Dos Menjadikan Racun

Kebanyakan gen menyebabkan penyakit apabila fungsi sekurang-kurangnya satu salinan gen terganggu (cth, mutasi kehilangan fungsi) atau terjejas (cth, mutasi missense). Keuntungan fungsi, hasil daripada peningkatan dos produk gen, adalah mekanisme penyebab penyakit yang kurang biasa. Pakar neurologi akan biasa dengan penyakit Charcot-Marie-Tooth jenis 1A yang disebabkan oleh pertindihan gen PMP22.

Klik untuk genghis khan cistanche untuk penyakit Alzheimer

Penduaan gen juga terkenal dalam penyakit neurodegeneratif, seperti pertindihan gen protein prekursor amiloid (APP), mengakibatkan demensia Alzheimer (AD) awal dan angiopati amiloid serebrum (CAA), dan peningkatan nombor salinan synuclein-alpha. gen, SNCA, menyebabkan demensia dengan badan Lewy atau demensia penyakit Parkinson. APP, 1 terletak pada kromosom 21, adalah gen yang menghasilkan protein prekursor amiloid (APP).

Ini ialah protein merentangi membran yang ditukarkan kepada subunit yang lebih kecil termasuk A melalui pemprosesan proteolitik berurutan yang difasilitasi oleh - dan -secretase.2 Ekspresi berlebihan produk gen APP mengakibatkan peningkatan ketara dalam isoform panjang A , mengatasi proses pembersihan biasa bagi otak. Ini dikatakan menyebabkan radiotoksisiti (CAA) dan ketoksikan sinaptik saraf (AD).

Peningkatan dos APP yang menyebabkan penurunan kognitif telah dikaitkan sebagai punca utama AD onset awal yang diperhatikan pada penghidap sindrom Down (trisomi 21), di mana terdapat peningkatan dos gen APP.3 Pelbagai kes pertindihan gen APP kini telah dilaporkan dalam orang yang mengalami AD awal. Dalam isu Neurology® Genetics ini, Grangeon et al.4 membentangkan laporan kes di mana seorang lelaki 41-tahun dengan permulaan kehilangan ingatan episod pada 39 tahun didapati mempunyai triplikasi heterozigot baru bagi gen APP, kebanyakannya berkemungkinan diwarisi daripada bapanya.

Walaupun pertindihan APP gen telah diterangkan sebelum ini, ini adalah laporan tentang tiga kali ganda. Proband dalam laporan ini membangunkan gangguan ingatan yang berkaitan dengan pendarahan mikro lobar yang dikenal pasti pada MRI. Biomarker CSF beliau menunjukkan penurunan paras amiloid- 42 dengan peningkatan paras total-tau dan fosforilasi-tau. Dia memenuhi kriteria diagnostik klinikal kemungkinan AD yang dikaitkan dengan ciri neuroimaging yang konsisten dengan CAA.

Menariknya, bapanya telah mengalami sawan dan pendarahan serebrum yang berulang bermula pada akhir usia tiga puluhan, dan biopsi serebrum menunjukkan deposit amiloid perivaskular yang banyak. Ciri dan penyiasatan klinikal bapa juga konsisten dengan AD awal dan kemungkinan CAA. Dia meninggal dunia pada usia 48 tahun, dan tiada DNA tersedia untuk analisis.

Analisis RNA messenger (mRNA) dalam kajian oleh Grangeon et al. menyerlahkan kepentingan sensitiviti dos produk gen APP. Menggunakan PCR titisan digital transkripsi terbalik, mereka dapat menunjukkan bahawa triplikasi gen dalam pesakit mereka diterjemahkan ke dalam ekspresi APP yang meningkat secara berkadar. Pesakit dengan triplikasi (4 salinan dan bukannya 2 salinan gen APP yang dijangkakan) mempunyai dua kali ganda tahap mRNA APP.

Walaupun mereka tidak dapat membuat perbandingan langsung dengan pesakit dengan pendua APP, orang yang mempunyai pendua (3 salinan APP) telah melaporkan peningkatan 1.5 kali ganda dalam tahap mRNA APP. Umur pada permulaan simptom pada pesakit juga lebih rendah sedikit daripada laporan pertindihan APP sebelumnya (37 dan 39 tahun vs 39-65 tahun), yang boleh menunjukkan korelasi keterukan dengan peningkatan dos gen.

Kekuatan kajian terletak pada fenotip yang jelas dan kuantifikasi mRNA dalam proband. Malangnya, hanya 2 ahli keluarga dalam silsilah ini tersedia, dengan pengesahan triplikasi APP hanya terdapat dalam salah satu daripada mereka. Analisis genetik selanjutnya, termasuk melihat gen risiko AD dan CAA yang lain, adalah penting untuk benar-benar memahami ekspresi klinikal yang dikaitkan dengan peningkatan bilangan salinan gen APP.

Ini amat penting kerana beberapa kajian haiwan telah mencadangkan bahawa pemendapan A serebral yang tinggi boleh berlaku dalam trisomi 21 bebas daripada salinan tambahan APP, menunjukkan bahawa gen lain dalam kromosom 21 boleh menjejaskan laluan ini.5 Selain itu, laporan kes ini tidak menunjukkan sebarang penerangan baharu mengenai patofisiologi CAA dalam kebanyakan orang yang mengalami CAA dan penurunan kognitif, yang tidak mengalami peningkatan nombor salinan APP.

Bagi doktor yang terlibat dalam penjagaan pesakit yang mempunyai sejarah keluarga CAA yang kuat dan AD permulaan awal, mesej utama daripada kajian ini adalah untuk mempertimbangkan rujukan untuk ujian genetik formal untuk variasi nombor salinan gen APP. Banyak jenis panel gen generasi seterusnya yang tersedia secara komersial mungkin tidak mempunyai kapasiti untuk mencari varian nombor salinan secara serentak dan oleh itu mungkin terlepas diagnosis ini. Jika makmal tidak meliputi analisis varian nombor salinan, ujian khusus seperti susunan mikro kromosom atau amplifikasi probe bergantung ligation multiplex harus dianjurkan.

Walaupun ujian klinikal yang besar menyasarkan A dan laluannya, pengubahsuaian penyakit untuk AD pada masa ini masih sukar difahami.6,7 Sumbangan poligenik dan multifaktorial kepada AD onset lewat adalah perkara biasa, tetapi pada permulaan awal, bentuk monogenik mungkin mendapat manfaat daripada usaha berterusan untuk laluan amiloid dalam ujian klinikal.

Selain itu, kesan modulator laluan A belum dikaji secara khusus pada individu dengan dos gen APP yang meningkat, yang membolehkan kemungkinan baru untuk rawatan menggunakan pendekatan perubatan ketepatan. Kajian seperti ini membuka pintu masuk untuk memahami kedua-dua patologi dan pengubah penyakit yang berpotensi dalam subkumpulan pesakit yang unik ini.

Bolehkah Cistanche merawat penyakit Alzheimer?

Terdapat beberapa bukti yang menunjukkan bahawa Cistanche mungkin mempunyai potensi manfaat untuk penyakit Alzheimer. Cistanche mengandungi pelbagai fitokimia dan sebatian bioaktif yang telah terbukti mempunyai kesan neuroprotektif dan boleh membantu mengurangkan keradangan dan tekanan oksidatif dalam otak, yang kedua-duanya dianggap menyumbang kepada perkembangan penyakit Alzheimer.

Rujukan

1 Revesz T, Holton JL, Lashley T, et al. Genetik dan patogenesis molekul angiopati amiloid serebrum sporadis dan keturunan. Acta Neuropathol. 2009;118(1): 115-130.

2. Thinakaran G, Koo EH. Pemerdagangan, pemprosesan dan fungsi protein prekursor amiloid. J Biol Chem. 2008;283(44):29615-29619.

3. Mrak RE, Griffin WS. Trisomi 21 dan otak. J Neuropathol Exp Neurol. 2004; 63(7):679-685.

4. Grangeon L, Cassinari K, Rousseau S, et al. Angiopati amiloid serebrum awal dan penyakit Alzheimer yang berkaitan dengan triplikasi lokus APP. Neurol Genet. 2021;7(5):e609.

5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C, et al. Trisomi kromosom manusia 21 meningkatkan pemendapan amiloid-beta secara bebas daripada salinan tambahan APP. Otak. 2018; 141(8):2457-2474.

6. Alves S, Fol R, Cartier N. Strategi terapi gen untuk penyakit Alzheimer: gambaran keseluruhan. Hum Gene Ther. 2016;27(2):100-107. 7. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Percubaan klinikal ubat baru untuk penyakit Alzheimer. J Biomed Sci. 2020;27(1):18.

Amy Brodtmann, MBBS, FRACP, PhD, dan Aamira Huq, MBBS, FRACP