Persatuan Mutasi ATRX berat sebelah seks dalam Pesakit Kanser Gastrik Wanita Dengan Imuniti Antikanser berkaitan Imunoterapi yang Dipertingkatkan

Abstrak

latar belakang:

Perubahan genetik telah terbukti sebagai penanda bio yang menjanjikan untuk tindak balas ICI. Walau bagaimanapun, berat sebelah seks dalam perubahan genetik sering diabaikan dalam bidang imunoterapi, yang mungkin mempengaruhi imuniti antikanser dan keberkesanan imunoterapi pada pesakit lelaki atau wanita. Di sini, kami telah menilai secara sistematik kesan bias seks dalam mutasi somatik pesakit kanser gastrik (GC) pada imuniti antikanser dan faedah klinikal imunoterapi.

Sistem imun adalah sistem penting bagi tubuh manusia untuk menahan serangan penyakit. Jika imuniti rendah, ia akan mudah menyebabkan kemerosotan keupayaan tubuh untuk menentang penyakit, sekali gus terdedah kepada pelbagai penyakit.

Oleh itu, meningkatkan imuniti adalah sangat penting untuk mengekalkan kesihatan yang baik. Cistanche adalah satu perkara yang boleh meningkatkan imuniti dalam kehidupan kita. Cistanche kaya dengan echinacoside dan verbascoside, kedua-duanya memberi kesan kepada peningkatan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dan membantu badan menentang pencerobohan kuman luar dengan lebih baik, seterusnya meningkatkan imuniti badan.

Klik produk suplemen cistanche deserticola

Kaedah:

Data genomik dan transkriptik kanser perut telah dimuat turun daripada The Cancer Genome Atlas (TCGA) dan International Cancer Genome Consortium (ICGC). Kami juga memperoleh data genomik dan klinikal kohort yang dirawat MSKCC ICI daripada pangkalan data cbioportal. Profil mutasi somatik tumor GC lelaki dan wanita telah dibandingkan dengan pakej maftools R. Analisis pengayaan set gen sampel tunggal (ssGSEA) telah dijalankan untuk mengira skor penunjuk imuniti antikanser termasuk isyarat IFN, aktiviti sitolitik (CYT), dan jentera pembentangan antigen (APM).

Keputusan:

ATRX didapati bermutasi lebih kerap dalam pesakit GC wanita berbanding pesakit lelaki (FDR = 0.0108). Pesakit GC wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan lebih banyak subtipe tinggi MSI, peningkatan ekspresi TMB dan PDL1 serta skor isyarat IFN, CYT dan APM yang lebih tinggi. Analisis pengayaan set gen (GSEA) telah menunjukkan bahawa mutasi ATRX mungkin meningkatkan imunogenisiti dan imuniti antikanser dengan menjejaskan laluan pembaikan kerosakan DNA.

Dalam kohort yang dirawat ICI dari MSKCC, pesakit GC dengan mutasi ATRX dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang berpanjangan. Apabila menstratkan keseluruhan kohort yang dirawat ICI mengikut jantina, pesakit wanita dengan mutasi ATRX memperoleh manfaat kelangsungan hidup yang jauh lebih baik daripada pesakit lelaki mutan ATRX (Pesakit wanita, HR ATRX MT vs WT=0.636, 95 peratus CI { {5}}.455–0.890, P=0.023; Pesakit lelaki, HR ATRX MT lwn WT=0.929, 95 peratus CI=0. 596–1.362, P=0.712).

Kesimpulan:

Mutasi ATRX mungkin berfungsi sebagai biomarker ramalan yang berpotensi untuk manfaat klinikal yang menggalakkan kepada ICI dalam pesakit GC wanita. Mutasi ATRX boleh digunakan dalam kombinasi dengan biomarker lain bagi tindak balas ICI untuk mengenal pasti dengan lebih baik pesakit GC wanita yang akan mendapat manfaat yang lebih besar daripada terapi ICI.

Kata kunci:

Kanser gastrik, berat sebelah seks, mutasi ATRX, imuniti antikanser.

Latar belakang

Kanser gastrik (GC) adalah masalah kesihatan global yang utama. Di China, GC ialah jenis tumor kedua paling biasa dan menyumbang 291,000 kematian yang dikaitkan pada tahun 2015 [1]. Keberkesanan pilihan rawatan semasa untuk GC lanjutan adalah terhad, dan kemandirian keseluruhan pesakit ini masih lemah. Perkembangan imunoterapi tumor, yang diwakili oleh perencat pusat pemeriksaan imun (ICI), telah membentuk semula rawatan tumor pepejal dan keberkesanan yang terbukti dalam beberapa keganasan, seperti melanoma, kanser paru-paru bukan sel kecil, karsinoma sel renal dan karsinoma sel skuamosa berulang. kepala dan leher [2–5].

Walaupun ICI telah menunjukkan keberkesanan awal yang menggalakkan dalam GC lanjutan, tindak balas keseluruhan terhadap ICI mungkin tidak begitu luar biasa seperti tumor pepejal seperti melanoma dan kanser paru-paru bukan sel kecil [6]. Oleh itu, penyelidikan GC selanjutnya mengenai pembangunan biomarker tepat yang boleh meramalkan tindak balas kepada ICI adalah wajib.

Mutasi somatik khusus, seperti mutasi TET1, mutasi NOTCH serta pengiraan TP53 dan KRAS, telah terbukti sebagai biomarker yang menjanjikan untuk tindak balas ICI [7-9]. Walau bagaimanapun, bias seks yang sering diabaikan dalam bidang imunoterapi mungkin wujud dalam perubahan genetik tertentu. Dengan membuat perbandingan profil mutasi somatik antara tumor yang berlaku pada lelaki dan wanita merentasi pelbagai jenis kanser, Li et al. telah mendapati bahawa terdapat berat sebelah seks yang besar dalam ketumpatan dan kekerapan mutasi, yang akan mempengaruhi prestasi biomarker prognostik [10]. Selain itu, seks juga boleh menjejaskan keberkesanan imunoterapi.

Sebagai contoh, Wu et al. telah melaporkan bahawa rawatan dengan ICI memanjangkan kemandirian keseluruhan dan kemandirian tanpa perkembangan pesakit lelaki dengan tumor, khususnya mereka yang dirawat dengan perencat CTLA-4 [11]. Conforti et al. menjalankan dua meta-analisis masing-masing dan mendapati pesakit lelaki boleh memperoleh manfaat yang lebih besar daripada ICI sahaja daripada pesakit wanita, manakala wanita memperoleh lebih banyak manfaat klinikal daripada lelaki daripada ICI ditambah kemoterapi [12, 13]. Bukti ini memberikan hipotesis bahawa mungkin terdapat biomarker berat sebelah seks tertentu yang lebih sesuai untuk pesakit lelaki atau wanita.

Oleh itu, kami cuba untuk meneroka sama ada terdapat mutasi gen tertentu dengan berat sebelah seks yang akan mempengaruhi keberkesanan imunoterapi untuk pesakit GC wanita atau lelaki. Dalam kajian ini, kami secara sistematik menilai varians jantina dalam profil mutasi somatik GC dan mendapati bahawa mutasi ATRX lebih kerap berlaku pada pesakit GC wanita dikaitkan dengan TMB yang lebih tinggi, peningkatan imuniti antikanser, dan manfaat klinikal yang menggalakkan kepada ICI.

Kaedah

Sumber data

Kami memuat turun data RNA-seq tahap 3 (n=375), data klinikal yang sepadan (n=443), dan profil mutasi somatik (n=433) pesakit GC daripada TCGA. Pesakit tanpa profil ekspresi gen, maklumat jantina, atau data mutasi telah dikecualikan. Profil mutasi somatik pesakit GC Cina dan Jepun (Projek: GACA-CN, n=123; GACA-JP; n ​​= 585) ​​turut dimuat turun daripada set data ICGC. Data status MSI pesakit GC dari TCGA diperolehi dalam kajian terdahulu [14]. Data genomik dan survival kohort yang dirawat ICI telah dimuat turun dari Samstein et al. [15].

Analisis mutasi somatik

Data mutasi somatik telah dianalisis oleh pakej maftools R [16]. Profil mutasi antara pesakit GC lelaki dan wanita dibandingkan menggunakan fungsi mafComapre. Kami hanya menguji gen yang bermutasi dalam sekurang-kurangnya 5 sampel dalam salah satu kumpulan. Kadar penemuan palsu (FDR) 0.05 telah dianggap sebagai nilai potong untuk kepentingan.

PolyPhen{{0}} (Polymorphism Phenotyping v2) ialah alat perisian yang boleh menganggarkan kebarangkalian kerosakan struktur protein yang disebabkan oleh mutasi missense [17]. Kami menggunakan perisian Polyphen-2 untuk menilai selanjutnya kesan mutasi pada struktur protein. Berdasarkan skor akhir yang menilai pengaruh mutasi missense pada struktur protein, nilai ambang 0.69 telah ditetapkan untuk membahagikan mutasi missense kepada mutasi missense benigna atau mutasi missense yang merosakkan.

Kuantifikasi beban mutasi tumor (TMB).

Varian dipanggil somatik yang ditentukan oleh TCGA dan ICGC digunakan untuk menganggarkan TMB. Saiz rantau exome ditakrifkan sebagai 38 Mb. Mutasi sinonim dan varian dalam kawasan intergenik atau bukan pengekodan dikecualikan daripada anggaran TMB. Seperti yang digariskan dalam kajian terdahulu [18], skor TMB setiap sampel dikira sebagai jumlah bilangan mutasi yang dikira dibahagikan dengan saiz rantau exome.

Anggaran skor aktiviti sitolitik (CYT).

Data ekspresi gen dalam format FPKM yang dikumpul daripada TGCA mula-mula dipindahkan ke transkrip per juta (TPM). Nilai TPM kemudiannya diubah log2. Skor CYT digambarkan sebagai min geometri bagi nilai ekspresi GZMA dan PRF1 dalam TPM [19].

Penilaian sel imun yang menyusup tumor dengan CIBERSORT

CIBERSORT ialah alat penyahkonvolusi yang boleh menganggarkan kelimpahan subset leukosit manusia dengan tepat dalam biopsi tumor [20]. Kami menggunakan kaedah CIBERSORT dan tandatangan gen LM22 (matriks tandatangan gen leukosit yang disahkan mengandungi 22 subset hematopoietik manusia yang ditakrifkan secara fungsional) untuk menilai perkadaran sel imun dalam GC. Pada kriteria P <0.05, keputusan komposisi sel imun daripada CIBERSORT dianggap tepat.

Analisis pengayaan set gen sampel tunggal (GSA)

Kaedah ssGSEA mengira skor pengayaan set gen setiap sampel dengan membandingkan pangkat gen dalam senarai gen dengan pangkat semua gen lain dalam transkrip [21]. Kami menggunakan pendekatan ini untuk menilai secara pengiraan jentera isyarat IFN dan penyampaian antigen (APM) [22, 23]. Kami telah menggunakan tandatangan APM 7 gen yang ditakrifkan sebelum ini yang terdiri daripada gen kelas I MHC dan gen yang terlibat dalam pemprosesan dan pemuatan antigen. Isyarat IFN telah dijaringkan menggunakan set gen daripada dua ujian klinikal GC lanjutan daripada KEYNOTE-012 [6] dan KEYNOTE-059 [24]. Kaedah ssGSEA telah dilaksanakan dalam pakej GSVA R [25]. Senarai gen ditunjukkan dalam Fail Tambahan 1.

Analisis pengayaan set gen

Analisis pengayaan set gen (GSEA) telah dilaksanakan oleh aplikasi javaGSEA (versi 4.0.3). GSEA digunakan untuk mengenal pasti laluan utama yang dikaitkan dengan status mutasi ATRX. Set gen beranotasi (c2.cp. Kegg.v7.1.symbols.gmt) untuk GSEA telah dipilih sebagai set gen rujukan. FDR < 0.25 dan P < 0.05 telah dianggap sebagai kriteria ambang.

Analisis statistik

Ujian peringkat log dalam analisis Kaplan-Meier dilakukan untuk menilai perbezaan survival antara kumpulan. Ujian Wilcox atau ujian Kruskal-Wallis dengan pembetulan Bonferroni berpasangan post hoc digunakan untuk menilai perbezaan dalam subkumpulan. Ujian khi kuasa dua atau ujian tepat Fisher digunakan untuk membandingkan taburan ciri klinikal antara kumpulan. Analisis regresi Cox univariat dan multivariate dilakukan untuk mengenal pasti faktor dengan nilai prognostik bebas. P < 0.05 telah dipilih sebagai kriteria cut-off.

Semua analisis statistik telah dijalankan dengan perisian R (versi 3.6.2). Angka bagi plot kotak dan histogram dihasilkan oleh GraphPad Prism (versi 8.0.1).

Keputusan

Variasi somatik dalam pesakit GC lelaki dan wanita

Kami mula-mula membandingkan kekerapan mutasi somatik dari kohort TCGA antara pesakit GC wanita dan lelaki. Menariknya, hanya mutasi ATRX didapati lebih ketara berlaku pada pesakit wanita berbanding pesakit lelaki selepas melaraskan kadar penemuan palsu (FDR=0.0108) (Rajah 1a).

Untuk mengelakkan bias tidak sengaja yang disebabkan oleh kohort tunggal, kami selanjutnya mengesahkan bias jantina mutasi ATRX dalam kohort GACA-CN dan GACA-JP. Kekerapan mutasi ATRX dalam GACA-CN dan GACA-JP masing-masing ialah 31.7 peratus (39/123) dan 6.3 peratus (37/585). Perkadaran pesakit wanita dengan mutasi ATRX dalam GACA-CN (wanita 40.5 peratus berbanding lelaki 27.9 peratus , ujian tepat Fisher, P=0.206) dan GACA-JP (wanita 11.0 peratus berbanding lelaki 4.3 peratus , ujian tepat Fisher, P=0.004) kedua-duanya lebih tinggi daripada pesakit lelaki (Rajah 1b).

Selepas itu, kami cuba untuk memeriksa sama ada perbezaan jantina dalam mutasi ATRX boleh didapati dalam projek kanser lain dari ICGC. Kami mengecualikan tumor terhad jantina dan projek kanser dengan kekerapan mutasi ATRX kurang daripada 5 peratus . Hebatnya, separuh daripada projek kanser (50 peratus, 17/34) menunjukkan perbezaan jantina yang ketara dalam mutasi ATRX (Rajah 1c, Fail tambahan 2). Dalam kebanyakan projek kanser (88.2 peratus, 30/34) kekerapan mutasi ATRX lebih tinggi pada pesakit wanita berbanding pesakit lelaki, walaupun perbezaan dalam beberapa projek kanser tidak menunjukkan kepentingan statistik. Selain itu, kami menilai potensi kesan mutasi missense ATRX pada struktur protein oleh perisian PolyPhen{11}}. Mutasi missense yang merosakkan pada pesakit wanita adalah dominan di kalangan semua jenis mutasi ATRX dalam kohort TGCA (Fail tambahan 3). Secara keseluruhan, keputusan ini menunjukkan mutasi ATRX dalam pesakit kanser gastrik mungkin wujud bias seks.

Korelasi antara mutasi ATRX dan ciri klinikal

Kami mula-mula membandingkan pengedaran ciri klinikal antara jenis mutan ATRX dan pesakit jenis liar (Jadual 1). Hebatnya, majoriti pesakit mutan ATRX adalah tumor mikrosatelit yang tinggi ketidakstabilan (MSI-H) berbanding pesakit jenis liar ATRX (Rajah 2a). Kemudian kami meneruskan untuk memeriksa sama ada mutasi ATRX boleh menjejaskan kelangsungan hidup keseluruhan pesakit GC. Ujian peringkat log dalam analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahawa pesakit mutan ATRX menuju ke arah kemandirian keseluruhan yang lebih baik daripada pesakit liar (Rajah 2b). Analisis Kaplan-Meier pesakit dari GACA-CN juga menunjukkan hasil yang sama (Rajah 2c).

Selain itu, untuk menilai dengan lebih baik faedah kelangsungan hidup daripada mutasi ATRX, kami terus meneroka kesan mutasi ATRX pada hasil prognosis dalam kohort bukan GC dalam pangkalan data TCGA. Kami telah memilih kohort kanser bukan gastrik dengan kekerapan mutasi ATRX lebih daripada 10 peratus, termasuk LGG (39.2 peratus), UCEC (24.3 peratus), SARC (16.9 peratus), GBM (10.4 peratus), CESC (10.4 peratus), COAD (10.3 peratus ). Begitu juga, kami mendapati bahawa mutasi ATRX pada pesakit dengan UCEC juga dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan yang berpanjangan (Fail tambahan 4). Akhirnya, kami menilai kesan mutasi ATRX pada ekspresi ATRX. Kami mendapati bahawa tumor mutan ATRX mempunyai ekspresi ATRX yang lebih rendah, walaupun perbezaannya tidak menunjukkan kepentingan statistik (Rajah 2d). Ringkasnya, mutasi ATRX berkait rapat dengan subtipe MHS-H dan kelangsungan hidup yang lebih baik dalam pesakit GC.

Mutasi ATRX dikaitkan dengan peningkatan beban mutasi tumor dan ekspresi PDL1 yang lebih tinggi

Beban mutasi tumor (TMB) dan ekspresi PDL1 adalah dua petunjuk umum untuk meramalkan tindak balas terhadap imunoterapi. Kami mengira TMB setiap pesakit GC dari TCGA, GACA-CN, dan GACA-JP masing-masing. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 3a, TMB yang lebih tinggi diperhatikan dalam pesakit GC mutan ATRX daripada kohort TCGA (median TMB 16.61 vs 2.526, P < 0.0001), GACA-CN (median TMB 1.974 lwn 1.211, P=0.0001) dan GACA-JP (median TMB 27.82 lwn 2.421, P < 0.0001). Kami kemudian membandingkan ekspresi PDL1 antara pesakit GC dengan atau tanpa mutasi ATRX dalam kohort TCGA. Pesakit mutan ATRX mempunyai ekspresi PDL1 yang lebih tinggi (ungkapan median 2.027 vs 1.098, P=0.0244) berbanding pesakit liar (Rajah 3b).

Memandangkan potensi perbezaan jantina dalam mutasi ATRX, kami terus meneroka korelasi mutasi ATRX dengan ekspresi TMB dan PDL1 yang berstrata mengikut jantina (Sub1: pesakit wanita dengan mutasi ATRX; Sub2: pesakit wanita tanpa mutasi ATRX; Sub3: pesakit lelaki dengan mutasi ATRX; Sub4: pesakit lelaki tanpa mutasi ATRX). Dalam kohort GACA-CN dan GACA-JP, kedua-dua pesakit wanita dan lelaki dengan mutasi ATRX mempunyai TMB yang lebih tinggi daripada pesakit jenis liar ATRX (Rajah 3c). Walau bagaimanapun, dalam kohort TCGA, hanya pesakit wanita jenis mutan ATRX menunjukkan TMB yang lebih tinggi daripada pesakit lain tanpa mutasi ATRX. Tiada perbezaan ketara dalam TMB antara pesakit lelaki dengan atau tanpa mutasi ATRX. Tambahan pula, dalam tiga kohort tiada perbezaan yang ketara diperhatikan antara pesakit wanita dan lelaki dengan mutasi ATRX. Apabila membandingkan ungkapan PDL1 antara empat subkumpulan dalam kohort TCGA, kami mendapati bahawa ekspresi PDL1 dalam pesakit wanita mutan ATRX adalah lebih tinggi daripada pesakit tanpa mutasi ATRX (Rajah 3d).

Secara umum, keputusan ini mencadangkan bahawa pesakit dengan mutasi ATRX, terutamanya pesakit GC wanita, dikaitkan dengan ketara dengan ekspresi TMB dan PDL1 yang lebih tinggi.

Pesakit GC wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan peningkatan imuniti antikanser

Kami menggunakan beberapa faktor berkaitan imunoterapi yang terbukti, termasuk aktiviti sitolitik (CYT) [26], isyarat IFN [6], jentera penyampai antigen (APM) [27], dan sel imun yang menyusup tumor [28], untuk mencirikan imuniti antikanser. Kami telah menggunakan kaedah ssGSEA untuk meneroka kaitan mutasi ATRX dengan imuniti antikanser. Walaupun skor imuniti antikanser pada pesakit dengan mutasi ATRX adalah lebih tinggi daripada pesakit tanpa mutasi ATRX, perbezaannya tidak menunjukkan signifikan secara statistik (Rajah 4a).

Walau bagaimanapun, apabila menilai pengaruh mutasi ATRX ke atas imuniti antikanser berstrata mengikut jantina, kami mendapati bahawa pesakit wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan skor yang lebih tinggi daripada faktor berkaitan imunoterapi berbanding pesakit tanpa mutasi ATRX (Rajah 4b). Tidak terdapat perbezaan ketara dalam skor imuniti antikanser antara pesakit ATRX mutan dan lelaki liar. Tambahan pula, pesakit wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan markah yang lebih tinggi bagi penunjuk berkaitan imunoterapi berbanding pesakit lelaki mutan ATRX.

Akhirnya, kami menggunakan kaedah CIBERSORT untuk menyiasat perkadaran sel imun yang menyusup di kalangan pesakit wanita mutan ATRX (Sub1), pesakit wanita liar ATRX (Sub2), pesakit lelaki mutan ATRX (Sub3), dan pesakit lelaki liar ATRX (Sub4). Sel pembantu folikel T, makrofaj M1, dan sel dendritik teraktif diperkaya dengan ketara dalam pesakit wanita yang mempunyai mutasi ATRX, manakala perkadaran sel dendritik yang berehat adalah jauh lebih rendah daripada pesakit lain (Rajah 4c). Sel pembantu folikel T, makrofaj M1, dan sel dendritik yang diaktifkan dikaitkan dengan jentera persembahan antigen, yang konsisten dengan peningkatan APM pada pesakit wanita dengan mutasi ATRX.

Kesimpulannya, pesakit GC wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan imuniti antikanser yang lebih kuat daripada pesakit liar ATRX atau pesakit lelaki mutan. Pengayaan sel pembantu folikel T, makrofaj M1, dan sel dendritik yang diaktifkan dalam pesakit wanita mutan ATRX juga menyokong keputusan di atas.

Kesan mutasi ATRX pada imuniti antikanser pada pesakit wanita tidak terjejas oleh heterogeniti imun berasaskan jantina

Untuk mengkaji sama ada kesan mutasi ATRX pada imuniti antikanser pada pesakit wanita adalah disebabkan oleh heterogeniti imun berasaskan jantina, kami selanjutnya membandingkan faktor imuniti antikanser di atas antara pesakit lelaki dan wanita. Hanya TMB yang memaparkan perbezaan jantina, dan pesakit wanita mempunyai TMB yang lebih tinggi daripada pesakit lelaki (Fail tambahan 5). Walau bagaimanapun, perbezaan dalam TMB antara wanita dan lelaki hilang apabila kami mengecualikan sampel wanita dengan mutasi ATRX (Fail tambahan 5). Keputusan ini mendedahkan bahawa imuniti antikanser yang dipertingkatkan dalam pesakit wanita mutan ATRX tidak terjejas oleh heterogeniti imun berasaskan seks.

Analisis prognostik bebas mutasi ATRX

Kami mula-mula menjalankan analisis Kaplan-Meier untuk menentukan nilai prognostik faktor berkaitan imunoterapi di atas. Ekspresi TMB dan PDL1 dibahagikan kepada kumpulan tinggi dan rendah berdasarkan alat jubin X. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 5, ekspresi TMB dan PDL1 memberi pengaruh ke atas kelangsungan hidup pesakit. Kumpulan tinggi TMB dan PDL1 membayangkan hasil yang lebih baik. Kami kemudiannya memasukkan ekspresi TMB dan PDL1 dalam analisis seterusnya untuk mengkaji nilai prognostik bebas mutasi ATRX. Analisis regresi Cox univariat dan multivariate menggambarkan bahawa mutasi ATRX adalah faktor prognostik bebas (Jadual 2).

Kesan mutasi ATRX terhadap pembaikan kerosakan DNA

Kami melakukan GSEA untuk menganalisis konteks fungsi mutasi ATRX. Analisis laluan KEGG menunjukkan mutasi ATRX diperkaya terutamanya dalam pembaikan eksisi asas (BER), pembaikan eksisi nukleotida (NER), dan pembaikan gabungan semula homolog (HRR) (Rajah 6a). Fungsi biologi mutasi ATRX terlibat dengan ketara dalam pembaikan kerosakan DNA (DDR). Kami kemudian menggunakan ssGSEA untuk mencirikan laluan BER, NER, dan HRR antara pesakit ATRX mutan dan liar. Seperti yang digambarkan dalam Rajah 6b, BER (skor median 0.8734 lwn 0.7909, P=0.{{10}} 002), NER (skor median 0.4333 lwn 0.3605, P = 0.044), dan HRR (skor median 0.7618 lwn 0.6898, P = 0.0098) diperkaya dengan ketara dalam mutan ATRX pesakit. Tambahan pula, kami terus meneroka kesan mutasi ATRX pada laluan BER, NER, dan HRR yang berstrata mengikut jantina. Hanya pesakit wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan skor BER, NER dan HRR yang lebih tinggi daripada pesakit lain tanpa mutasi ATRX (Rajah 6c).

Selain itu, kami memilih gen teras yang diperkaya dalam tiga laluan ini untuk mengkaji perbezaan ekspresi antara pesakit ATRX mutan dan liar. Menariknya, kebanyakan gen teras dinyatakan sangat tinggi dalam pesakit jenis mutan ATRX jika dibandingkan dengan pesakit jenis liar (Rajah 6d). Selepas stratifikasi jantina, tahap ekspresi gen teras berkaitan DDR ini juga lebih tinggi dalam subkumpulan pesakit wanita dan lelaki dengan mutasi ATRX daripada dua subkumpulan jenis liar yang lain (Fail tambahan 6).

Diambil bersama, keputusan ini membayangkan kemungkinan pengaktifan laluan DDR yang dipertingkatkan dalam pesakit mutan ATRX. TMB yang lebih tinggi dan pengaktifan sistem DDR mungkin menunjukkan kemungkinan mutagenesis yang sengit dan pengaktifan DDR pampasan yang sepadan dalam pesakit mutan ATRX.

Mutasi ATRX dikaitkan dengan faedah klinikal yang menggalakkan kepada ICI

Untuk menyiasat sama ada pesakit dengan mutasi ATRX boleh mendapat manfaat daripada ICI, kami memperoleh data genomik dan survival yang tersedia secara terbuka bagi kohort MSKCC ICItreated daripada pangkalan data cbioportal [15]. Kohort yang dirawat MSKC C ICI mengandungi 1610 pesakit pelbagai jenis kanser dengan data mutasi termasuk 54 pesakit kanser gastrik. Kekerapan mutasi ATRX pada pesakit barah gastrik atau gastroesophageal junction ialah 7.41 peratus (4/54). Kami mendapati bahawa pesakit dengan mutasi ATRX mempunyai TMB yang lebih tinggi daripada pesakit jenis liar ATRX (Rajah 7a). Dalam pesakit kanser gastrik, pesakit mutasi ATRX menuju ke arah kemandirian keseluruhan yang lebih panjang (median, tidak dicapai berbanding 13 bulan, peringkat log P=0.194) (Rajah 7b).

Begitu juga, kemandirian keseluruhan pesakit dengan mutasi ATRX dalam keseluruhan kohort juga lebih tinggi daripada pesakit liar ATRX (median, 30 bulan berbanding 18 bulan, peringkat log P=0.075) ( Rajah 7b). Kami kemudian membahagikan keseluruhan kohort kepada dua kumpulan (wanita dan lelaki) dan membandingkan keseluruhan kelangsungan hidup antara status mutasi ATRX. Menariknya, hanya pesakit wanita dengan mutasi ATRX memperoleh kemandirian keseluruhan yang berpanjangan dengan ketara berbanding pesakit wanita jenis liar (median, 30 bulan berbanding 14 bulan, peringkat log P=0.023) (Rajah 7c). Tambahan pula, kami membandingkan kuasa ramalan mutasi ATRX pada pesakit lelaki dan wanita. HR jenis mutan ATRX vs jenis liar untuk pesakit wanita (HR=0.636, 95 peratus CI=0.455–0.890, P=0.023) adalah lebih baik daripada HR untuk pesakit lelaki (HR=0.929, 95 peratus CI = 0.596–1.362, P=0.7117) (Gamb. 7c).

Secara kolektif, data ini mencadangkan bahawa mutasi ATRX terutamanya pada pesakit wanita dikaitkan dengan faedah klinikal yang menggalakkan untuk rawatan ICI.

Perbincangan

Dalam kajian ini, melalui membandingkan profil mutasi somatik yang diperoleh daripada pesakit GC lelaki dan wanita, kami mengenal pasti buat kali pertama bahawa mutasi ATRX lebih disukai berlaku pada pesakit GC wanita dan dikaitkan dengan TMB yang lebih tinggi, peningkatan imuniti antikanser, dan manfaat klinikal yang menggalakkan kepada ICI .

ATRX ialah gen penindas tumor dan mengekod ahli keluarga protein SWI/SNF. ATRX telah ditunjukkan untuk dikaitkan dengan pembaikan kerosakan DNA [29], mengekalkan kestabilan genetik [30], memudahkan replikasi DNA yang sesuai [31], dan menjejaskan ekspresi gen tertentu [32]. Mutasi ATRX membentuk keabnormalan genetik biasa dalam glioma.

Dalam glioma jenis liar IDH, kehadiran mutasi ATRX berfungsi sebagai penanda yang baik untuk kelangsungan hidup pesakit yang lebih lama [33]. Kehilangan ATRX menjejaskan aktiviti penggabungan akhir yang tidak homolog dan meningkatkan MSI dalam glioblastoma, menjadikan sensitiviti yang lebih tinggi kepada agen yang merosakkan DNA [34]. Han et al. melaporkan bahawa ATRX boleh mengawal pembaikan kerosakan DNA dengan memodulasi laluan ATM dan meningkatkan sensitiviti kepada temozolomide dalam glioma [35]. Dalam kajian kami, TMB yang lebih tinggi dan pengaktifan laluan pembaikan kerosakan DNA diperhatikan pada pesakit wanita dengan mutasi ATRX. TMB terhasil daripada konfrontasi antara mutasi dan pembaikan DNA. Keputusan ini mencadangkan bahawa fungsi pembaikan kerosakan DNA pampasan mungkin lebih lemah daripada mutagenesis yang lebih sengit dengan mutasi ATRX. Kami telah membuat spekulasi bahawa mutasi ATRX dalam pesakit GC wanita boleh memberi kesan kepada pembaikan kerosakan DNA yang berkaitan, menyumbang TMB yang lebih tinggi dan imuniti antikanser yang sama dipertingkatkan. Walau bagaimanapun, mekanisme tepat mutasi ATRX dalam mengawal imuniti antikanser dalam pesakit GC wanita memerlukan penyelidikan lanjut.

Penyelidik sedia ada telah melaporkan kecenderungan seks ATRX. Muda et al. telah mendapati bahawa tikus betina yang kekurangan ATRX dalam pankreas secara eksklusif menunjukkan peningkatan sensitiviti terhadap kecederaan dan tindakan onkogenik KRAS bermutasi, manakala tikus jantan tanpa ATRX dilindungi [36]. Begitu juga, kami juga mendapati bahawa pesakit wanita dengan mutasi ATRX menunjukkan imunogenisiti yang dipertingkatkan, terutamanya imuniti antikanser yang lebih kuat daripada pesakit lelaki mutan ATRX, yang mungkin sebahagiannya disebabkan oleh peningkatan sensitiviti terhadap kerosakan DNA dalam pesakit wanita mutan ATRX. Dunford et al. telah melaporkan bahawa sebahagian kecil daripada gen penindas tumor (termasuk ATRX) dalam chrX mungkin terlepas daripada penyahaktifan semasa embriogenesis, yang membawa kepada ekspresi dwi-lelik gen ini dan meningkatkan perlindungan kanser pada wanita [37]. Penyelidikan ini mungkin menjelaskan keputusan bahawa tiada penurunan ketara dalam ekspresi ATRX dalam pesakit GC wanita dengan mutasi ATRX, walaupun pemotongan dan mutasi missense yang merosakkan adalah utama dalam pesakit wanita mutan ATRX.

Sebagai tambahan kepada perbezaan jantina dalam imunogenik antara pesakit lelaki dan wanita, perbezaan jantina juga wujud dalam prestasi mutasi ATRX dalam ramalan ICI. Walaupun kelangsungan hidup keseluruhan yang lebih lama diperhatikan pada pesakit dengan mutasi ATRX yang dirawat dengan ICI, kuasa ramalan mutasi ATRX adalah lebih baik untuk wanita daripada pesakit lelaki. Pesakit wanita dengan mutasi ATRX memperoleh manfaat kelangsungan hidup yang jauh lebih besar daripada rawatan ICI. Wang et al. juga telah melaporkan keputusan yang sama bahawa TMB menunjukkan kuasa ramalan yang lebih baik dalam tindak balas ICI untuk pesakit NSCLC wanita berbanding pesakit lelaki [38]. Pembangunan masa depan dan penggunaan biomarker ICI harus mengambil kira perbezaan jantina.

Terdapat beberapa batasan untuk kajian ini. Pertama, kekerapan mutasi keseluruhan ATRX dalam pesakit GC adalah agak rendah, khususnya untuk pesakit GC lelaki. Selain itu, kami hanya memperoleh data transkrip dari satu kohort. Batasan ini boleh mempengaruhi kekuatan perbandingan imuniti antikanser antara pesakit wanita dan lelaki. Kedua, kekerapan mutasi ATRX berbeza dalam populasi yang berbeza.

Dalam kajian kami, kekerapan mutasi ATRX dalam tiga kohort GC adalah berbeza (31.7 peratus dalam kohort GACA-CN, 6.3 peratus dalam kohort GACA-JP, dan 5.3 peratus dalam kohort TCGA). Tambahan pula, perkadaran pesakit wanita dengan mutasi ATRX dalam GACA-CN (40.5 peratus ) adalah jauh lebih tinggi daripada dua kohort yang lain (12.3 peratus dalam kohort TCGA dan 11.0 peratus dalam kohort GACA-JP) . Perbezaan dalam kekerapan mutasi ATRX dalam populasi yang berbeza mungkin mengehadkan penggunaan mutasi ATRX sebagai biomarker prognosis yang menggalakkan. Ketiga, analisis kami hanya membuktikan persatuan mutasi ATRX dengan TMB, imuniti antikanser, dan keberkesanan terapi ICI. Mekanisme potensi mutasi ATRX dalam rawatan ICI terutamanya untuk pesakit lelaki masih memerlukan penerokaan lanjut. Akhir sekali, adalah lebih baik untuk membandingkan faedah kelangsungan hidup daripada mutasi ATRX antara pesakit GC wanita dan lelaki selepas rawatan ICI, yang secara langsung boleh mengesahkan perbezaan jantina mutasi ATRX dalam imuniti antikanser yang berkaitan dengan imunoterapi. Walau bagaimanapun, kami gagal membuat perbandingan kerana saiz sampel terhad pesakit GC mutan ATRX dalam kohort yang dirawat MSKCC ICI.

Oleh itu, kami cuba terlebih dahulu meneroka sama ada perbezaan jantina dalam manfaat kelangsungan hidup daripada mutasi ATRX dengan membandingkan perbezaan hasil prognosis daripada mutasi ATRX antara pesakit wanita dan lelaki merentas pelbagai jenis kanser dalam keseluruhan kohort. Walaupun manfaat kelangsungan hidup yang lebih besar daripada rawatan ICI diperhatikan pada pesakit wanita dengan mutasi ATRX merentas pelbagai jenis kanser, data ini mungkin membesar-besarkan kesimpulan yang dibuat untuk pesakit GC. Lebih banyak kohort yang dirawat ICI yang mengandungi saiz sampel yang lebih besar bagi pesakit GC mutan ATRX diperlukan untuk mengesahkan perbezaan jantina dalam faedah kelangsungan hidup di sini.

Kesimpulan

Ringkasnya, kajian kami mendapati bahawa ATRX lebih suka bermutasi pada pesakit GC wanita dikaitkan dengan imunogenisiti yang dipertingkatkan, peningkatan imuniti antikanser, dan manfaat klinikal yang menggalakkan kepada ICI. Perbezaan jantina dalam kekerapan mutasi, imuniti antikanser, dan faedah klinikal mencadangkan bahawa mutasi ATRX mungkin lebih sesuai sebagai peramal yang berpotensi untuk manfaat klinikal yang menggalakkan kepada ICI dalam pesakit GC wanita. Mutasi ATRX boleh digabungkan dengan biomarker lain bagi tindak balas ICI untuk mengenal pasti lebih baik pesakit GC wanita yang akan mendapat manfaat yang lebih besar daripada imunoterapi. Walau bagaimanapun, penyelidikan klinikal lanjut diperlukan untuk mengesahkan keputusan kami dan menilai nilai mutasi ATRX pada pesakit lelaki.

Singkatan

GC: Kanser gastrik; ICI: Perencat pusat pemeriksaan imun; TCGA: Atlas genom kanser; ICGC: Konsortium Genom Kanser Antarabangsa; FDR: Kadar penemuan palsu; TMB: Beban mutasi tumor; CYT: Aktiviti sitolitik; APM: Jentera penyampai antigen; GSEA: Analisis pengayaan set gen; ssGSEA: Analisis pengayaan set gen sampel tunggal; MSI: Ketidakstabilan mikrosatelit; BER: Pembaikan pengasingan asas; NER: Pembaikan eksisi nukleotida; HRR: Pembaikan gabungan semula homolog; DDR: Pembaikan kerosakan DNA.

Ucapan terima kasih

Kami berterima kasih kepada projek TCGA dan ICGC kerana menyediakan data genomik untuk analisis. Kami juga berterima kasih kepada pengarang yang menyediakan data genomik dan survival kohort yang dirawat ICI dalam repositori cbioportal.

Sumbangan penulis

Kajian konsep dan reka bentuk: YG dan PMW. Pengumpulan set data: YG, GPD, XSL, GQF dan JJC. Analisis dan tafsiran data: YG, FRW dan WL. Penulisan, penyemakan dan penyemakan manuskrip: YG, FRW dan PMW. Penyeliaan pengajian: PMW. Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Pembiayaan

Kerja ini disokong oleh Kemanusiaan dan Sains Sosial Tabung Perancangan Kementerian Pendidikan China (NO. 16YJA840014).

Pengisytiharan

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian

Kajian ini berdasarkan data yang tersedia secara umum daripada TCGA, UCSC Xena, dan repositori cbioportal, tiada kebenaran diperlukan untuk melaksanakan kajian ini. Kajian ini tidak melibatkan spesimen manusia atau penggunaan maklumat yang boleh dikenal pasti secara peribadi. Semua data yang digunakan dalam kajian ini tidak dikenal pasti dan tersedia untuk umum, tiada kelulusan etika diperlukan.

Persetujuan untuk penerbitan

Tidak berkaitan.

Kepentingan yang bersaing

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Butiran Pengarang

1 Jabatan Epidemiologi dan Statistik Kesihatan, Pusat Pengajian Kesihatan Awam, Universiti Tenggara, 87 Dingjiaqiao Road, Nanjing 210009, Jiangsu, China. 2 Jabatan Hematologi dan Onkologi, Hospital Zhongda, Pusat Pengajian Perubatan, Universiti Tenggara, Nanjing, China. 3 Hospital Universiti Tenggara, Nanjing, China. 4 Jabatan Pusat Pemindahan Paru-paru, Hospital Rakyat Wuxi Gabungan Universiti Perubatan Nanjing, Wuxi, Jiangsu, China.

Menerima:

26 Oktober 2020 Diterima: 25 Februari 2021.

Rujukan

1. Zheng RS, Sun KX, Zhang SW, Zeng HM, Zou XN, Chen R, et al. Laporan epidemiologi kanser di China, 2015. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2019; 41(1):19–28.

2. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab berbanding Ipilimumab dalam melanoma lanjutan. N Engl J Med. 2015;372(26):2521–32.

3. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al. Pembrolizumab untuk rawatan kanser paru-paru bukan sel kecil. N Engl J Med. 2015;372(21):2018–28.

4. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, et al. Nivolumab berbanding Everolimus dalam karsinoma sel buah pinggang lanjutan. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.

5. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Nivolumab untuk karsinoma sel skuamosa berulang pada kepala dan leher. N Engl J Med. 2016;375(19):1856–67.

6. Muro K, Chung HC, Shankaran V, Geva R, Catenacci D, Gupta S, et al. Pembrolizumab untuk pesakit dengan PD-L1-kanser gastrik lanjutan yang positif (KEYNOTE-012): percubaan berbilang pusat, label terbuka, fasa 1b. Lancet Oncol. 2016; 17(6):717–26.

7. Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, Su J, Xie Z, Liu SY, et al. Nilai ramalan berpotensi status mutasi TP53 dan KRAS untuk tindak balas kepada imunoterapi sekatan PD-1 dalam adenokarsinoma paru-paru. Clin Cancer Res. 2017; 23(12):3012–24.

8. Wu HX, Chen YX, Wang ZX, Zhao Q, He MM, Wang YN, et al. Perubahan dalam TET1 sebagai biomarker berpotensi untuk sekatan pusat pemeriksaan imun dalam pelbagai kanser. J Kanser Imunother. 2019;7(1):264.

9. Zhang K, Hong X, Song Z, Xu Y. Pengenalpastian mutasi NOTCH yang merosakkan sebagai peramal baru kepada imunoterapi yang berkesan dalam NSCLC. Clin Cancer Res. 2020;26(14):3649–61.

10. Li CH, Haider S, Shiah YJ, Thai K, Boutros PC. Perbezaan jantina dalam gen pemacu kanser dan biomarker. Kanser Re. 2018;78(19):5527–37.

11. Wu Y, Ju Q, Jia K, Yu J, Shi H, Wu H, et al. Korelasi antara jantina dan keberkesanan perencat pusat pemeriksaan imun (perencat PD-1 dan CTLA-4). Kanser Int J. 2018;143(1):45–51.

12. Conforti F, Pala L, Bagnardi V, De Pas T, Martinetti M, Viale G, et al. Keberkesanan imunoterapi kanser dan seks pesakit: kajian sistematik dan meta-analisis. Lancet Oncol. 2018;19(6):737–46.

13. Conforti F, Pala L, Bagnardi V, Viale G, De Pas T, Pagan E, et al. Heterogeniti berasaskan seks sebagai tindak balas kepada imunoterapi kanser paru-paru: kajian sistematik dan meta-analisis. J Natl Cancer Inst. 2019;111(8):772–81.

14. Liu Y, Sethi NS, Hinoue T, Schneider BG, Cherniack AD, Sanchez-Vega F, et al. Analisis molekul perbandingan adenokarsinoma gastrousus. Sel Kanser. 2018;33(4):721–735.e728.

15. Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN. Beban mutasi tumor meramalkan kelangsungan hidup selepas imunoterapi merentas pelbagai jenis kanser. Nat Genet. 2019; 51(2):202–6.

16. Mayakonda A, Lin DC, Assenov Y, Plass C, Koeffler HP. Maftools: analisis yang cekap dan komprehensif bagi varian somatik dalam kanser. Genome Res. 2018; 28(11):1747–56.

17. Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, et al. Kaedah dan pelayan untuk meramalkan mutasi missense yang merosakkan. Kaedah Nat. 2010;7(4):248–9.

18. Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, et al. Analisis 100,000 genom kanser manusia mendedahkan landskap beban mutasi tumor. Genome Med. 2017;9(1):34.

19. Narayanan S, Kawaguchi T, Yan L, Peng X, Qi Q, Takabe K. Skor aktiviti sitolitik untuk menilai imuniti antikanser dalam kanser kolorektal. Ann Surg Oncol. 2018;25(8):2323–31.

20. Newman AM, Liu CL, Green MR. Penghitungan teguh subset sel daripada profil ekspresi tisu. Kaedah Nat. 2015;12(5):453–7.

21. Barbie DA, Tamayo P, Boehm JS, Kim SY, Moody SE, Dunn IF, et al. Gangguan RNA sistematik mendedahkan bahawa kanser yang didorong oleh KRAS onkogenik memerlukan TBK1. alam semula jadi. 2009;462(7269):108–12.

22. Şenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, et al. Pencirian persekitaran mikro imun tumor dalam karsinoma sel renal sel jelas mengenal pasti tandatangan RNA messenger yang berkaitan dengan prognostik dan imunoterapeutik. Biol Genom. 2016;17(1):231.

23. Mandal R, Şenbabaoğlu Y, Desrichard A, Havel JJ, Dalin MG, Riaz N, et al. Landskap imun kanser kepala dan leher dan implikasi imunoterapeutiknya. JCI Insight. 2016;1(17):e89829.

24. Fuchs CS, Doi T, Jang RW, Muro K, Satoh T, Machado M, et al. Keselamatan dan keberkesanan Monoterapi Pembrolizumab pada pesakit dengan kanser simpang gastrik dan Gastroesophageal lanjutan yang telah dirawat sebelum ini: percubaan KEYNOTE klinikal fasa 2-059. JAMA Oncol. 2018;4(5):e180013.

25. Hänzelmann S, Castelo R, Guinney J. GSVA: analisis variasi set gen untuk data microarray dan RNA-seq. BMC Biomaklumat. 2013;14:7.

26. Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, Getz G, Hacohen N. Molekul dan sifat genetik tumor yang berkaitan dengan aktiviti sitolitik imun tempatan. sel. 2015;160(1–2):48–61.

27. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, HuLieskovan S, et al. Mutasi yang dikaitkan dengan rintangan yang diperolehi terhadap sekatan PD-1 dalam melanoma. N Engl J Med. 2016;375(9):819–29.

28. Li B, Severson E, Pignon JC, Zhao H, Li T, Novak J, et al. Analisis komprehensif imuniti tumor: implikasi untuk imunoterapi kanser. Biol Genom. 2016;17(1):174.

29. Juhász S, Elbakry A, Mathes A, Löbrich M. ATRX menggalakkan sintesis pembaikan DNA dan pertukaran kromatid kakak semasa penggabungan semula homolog. Sel Mol. 2018;71(1):11–24.e17.

30. Lovejoy CA, Li W, Reisenweber S, Thongthip S, Bruno J, de Lange T, et al. Kehilangan ATRX, ketidakstabilan genom, dan tindak balas kerosakan DNA yang diubah adalah ciri-ciri pemanjangan alternatif laluan telomer. Genet PLoS. 2012;8(7):e1002772.

31. Clynes D, Jelinska C, Xella B, Ayyub H, Taylor S, Mitson M, et al. Disfungsi ATRX mendorong kecacatan replikasi dalam sel tetikus primer. PLoS One. 2014;9(3):e92915. 32. Levy MA, Kernohan KD, Jiang Y, Bérubé NG. ATRX menggalakkan ekspresi gen dengan memudahkan pemanjangan transkrip melalui kawasan pengekodan yang kaya dengan guanin. Hum Mol Genet. 2015;24(7):1824–35.

33. Pekmezci M, Rice T, Molinaro AM, Walsh KM, Decker PA, Hansen H, et al. Glioma menyusup dewasa dengan diagnosis bersepadu WHO 2016: peranan prognostik tambahan ATRX dan TERT. Acta Neuropathol. 2017;133(6):1001–16.

34. Koschmann C, Calinescu AA, Nunez FJ, Mackay A, Fazal-Salom J, Thomas D, et al. Kehilangan ATRX menggalakkan pertumbuhan tumor dan menjejaskan pembaikan DNA sambungan akhir yang tidak homolog dalam glioma. Sci Transl Med. 2016;8(328):328ra328.

35. Han B, Cai J, Gao W, Meng X, Gao F, Wu P, et al. Kehilangan ATRX menyekat pembaikan kerosakan DNA yang bergantung kepada ATM dengan memodulasi H3K9me3 untuk meningkatkan sensitiviti temozolomide dalam glioma. Kanser Lett. 2018;419:280–90.

36. CC Muda, Baker RM, Howlett CJ, Hryciw T, Herman JE, Higgs D, et al. Kehilangan ATRX meningkatkan kerentanan terhadap kecederaan pankreas dan KRAS onkogenik pada tikus betina tetapi bukan lelaki. Sel Mol Gastroenterol Hepatol. 2019; 7(1):93–113.

37. Dunford A, Weinstock DM, Savova V, Schumacher SE, Cleary JP, Yoda A, et al. Gen penindas tumor yang terlepas daripada ketidakaktifan X menyumbang kepada kecenderungan seks kanser. Nat Genet. 2017;49(1):10–6.

38. Wang S, Zhang J, He Z, Wu K, Liu XS. Kuasa ramalan beban mutasi tumor dalam tindak balas imunoterapi kanser paru-paru dipengaruhi oleh jantina pesakit. Kanser Int J. 2019;145(10):2840–9.

Nota Penerbit

Springer Nature kekal berkecuali tentang tuntutan bidang kuasa dalam peta yang diterbitkan dan gabungan institusi.

You Ge1 , Feiran Wei2 , Guoping Du3 , Gaoqiang Fei1 , Wei Li1 , Xiaoshan Li4 , Jinjin Chu1 dan Pingmin Wei1*.

For more information:1950477648nn@gmail.com