan podosit. Analisis imunostaining mendedahkan bahawa reseptor ACE2 dikawal selia dalam pesakit COVID-19 dan dikolokalisasikan dengan nukleoprotein{17}} SARS-CoV. Faktor-faktor seperti hipoksia sistemik, pembekuan yang tidak normal, dan kemungkinan rhabdomyolysis yang berkaitan dengan ubat atau hiperventilasi menyumbang kepada kecederaan buah pinggang akut [80]. Tambahan pula, pengaktifan sistem pelengkap mungkin terlibat dalam kecederaan buah pinggang dalam COVID-19. Menggunakan imunohistokimia untuk faktor pelengkap Clq, MASP-2, C3b, C3d, C4d, dan C5b-9, Pfister et al.menyiasat penglibatan sistem pelengkap dalam kecederaan buah pinggang dalam enam biopsi buah pinggang daripada bedah siasat bahan pesakit COVID-19 [81]. Kedua-dua produk belahan C3 (C3b dan C3d) telah dikesan dalam arteri renal dan kapilari glomerular biopsi-19 COVID. Kompleks serangan membran C5b-9(MAC) kebanyakannya dimendapkan dalam kapilari peritubular, arteriol buah pinggang dan membran bawah tanah tiub.

8. Neutrofil, NETs, ​​dan Penyakit Kawasaki

Penyakit Kawasaki (KD) adalah vaskulitis sistemik demam akut dalam arteri kecil dan sederhana yang membawa kepada lesi arteri koronari (CAL) pada kanak-kanak kecil, terutamanya di Jepun [82,83]. Memandangkan penyakit Kawasaki menunjukkan corak bermusim dan serantau, adalah dicadangkan bahawa jangkitan lain mungkin menjadi pencetus untuk KD. Sesungguhnya, coronavirus HCoV-229E dikenal pasti sebagai faktor etiologi dalam pembangunan KD[84]. Oleh kerana diagnosis KD hanya berdasarkan kriteria klinikal, penanda biokimia yang biasa digunakan seperti CRP tidak dapat membezakan KD daripada penyakit berjangkit. Dalam konteks ini, pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme patofisiologi KD boleh membantu menemui biomarker baharu untuk pengesanan awal KD.

Kajian histopatologi lesi vaskulitis KD telah menunjukkan bahawa sel utama adalah CD163 monosit/makrofaj dan sel CD3 T [85]. Sel-sel radang lain, sepertineutrofil, dan pengeluaran sitokin proinflamasi yang didorong oleh neutrofil juga menyumbang kepada kerosakan EC. Armaroli et al. melaporkan bahawa kerosakan EC dengan paras serum S100A12 yang tinggi pada pesakit dengan KD bergantung sepenuhnya pada isyarat interleukin-1 (IL-1 )(p<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">neutrofilsecara in vitro [87]. Kajian ini menunjukkan bahawa pembentukan NET ialah mekanisme patofisiologi utama dalam jangkitan SARS-CoV-2 dan sindrom seperti Kawasaki 87]. Keputusan ini bersetuju dengan kajian oleh Pouletty et al. yang menunjukkan sindrom seperti Kawasaki dikaitkan dengan jangkitan SARS-CoV-2 pada kanak-kanak [88]. Tambahan pula, Jing et al. menganalisis peranan perangkap ekstraselular neutrofil (NETs) dalam patogenesis KD [89]. Penulis mendapati bahawaneutrofilpesakit KD mendorong pembentukan NET dan bahawa NET tersebut meningkatkan pengeluaran sitokin pro-radang dengan ketara dan pengaktifan NF-kB dalam sel mononuklear darah periferal (PBMC). Selain itu, model in vitro dalam kultur sel endothelial menunjukkan peningkatan ekspresi faktor pertumbuhan endothelial vaskular A(VEGF-A) dan faktor boleh aruh hipoksia-1a (HIF-1x). Keputusan ini menunjukkan bahawa NETs adalah pemain utama dalam patogenesis sindrom seperti KD dan Kawasaki.

9. Neutrofil, NETs dan Intervensi Terapeutikal dalam COVID-19

Ia didokumentasikan dengan baikneutrofiladalah faktor utama dalam ribut sitokin dan komplikasi trombotik yang dialami olehCOVID-19pesakit dan sasaran terapeutik ituneutrofilmungkin memperbaiki sindrom hiperradang dalam COVID-19. Oleh itu, beberapa kajian mencadangkan bahawa NETs boleh menjadi sasaran terapeutik dalamCOVID-19pesakit (Jadual 3) [90-93].

Jadual 3. Penyasaran terapeutik Perangkap Ekstraselular Neutrophil. Peptidylarginine deiminases-4, PAD-4; Neutrophil Elastase, NE;Kotak Kumpulan Mobiliti Tinggi1,HMGB-1;Asid Deoksiribonukleik, DNA;Interleukin-1b,IL-1b,dan Interleukin-17,IL{{8 }}.

9.1.Penyasaran Interleukin

Sitokin yang terlibat dalam patogenesis keradangan paru-paru dalam COVID-19 termasuk IL-1, IL-6, IL-8 dan TNF- [94]. Semasa fasa awal pandemik, pentadbiran luar label ubat anti-interleukin yang diluluskan oleh FDA telah dilaporkan. Walau bagaimanapun, hasil kajian berkaitan adalah bercanggah.

Beberapa kajian pesakit COVID-19 melaporkan kesan positif antagonis interleukin-1 [95,96]. Walau bagaimanapun, penyasaran reseptor IL-1 oleh anakinra (antagonis reseptor IL-1 (Ra)) dalam COVID-19 masih tidak pasti. Sehingga kini, terdapat tiga ejen anti-IL-1 yang diluluskan oleh FDA: Anakinra ialah perencat reseptor IL-1, manakala canakinumab dan rilonacept ialah perencat IL-1. Anakinra dilaporkan dalam rawatan COVID-19. Pemberian anakinra kepada pesakit COVID{13}} didapati selamat dan mungkin dikaitkan dengan pengurangan dalam kedua-dua kematian dan keperluan untuk pengudaraan mekanikal [96]. Sebaliknya, kajian COORIMUNO-ANA-1 melaporkan bahawa Anakinra tidak meningkatkan hasil pada pesakit dengan radang paru-paru COVID{19}} ringan hingga sederhana [97]. Begitu juga, kajian perbandingan retrospektif pusat tunggal telah dilakukan oleh de la Calle et al., yang melaporkan bahawa rawatan dengan anakinra tidak dapat meningkatkan prognosis pesakit dengan COVID teruk refraktori tocilizumab-19 [98].

Beberapa kajian klinikal yang sedang dijalankan menggunakan anti-IL-6 dalam protokol terapeutik untuk COVID-19. Guaraldi et al.melakukan kajian ke atas pesakit dewasa untuk menilai peranan anti-IL-6 dalam mengurangkan risiko kematian pada pesakit dengan COVID yang teruk-19. Kajian kohort pemerhatian ini termasuk 544 pesakit COVID-19 yang teruk; 365 daripada pesakit ini menerima protokol standard, manakala baki 179 pesakit telah dirawat dengan tocilizumab (antibodi monoklonal yang mengikat kepada reseptor IL-6). Hasil kajian ini menunjukkan bahawa rawatan dengan tocilizumab mengurangkan risiko pengudaraan mekanikal invasif atau kematian pada pesakit yang mengalami radang paru-paru COVID{11}} yang teruk [99. Keputusan yang sama dilaporkan oleh Huang et al. menunjukkan bahawa rawatan tocilizumab dikaitkan dengan pengurangan kematian berbanding tanpa rawatan pada pesakit COVID{14}} yang teruk [100]. Berbeza dengan kajian yang dilaporkan sebelum ini, Stone et al. baru-baru ini melaporkan bahawa Tocilizumab tidak berkesan dalam mencegah intubasi atau kematian bagi pesakit sederhana yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-19 [101].

Interleukin-17 sebelum ini berkaitan dengan keadaan hiperradang dalam pesakit-19 COVID. Peranan anti-IL-17 telah dilaporkan dalam pesakit dengan ankylosing spondylitis yang dirawat dengan secukinumab (antibodi monoklonal yang mengikat kepada protein IL-17). Menurut kajian ini, perencat IL-17 telah dibentangkan sebagai sasaran yang menjanjikan untuk pencegahan keradangan menyimpang dan gangguan pernafasan akut dalam COVID-19. Keputusan positif daripada anti-IL-17 juga dilaporkan oleh Mareev et al. [102]. Mugheddu et al. selanjutnya melaporkan bahawa dua pesakit COVID-19-positif yang turut menghidap psoriasis pulih dengan cepat daripada jangkitan mereka hasil daripada rawatan secukinumab jangka panjang [103].

Secara keseluruhannya, pelbagai kajian yang ditamatkan dan berterusan memberi tumpuan kepada reseptor IL. Walaupun hasil yang menjanjikan daripada beberapa kajian ini, penyelidikan lain telah memberikan kesimpulan yang bertentangan, yang membawa kepada perdebatan mengenai nilai sebenar campur tangan ini. Kajian yang direka dengan lebih baik dan berbilang pusat dapat menjelaskan nilai sebenar ubat-ubatan ini.

9.2. Perencat Neutrofil Elastase

Neutrophil Elastase (NE), protease serin, adalah salah satu enzim proteolitik yang menyumbang banyak kepada fungsineutrofil. NE mengambil bahagian dalam pengaktifan neutrofil dan pembentukan BERSIH. Khususnya, NE memudahkan pencerobohan SARS-CoV-2 ke dalam sel perumah dan juga boleh merosakkan tisu paru-paru secara langsung. Peranan NE dalam pesakit ARDS, termasuk COVID-19, dan sepsis telah dilaporkan dalam kajian yang berbeza [104-107I. Selain itu, dalam model tikus eksperimen, Ogura et al. melaporkan bahawa kekurangan NE meningkatkan kecederaan miokardium dalam infarksi pasca miokardium [108]. Berdasarkan laporan terdahulu, perencatan NE berpotensi memberi kesan positif pada COVID-19 [109]. Sebaliknya, hasil daripada kajian STRIVE ke atas sejumlah 492 pesakit kecederaan akut-paru-paru heterogen pengudaraan mekanikal menunjukkan pentadbiran intravena NE inhibitor sivelestat tidak mempunyai kesan ke atas 28-hari semua sebab kematian atau ventilator -hari percuma [110].

9.3. Perencat DNase

Kajian eksperimen menunjukkan bahawa penggunaan DNaseI dalam skim terapeutik untuk kecederaan paru-paru akut akibat radang paru-paru bakteria yang teruk meningkatkan kadar survival tikus melalui pengurangan pembentukan BERSIH [111,112]. Selain itu, rawatan dengan DNase meningkat

kelangsungan hidup dalam pesakit cystic fibrosis(CF). CF dicirikan oleh pembentangan DNA ekstraselular (eDNA) yang banyak dalam saluran udara [113]. Baru-baru ini, Weber et al.melaporkan data mengenai pentadbiran Dornase alfa, DNase manusia rekombinan-1, untuk rawatan lima pesakit pengudaraan mekanikal dengan COVID-19. Keputusan menunjukkan bahawa Dornase alfa diterima dengan baik oleh pesakit [114]. Berdasarkan kajian kes ini, kini terdapat beberapa ujian klinikal-19 COVID menggunakan Dornase alfa. Decelles et al. menerbitkan ringkasan berstruktur protokol kajian untuk percubaan terkawal rawak tentang keberkesanan dan keselamatan pentadbiran alfa Dornase intra-trakea aerosol dalam kalangan pesakit dengan SARS-CoV-2-sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS) [115].

9.4.Colchicine

Colchicine ialah ekstrak alkaloid daripada Autumn crocus yang telah digunakan untuk merawat beberapa penyakit radang, seperti gout dan demam Mediterranean familial (FMF), selama bertahun-tahun [116,117. Colchicine adalah salah satu ubat herba paling kuno yang digunakan untuk sakit sendi. Sehingga kini, kajian asas dan klinikal mencadangkan bahawa colchicine menawarkan manfaat kardiovaskular [118]. Potensi pelindung atero colchicine adalah berdasarkan kesannya pada pempolimeran kompleks tubulin-colchicine, serta keupayaannya untuk menyekat pembebasan sitokin pro-radang (IL-1 dan IL-18) ​​dengan berinteraksi dengan kompleks protein reseptor seperti Nod 3 inflammasom [118,119]. Selain itu, colchicine menghalang pembentukan NET pada pesakit dengan Sindrom Koronari Akut (ACS)[120]. Berdasarkan kesannya, colchicine telah dicadangkan untuk profilaksis tromboembolisme vena pada pesakit dengan COVID-19 [121,122]. Baru-baru ini, kesan colchicine pada biomarker jantung dan keradangan telah dilaporkan dalam percubaan klinikal rawak GRECCO{17}}. Keputusan menunjukkan bahawa peserta yang menerima colchicine mempunyai masa yang bertambah baik secara statistik kepada kemerosotan klinikal [123]. Scarsi et al. seterusnya menyokong penggunaan colchicine untuk rawatan COVID-19 [124]. Tambahan pula, dalam percubaan klinikal terkawal plasebo secara rawak, buta dua kali, Lope et al. melaporkan bahawa colchicine mengurangkan panjang kedua-dua terapi oksigen tambahan dan kemasukan ke hospital [125]. Kajian ini mengesahkan hasil kajian lepas. Oleh itu, penggunaan semula colchicine atau ubat lain mungkin membantu dalam memerangiCOVID-19. Walau bagaimanapun, penyelidikan lanjut perlu dinilai dan diuji dalam ujian klinikal yang akan datang.

9.5. Kortikosteroid

Pada masa lalu, kortikosteroid, sebagai pengawal selia bawah keradangan sistemik, diberikan kepada pesakit yang sakit kritikal dengan keputusan yang bercanggah [126,127]. Baru-baru ini, berdasarkan data daripada percubaan RECOVERY (percubaan besar, berbilang pusat, rawak, label terbuka yang dilakukan di United Kingdom), kortikosteroid telah disyorkan untuk pesakit COVID-19 . Dalam percubaan ini, sejumlah 2104 pesakit memulakan dexamethasone, dan 4321 meneruskan terapi biasa. Percubaan ini menunjukkan kematian pada 28 hari lebih rendah di kalangan pesakit yang secara rawak menerima dexamethasone [128]. Selain itu, Percubaan Klinikal Rawak CoDEX menunjukkan bahawa Dexamethasone mungkin mengurangkan kecederaan paru-paru dalam pesakit COVID-19 [129]. Dalam kalangan pesakit yang mengalami COVID sederhana atau teruk-19, penggunaan deksametason intravena meningkatkan bilangan hari tanpa ventilator. Walaupun keputusan positif daripada ujian terbesar, PEMULIHAN dan CoDEX, faktor risiko manfaat untuk semua pesakit-19 COVID mesti dianggarkan sebelum rawatan kortikosteroid dimulakan. Terapi kortikosteroid dalam kombinasi dengan ribut sitokin dikaitkan dengan rintangan insulin yang ketara dan pengurangan pengeluaran insulin daripada sel pankreas. Pukulan berganda ini boleh membawa kepada hiperglikemia yang teruk dan komplikasi yang mengancam nyawa. Kajian masa depan tentang kegunaan kortikosteroid dalamCOVID-19boleh memberikan pandangan tentang kesannya yang bermanfaat dan berbahaya.

9.6. Intervensi Terapeutik Lain yang Mempengaruhi Neutrofil

Prebiotik dan probiotik boleh dianggap sebagai intervensi pencegahan atau terapeutik yang berpotensi untuk mengurangkan COVID-19 [130]. Sebelum ini dilaporkan bahawa beberapa mikroorganisma, seperti Lactobacillus rhamnosus, menerima aktiviti probiotik dan mengurangkan aktiviti berfungsineutrofilkedua-duanya dengan menghalang pembentukan NET dan dengan merendahkan aktiviti fagositik [131]. Berdasarkan peranan NET yang didokumentasikan dengan baik dalam patogenesis COVID-19, perencatan NETs oleh Lactobacillus rhamnosus mungkin memberi kesan positif kepada pesakit-19 COVID. Selain itu, gangguan mikrobiota (disbiosis) semasa wabak COVID-19 telah menyebabkan peningkatan insiden jangkitan C. difficile (CDI) [132]. Probiotik telah dilaporkan selanjutnya untuk menggalakkan imuniti kepada jangkitan sekunder seperti kolitis pseudomembranous akibat Clostridium difficile. Secara keseluruhannya, nutraseutikal boleh menjadi senjata tersembunyi untuk menyasarkan SARS-CoV-2.

10. Kesimpulan

Kajian terdahulu tentang mekanisme patofisiologi SARS-CoV-2 menunjukkan bahawa sistem imun semula jadi ialah mekanisme penting untuk induksi COVID-19.Neutrofil, "Cinderella" imuniti semula jadi, mengambil bahagian dalam penyakit COVID-19 (Rajah 1). NET diterangkan buat kali pertama pada tahun 2004 oleh Brinkmann et al. dan sering dikaji di bawah keadaan keradangan yang teruk. Patogenesis COVID-19 merangkumi kedua-dua keradangan septik dan aseptik, dan jangkitan virus mencetuskan hiperaktivasi imun. Selepas itu, hiperaktivasi ini membawa kepada ribut sitokin dan telah dikaitkan dengan komplikasi COVID-19 seperti ARDS, disfungsi multiorgan dan fenomena tromboembolik. Akhir sekali, intervensi terapeutik menyasarkanneutrofilmungkin mewakili komponen yang berpotensi dalam strategi terapeutik bersepadu untuk pesakit COVID-19.

pecahan flavonoid tulen mikronisasi 1000 mg kegunaan

Rujukan

1.Zhu, N;Zhang, D.;Wang, W.;Li,X; Yang,B.; Lagu, J.; Zhao, X.; Huang, B.;Shi, W.; Lu, R;et al. Novel Coronavirus daripada Pesakit dengan Pneumonia di China, 2019.N.Engl.J. Med.2020,382, 727-733. [CrossRef] [PubMed]

2. WHO Coronavirus(COVID-19)Papan Pemuka. Tersedia dalam talian: https://covid19.who.int (diakses pada 28 Mac 2021).

3. Guo, Y.-R.; Cao, Q.-D.;Hong, ZS.;Tan, YY;Chen,S.-D.;Jin, H.-JL:;Tan,KS;Wang,D.-Y; Yan, Y. The Origin, Transmission 3. and Clinical Therapies on Coronavirus Disease 2019(COVID-19) Wabak-Kemas Kini Status. Mil Med. P.2020,7,11. [CrossRef] [PubMed]

4. Zuo, Y.; Yalavarthi, S.; Shi, H.; Gockman, K.; Zuo, M.; Madison, JA; Blair, C.; Weber, A.; Barnes, BJ; Egeblad, M.; et al. Perangkap Ekstrasel Neutrofil dalam COVID-19. JCI Insight 2020, 5, e138999.[CrossRef]

5. Ibanez, C.;Perdomo, J.;Calvo,A.; Fernando, C.;Reverter,JC; Tassies, D.;Blasi, A. Dimer D Tinggi dan Fibrinolisis Global Rendah Wujud Bersama dalam Pesakit COVID19: Apa yang Berlaku di Sana? I. Thromb.Thrombolisis 2020,51,308-312.[CrossRefl[PubMed]

6. Arachchillage, DRJ; Laffan, M.Parameter Pembekuan Tidak Normal Dikaitkan dengan Prognosis Lemah dalam Pesakit Pneumonia Novel Coronavirus. J. Debaran. Haemost. 2020,18, 1233-1234. [CrossRefl [PubMed]

7. Zhou, F; Yu, T; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y; Liu, Z; Xiang, J.; Wang, Y; Lagu, B.; Gu, X.; et al.Kursus Klinikal dan Faktor Risiko untuk Kematian Pesakit Dalam Dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, China: Kajian Kohort Retrospektif. Lancet 2020,395,1054-1062. [CrossRef]

8. Tang, N.;Li, D.;Wang, X.;Sun,Z.Parameter Pembekuan Tidak Normal Dikaitkan dengan Prognosis Lemah dalam Pesakit Pneumonia Novel Coronavirus. J. Debaran. Haemost.2020, 18, 844-847. [CrossRef] [PubMed]

9. Slomka, A.;Kowalewski, M.;Zekanowska,E. Penyakit Coronavirus 2019(COVID-19): Tinjauan Ringkas tentang Manifestasi Hematologi. Patogen 2020, 9, 493. [CrossRef]

10. Eljilany, I.; Suzuki, A.-ND-Dimer, Fibrinogen dan IL-6 dalam COVID-19 Pesakit yang Disyaki Tromboembolisme Vena: Kajian Naratif. HRM 2020, 16, 455-462. [CrossRef] [PubMed]

11. Zhang, Y.; Cao, W.; Jiang, W.; Xiao, M.; Li, Y; Tang, N.; Liu, Z.; Yan, X.; Zhao, Y.; Li, T.; et al. Profil Antikoagulan Semulajadi, Faktor Koagulan dan Antibodi Anti-Fosfolipid dalam Pesakit COVID-19 Yang Sakit Kritikal. I. Tromboli. Trombolisis 2020,50,580-586. [CrossRef]

12. Gazzaruso, C.;Paolozzi, E.;Valenti, C.;Brocchetta, M.; Naldani, D.;Grignani, C.;Salvucci, F.;Marino,F;Coppola, A.;Gallotti, P. Persatuan antara Antitrombin dan Kematian dalam Pesakit dengan COVID-19. Pautan Berkemungkinan dengan Obesiti. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2020, 30, 1914-1919. [CrossRef] [PubMed]

13. Gazzaruso, C.; Valenti, C.; Coppola, A.; Gallotti, P. Kesan Plasma Pemulihan dan Bukan Kekebalan terhadap Kematian Pesakit dengan COVlD-19:Peranan Berpotensi untuk Antitrombin. Clin. mikrobiol. Jangkitan. 27.2020.637-638. [CrossRefl

14. Lerman, YV; Kim, M. Penghijrahan Neutrophil di bawah Keadaan Normal dan Sepsis. Cardiovasc. Hematol. Kecelaruan. Sasaran Dadah 2015, 15,19-28. [CrossRef [PubMed]

15. Schymeinsky, J.; Mocsai, A.; Walzog, B. Pengaktifan Neutrofil melalui Beta2 Integrins (CD11/CD18): Mekanisme Molekul dan Implikasi Klinikal. debaran. Haemmost.2007, 98,262-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Brinkmann, V.;Reichard, U.;Goosmann, C.; Fauler, B.;Uhlemann, Y.; Weiss, DS; Weinrauch, Y.; Zychlinsky, A. Perangkap Ekstraselular Neutrophil Membunuh Bakteria. Sains 2004, 303, 1532-1535. [CrossRef]

17. Brinkmann, V.; Zychlinsky, A. Bunuh Diri Berfaedah: MengapaNeutrofilMati untuk Buat JARING. Nat. Rev. Microbiol.2007,5, 577-582. [CrossRef]

18. Hamam, HJ; Khan, MA; Palaniyar, N. Histone Asetilasi Menggalakkan Pembentukan Perangkap Ekstrasel Neutrofil. Biomolekul 2019, 9, 32. [Crossref]

19.Konstantinidis, T;Kambas, K;Mitsios,A.; Panopoulou, M.; Tsironidou, V; Dellaporta, E.; Kouklakis, G; Arampatzioglou, A; Angelidou, I.; Mitroulis, I.; et al. Peranan Imunomodulator Clarithromvcin dalam Jangkitan Acinetobacter Baumannii melalui Pembentukan Perangkap Ekstrasel Neutrofil. Antimikrob. Ejen Chemother. 2016, 60,1040-1048. [CrossRef]

20. Halverson, TWR; Wilton, M; Poon, KK.H; Petri, B; Lewenza, S.DNA Merupakan Komponen Antimikrob bagi Perangkap Ekstrasel Neutrofil. PLoS Pathog.2015, 11, e1004593. [CrossRef]

21. Martinod, K.; Deppermann, C.Immunothrombosis, dan Thromboinflammation dalam Pertahanan dan Penyakit Hos. Platelet 2020, 32, 314-324. [CrossRef]