Peruntukan Vaksin dan Antiviral COVID-19 Terhadap Varian Kebimbangan SARS-CoV-2 yang Muncul di Asia Timur dan Rantau Pasifik: Kajian Permodelan

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Ringkasan

Latar belakang

Memandangkan varian kebimbangan (VOC) yang muncul, kami menyasarkan untuk menilai kesan pelbagai strategi peruntukan vaksin COVID-19 dan antivirus supaya strategi keluar pandemik boleh disesuaikan dengan risiko dan keutamaan bidang kuasa di Asia Timur dan rantau Pasifik (EAP) untuk meningkatkan kecekapan dan keberkesanannya.

Kaedah

Keberkesanan vaksin dianggarkan daripada taburan titer ujian peneutralan pengurangan plak 50 peratus (PRNT50), dengan mengandaikan bahawa titer PRNT50 vaksin primer berkurangan sebanyak 2-10 kali ganda disebabkan oleh penurunan antibodi dan kemunculan VOC, dan dos tambahan vaksin. akan meningkatkan titer PRNT50 sebanyak 3- atau 9-kali ganda. Kami kemudian menggunakan model penghantaran SARS-CoV-2 sedia ada untuk menilai hasil strategi peruntukan vaksin dengan dan tanpa penggunaan antivirus untuk pesakit bergejala di Jepun, Hong Kong dan Vietnam.

Penemuan

Meningkatkan liputan vaksinasi primer merupakan faktor penyumbang paling penting dalam mengurangkan jumlah dan jumlah maksimum kemasukan-19 COVID{0}}, terutamanya apabila liputan vaksin populasi atau pengambilan vaksin dalam kalangan orang dewasa yang lebih tua adalah rendah. Menyediakan antivirus kepada 50 peratus daripada jangkitan bergejala hanya mengurangkan lagi jumlah kemasukan ke hospital dan puncak sebanyak 10-13 peratus . Keberkesanan dos tambahan vaksin sangat bergantung pada potensi pelepasan imun VOC dan penurunan antibodi, tetapi kurang bergantung pada keberkesanan peningkatan dos tambahan.

Tafsiran

Meningkatkan liputan vaksinasi primer harus diutamakan dalam reka bentuk strategi peruntukan vaksin COVID-19 dan antivirus terhadap VOC yang muncul, seperti Omicron, di rantau EAP. Vaksinasi heterolog dengan mana-mana vaksin yang tersedia kerana dos tambahan boleh dipertimbangkan apabila merancang strategi keluar pandemik yang disesuaikan dengan keadaan bidang kuasa EAP.

Pembiayaan

Dana Penyelidikan Kesihatan dan Perubatan, Dana Penyelidikan Am, AIR@InnoHK

Kata kunci

SARS-CoV-2; COVID-19; Pemvaksinan; Antivirus; Vaksinasi booster; Melarikan diri imun; Antibodi semakin berkurangan; Strategi peruntukan; Strategi keluar pandemik; Pelbagai; Varian kebimbangan; VOC; varian Delta; Varian Omicron

Kathy Leung,a,b,#,* Mark Jit,a,b,c,d,# Gabriel M Leung,a,b,# dan Joseph T Wu a,b,#

Pusat Kolaborasi WHO untuk Epidemiologi dan Kawalan Penyakit Berjangkit, Pusat Pengajian Kesihatan Awam, Fakulti Perubatan LKS, Universiti Hong Kong, Hong Kong SAR, China

b Makmal Penemuan Data untuk Kesihatan Terhad (D24H), Taman Sains Hong Kong, Hong Kong SAR, China

c Pusat Pemodelan Matematik Penyakit Berjangkit, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, UK

d Jabatan Epidemiologi Penyakit Berjangkit, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

pengenalan

Dengan melaksanakan langkah kesihatan awam dengan pantas dan berkesan, kebanyakan negara di rantau Asia Timur dan Pasifik (EAP) mengekalkan kes-19 dan kematian COVID jauh lebih rendah berbanding di AS, Eropah dan Amerika Selatan pada tahun 2020. Walau bagaimanapun, kemunculan daripada varian kebimbangan (VOC), terutamanya varian Delta dan Omicron yang lebih mudah ditularkan dan mempunyai potensi pelarian imun yang lebih besar, mengubah permainan yang memberi tekanan kepada rantau EAP pada tahun 2021. Banyak negara berpendapatan rendah dan sederhana di EAP ditinggalkan belakang untuk membangunkan atau membeli-19 vaksin dan antivirus COVID. Menjelang pertengahan Ogos 2021, lebih separuh daripada populasi di Amerika Syarikat, United Kingdom, dan lebih daripada sedozen negara berpendapatan tinggi dan berpendapatan sederhana atas telah divaksin sepenuhnya mengikut jadual imunisasi yang direka pada mulanya (kebanyakannya dengan dua dos); manakala sebaliknya, hanya 1.2 peratus daripada penduduk di negara berpendapatan rendah telah menerima sekurang-kurangnya satu dos.1 Molnupiravir dan Paxlovid, antivirus yang dilaporkan dapat mengurangkan risiko COVID-19 kemasukan ke hospital dan kematian sebanyak {{16} } peratus dan 89 peratus masing-masing dalam percubaan fasa 2/3,2-4 berharga AS $700 setiap kursus yang bermakna ia mungkin tidak tersedia di kebanyakan negara berpendapatan rendah dan sederhana dalam jangka pendek.

cistanche Amway: meningkatkan imuniti tablet Cistanche tubulosa

Lebih-lebih lagi, Delta dan Omicron telah menyebabkan wabak yang besar dalam populasi yang telah divaksin tinggi5 dan ia telah menyebabkan permintaan untuk dos tambahan vaksin COVID-19, contohnya dos ketiga untuk kebanyakan vaksin dan dos kedua untuk beberapa vaksin vektor.{{ 2}} Di satu pihak, jangkitan "penerobosan" dan pengurangan antibodi peneutral serum in vitro dari masa ke masa telah diperhatikan,8,10 menunjukkan potensi penurunan keberkesanan vaksin terhadap jangkitan11; sebaliknya, tahap keterukan penyakit dalam individu yang divaksinasi masih jauh berkurangan berbanding individu yang tidak divaksinasi, menunjukkan bahawa vaksin itu masih sangat berkesan dalam mengurangkan kemasukan ke hospital dan kematian.11-13

Walaupun ekuiti adalah penting dalam membuat keputusan kesihatan, bidang kuasa EAP akan mempunyai pelbagai jangkaan terhadap vaksin dan antivirus disebabkan perbezaan dalam masyarakat dan ekonomi. Kumpulan pertama bidang kuasa, yang telah menjalankan strategi Sifar-COVID atau penghapusan untuk mengawal COVID{1}} dengan ketat dalam sempadan mereka, termasuk tanah besar China, Hong Kong, Macau dan Taiwan. Strategi keluar yang didorong oleh vaksin ialah laluan yang paling mungkin untuk bidang kuasa ini: jika mereka meminimumkan jangkitan VOC dalam populasi yang sangat terdedah tanpa adanya langkah kesihatan awam, perlindungan yang lebih tinggi daripada vaksin akan diperlukan, yang mungkin hanya dicapai oleh memvaksin sepenuhnya semua individu yang layak dengan kedua-dua dos primer dan tambahan bagi vaksin yang paling mujarab.14 Kumpulan bidang kuasa kedua, yang sedang dalam peralihan kepada strategi Hidup-dengan-COVID, termasuk Australia, Jepun, Singapura, Korea Selatan dan kebanyakan daripada negara-negara Asia Tenggara. Jika matlamat mereka adalah untuk meminimumkan kemasukan ke hospital-19 COVID untuk mengelak daripada membebankan sistem kesihatan, dos tambahan vaksin mungkin tidak diperlukan jika perlindungan vaksinasi utama adalah tinggi dan bekalan antivirus yang mencukupi dijamin. Tambahan pula, keberkesanan vaksin juga bergantung kepada jenis vaksin yang ada, taburan umur dan keadaan kesihatan asas vaksin dan populasi, kemunculan VOC baharu dan perlindungan semakin berkurangan dari semasa ke semasa.15

Oleh itu, adalah penting untuk menilai kesan pelbagai strategi peruntukan vaksin dan antivirus supaya strategi keluar pandemik boleh disesuaikan dengan risiko dan keutamaan bidang kuasa untuk meningkatkan kecekapan dan keberkesanannya. Di sini, kami menggunakan model penghantaran SARS-CoV-2 sedia ada untuk menilai hasil strategi peruntukan vaksin primer dan tambahan dengan dan tanpa kehadiran antivirus. Kami mentakrifkan vaksinasi primer sebagai penyiapan jadual imunisasi yang direka bentuk pada mulanya, yang terdiri daripada dua dos untuk kebanyakan vaksin dan satu dos untuk beberapa vaksin vektor. Vaksin yang diberikan di luar vaksinasi primer ditakrifkan sebagai vaksinasi tambahan. Kami menganggap vaksinasi primer, iaitu, memberi vaksin yang tidak pernah divaksinasi sebanyak mungkin, harus sentiasa diutamakan. Memandangkan vaksin yang banyak negara EAP terima daripada inisiatif COVAX terdiri daripada jenis yang berbeza, kami menganalisis bidang kuasa hipotetikal yang terutamanya menggunakan 1) vaksin virus yang tidak aktif, 2) vaksin mRNA, 3) vaksin vektor dan 4) campuran virus yang tidak aktif/vektor dan vaksin mRNA, dengan dan tanpa antivirus.

suplemen cistanche tubolosa: meningkatkan imuniti

Kaedah

Meramalkan pengurangan keberkesanan vaksin akibat VOC yang baru muncul

Pada masa ini, tiga jenis vaksin paling banyak digunakan di dunia, termasuk vaksin vektor adenovirus (cth AZD1222 dari AstraZeneca), vaksin mRNA (cth BNT162b2 dari BioNTech) dan vaksin virus yang tidak aktif (cth CoronaVac dari Sinovac).15,16 Data daripada kajian kohort terhadap 49 vaksin BNT162b2 dan 49 vaksin CoronaVac di Hong Kong menunjukkan bahawa kedua-dua vaksin menimbulkan tindak balas imun yang ketara terhadap virus asal.17 Pada satu bulan selepas dos kedua vaksin, logaritma ujian peneutralan pengurangan plak 50 peratus (PRNT50) titer dalam kalangan vaksin mengikut taburan normal, dengan purata titer terhadap virus asal sebanyak 251.60 (§ 1SD: 146.66 − 431.63) antara vaksin BNT162b2 dan 69.45 (§ 1SD: 28.07 − 171.77) vaksin Coronae (Figure S) masing-masing.

Walaupun data setanding tentang vaksin AZD1222 tidak tersedia di Hong Kong, telah dilaporkan bahawa purata titer pseudo-virus dan ujian peneutralan virus hidup antara vaksin AZD1222 ialah 135-172 dan 166-261 masing-masing,18 dan keberkesanan vaksin AZD1222 terhadap virus asal terletak di antara vaksin CoronaVac dan BNT162b2.19 Oleh itu, tanpa kehilangan generalisasi, kami mengandaikan bahawa purata titer PRNT50 terhadap virus asal vaksin AZD1222 ialah 133.82 (§ 1SD: −5), yang mana ialah purata vaksin CoronaVac dan BNT162b2 dalam skala log.

Kami menganggap bahawa keberkesanan vaksin telah dikurangkan terutamanya disebabkan oleh penurunan antibodi dan kemunculan VOC.13,20-23 Analisis menyeluruh peneutralan menggunakan pencilan varian SARS-CoV-2 yang berbeza mendedahkan pelbagai pengurangan dalam peneutralan titer dalam kalangan vaksin yang sebelum ini tidak dijangkiti, dengan purata 0.5-3.4, 1.6-6.9, 2.3-13.2 dan 5.{ {14}}.4 lipatan penurunan dalam titer peneutralan untuk varian Alpha (B.1.1.7), Delta (B.1.617.2), Beta (B.1.351) dan Omicron (B.1.1.529), berbeza-beza mengikut jenis ujian, populasi dan masa sejak dos kedua vaksin mRNA.10,24-26 Oleh itu, kami menganggarkan keberkesanan vaksin terhadap jangkitan (iaitu, sm) VOC yang baru muncul dengan mengurangkan purata tahap titer PRNT50 terhadap strain virus asal dengan faktor 2, 4, 7, atau 10 untuk varian hipotetikal kebimbangan (lihat Lampiran untuk butiran).

Andaian tentang keberkesanan vaksin dan antivirus

Analisis di atas anggaran keberkesanan vaksin terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Walau bagaimanapun, adalah difikirkan bahawa tindak balas imun selepas vaksinasi, terutamanya imuniti selular, mungkin memberikan perlindungan yang lebih besar daripada penyakit yang teruk berbanding jangkitan ringan atau tanpa gejala.27 Khoury et al menganggarkan bahawa tahap titer peneutralan untuk perlindungan 50 peratus daripada jangkitan adalah setanding dengan tahap yang diperlukan untuk perlindungan kira-kira 85 peratus daripada penyakit yang teruk.28 Selain itu, tindak balas sel T atau pengaktifan semula tindak balas sel B memori juga mungkin memainkan peranan penting dalam perlindungan daripada penyakit yang teruk.27,29-31 Oleh itu, kami mengandaikan bahawa vaksin keberkesanan dalam mengurangkan penyakit bergejala dan kemasukan ke hospital (iaitu, ss) adalah 25 peratus lebih tinggi daripada sm, iaitu, ss=1.25 £ sm dan berada dalam julat antara 65 peratus dan 95 peratus untuk VOC yang baru muncul, memandangkan terdapat data terhad tentang perkaitan antara tahap tindak balas sel T dan ss. Andaian kami tentang ss adalah lebih konservatif berbanding dengan data yang diperhatikan pada VOC sedia ada untuk kebanyakan vaksin.21,27 Begitu juga, kami mengandaikan bahawa keberkesanan vaksin dalam mengurangkan kejangkitan jika dijangkiti (iaitu, st) adalah 20 peratus lebih rendah daripada sm, iaitu, st=0.8 £ sm, untuk varian kebimbangan, mengikut andaian serupa yang digunakan oleh Kumpulan Penasihat Saintifik untuk Kecemasan UK.32 Untuk antivirus, kami menganggap keberkesanannya adalah=0 dalam mengurangkan kerentanan kepada jangkitan , et=0 dalam mengurangkan infektiviti jika dijangkiti dan es=0.5 dalam mengurangkan penyakit bergejala dan kemasukan ke hospital memandangkan Molnupiravir dan Paxlovid pada masa ini hanya disyorkan kepada pesakit dalam tempoh 5 hari dari permulaan gejala.2

Memodelkan strategi peruntukan vaksin COVID{0}} dan antivirus

Kami menyesuaikan model dinamik transmisi SARS-CoV-2 berstruktur umur sedia ada yang boleh diparameterkan dengan demografi umur dan corak hubungan negara atau wilayah khusus untuk mensimulasikan kesan vaksinasi (iaitu, termasuk primer vaksinasi dan vaksin booster) pada penularan.14,33

Dalam tiga populasi hipotesis, kami meparameterkan model dengan demografi populasi dan pengambilan vaksin primer khusus umur pada 1 Ogos 2021 dari Jepun (liputan populasi sederhana sebanyak 39.7 peratus dan liputan tinggi sebanyak 87.6 peratus dalam kalangan orang dewasa berumur 65 tahun atau ke atas), Hong Kong (liputan penduduk sederhana sebanyak 44.5 peratus dan liputan rendah sebanyak 19 peratus dalam kalangan warga emas berumur 70 tahun ke atas) dan Vietnam (liputan populasi rendah sebanyak 6.0 peratus dan liputan minimum di kalangan warga emas berumur 65 tahun ke atas), untuk menilai keberkesanan strategi peruntukan (Rajah S2). Tiga bidang kuasa itu ialah

dipilih sebagai contoh negara di rantau EAP berdasarkan jenis vaksin yang tersedia, liputan vaksinasi khusus umur dan masa program vaksinasi penggalak (lihat Lampiran untuk butiran).

Kemudian kami mengandaikan: 1) 100 peratus vaksin menerima vaksin BNT162b2 di Jepun, 2) 60 peratus dan 40 peratus vaksin menerima vaksin BNT162b2 dan CoronaVac di Hong Kong, dan 3) 40 peratus , 30 peratus dan 30 peratus vaksin menerima BNT162b AZD1222, vaksin CoronaVac di Vietnam. Memandangkan pemberian vaksin tambahan kepada vaksin yang telah melengkapkan vaksinasi primer akan mempunyai keberkesanan marginal yang lebih rendah berbanding individu yang memberi vaksin yang tidak pernah diberi vaksin (disimpulkan daripada taburan titer selepas dos ketiga34), oleh itu, sepanjang analisis, kami membuat hipotesis bahawa vaksinasi primer hendaklah sentiasa mengutamakan dan mempertimbangkan strategi peruntukan vaksin berikut (Jadual 1):

Strategi 1: Vaksinasi individu yang tidak pernah divaksinasi hanya sebanyak mungkin (PV)

Memandangkan kemungkinan teragak-agak dan penolakan vaksin, kami mengandaikan bahawa perlindungan maksimum vaksinasi primer akan mencapai 70 peratus , 80 peratus atau 90 peratus dalam tiga senario.

Strategi 2: Vaksin individu yang tidak pernah divaksinasi hanya sebanyak mungkin dan berikan antivirus kepada 50 peratus pesakit bergejala (PV plus AR)

Kami mengandaikan bahawa perlindungan maksimum vaksinasi primer akan mencapai 70 peratus , 80 peratus atau 90 peratus dalam tiga senario. Kami mengandaikan 40 peratus daripada vaksin (iaitu, melengkapkan vaksinasi utama) dan 60 peratus daripada individu yang tidak divaksinasi akan mengalami gejala jika mereka dijangkiti (Jadual S5), dan antivirus akan diberikan kepada 50 peratus daripada pesakit yang bergejala.

Strategi 3: Vaksin individu yang tidak pernah divaksinasi sebanyak mungkin, berikan dos tambahan kepada hanya vaksin AZD1222 atau CoronaVac dan berikan antivirus kepada 50 peratus pesakit bergejala (PV plus AV plus AR)

Kami mengandaikan bahawa liputan vaksinasi maksimum akan mencapai 70 peratus , 80 peratus atau 90 peratus dan semua vaksin AZD1222/ CoronaVac sanggup mengambil dos tambahan tanpa mengira jenis vaksin yang akan diberikan. Kami mengandaikan bahawa titer PRNT50 vaksin AZD1222/Corona-Vac akan meningkat sebanyak 3 atau 9 kali ganda selepas dos tambahan, yang konsisten dengan penemuan dalam kajian baru-baru ini tentang imunogenisiti dos ketiga vaksin AZD1222/CoronaVac (iaitu { {10}} peningkatan lipatan dalam titer antibodi dan tindak balas sel T dalam kalangan vaksin AZD1222,7 dan 3-4 peningkatan lipatan titer antibodi pada orang dewasa yang sihat berumur 18 hingga 59 tahun dan Lebih daripada atau sama dengan 7 kali ganda dalam kalangan orang dewasa yang berumur 60 tahun atau ke atas dalam kalangan vaksin CoronaVac8,35).

Strategi 4: Vaksin individu yang tidak pernah divaksinasi sebanyak mungkin, berikan dos tambahan kepada semua individu yang divaksinasi dengan titer PRNT50 lebih rendah daripada ambang tertentu, dan berikan antivirus kepada 50 peratus pesakit yang bergejala (PV ditambah AV selektif ditambah AR)

Begitu juga, kami mengandaikan bahawa perlindungan vaksinasi maksimum akan mencapai 70 peratus , 80 peratus atau 90 peratus dan semua vaksin bersedia untuk mengambil dos tambahan diberikan. Kami mengandaikan bahawa titer PRNT50 vaksin BNT162b2 sekurang-kurangnya akan meningkat sebanyak 3 atau 9 kali ganda selepas dos tambahan.34 Dos tambahan hanya akan diberikan kepada vaksin dengan titer PRNT50 lebih rendah daripada ambang yang telah ditetapkan. Kami mempertimbangkan tiga senario di mana dos tambahan akan diberikan kepada vaksin dengan titer PRNT50 asal lebih rendah daripada 25.9, 39.9 dan 74.1, yang sepadan dengan anggaran ambang 50 peratus, 60 peratus dan 70 peratus perlindungan terhadap jangkitan virus asal.

Strategi 5: Vaksinasi individu yang tidak pernah divaksinasi sebanyak mungkin, berikan dos tambahan kepada semua individu yang divaksinasi dan berikan antivirus kepada 50 peratus pesakit yang bergejala (PV plus universal AV plus AR)

Kami mengandaikan bahawa liputan vaksinasi maksimum akan mencapai 70 peratus , 80 peratus atau 90 peratus dan semua vaksin bersedia menerima dos tambahan. Kami mengandaikan kedua-dua dos tambahan vaksin homolog dan heterolog akan menimbulkan peningkatan yang sama dalam titer PRNT50, walaupun hanya data terhad yang tersedia pada masa ini daripada kumpulan pesakit terpilih.36

Keberkesanan perbandingan strategi peruntukan

Sama seperti analisis kami sebelum ini,14 kami mengandaikan bahawa vaksin pertama kali diperuntukkan kepada individu yang tidak pernah diberi vaksin mengikut kadar pengambilan vaksin mengikut umur pada 1 Ogos 2021 sehingga liputan vaksinasi populasi mencapai 70 peratus , 80 peratus atau 90 peratus atau pengambilan vaksin daripada kumpulan umur tertentu mencapai 100 peratus . Kemudian dos tambahan telah diperuntukkan kepada vaksin mengikut lima strategi peruntukan di atas. Dalam simulasi, kami mengandaikan antivirus akan diperuntukkan secara langsung kepada 50 peratus daripada jangkitan simptomatik yang akan mendapatkan rawatan perubatan, dan antivirus hanya akan mengurangkan risiko kemasukan ke hospital sebanyak 50 peratus (Jadual 1).

Kami menganggap bahawa populasi terdedah sepenuhnya sebelum vaksinasi, iaitu imuniti populasi hanya diperoleh daripada vaksinasi. Memandangkan kemunculan VOC, kami mengandaikan pembiakan berkesan pra-vaksinasi (Re) adalah 6 walaupun dengan langkah kesihatan awam dan sosial yang terhad (contohnya nombor pembiakan asas varian Delta diandaikan 6, iaitu, » 300 peratus lebih tinggi daripada strain virus asal37).

Kami kemudian mensimulasikan wabak dan menganggarkan jumlah kemasukan ke hospital dan bilangan maksimum kemasukan ke hospital setiap hari. Kami menganggarkan jumlah bilangan dos vaksin yang diperlukan untuk setiap kemasukan COVID{{0}} ke hospital yang dielakkan dalam Strategi 1-5 berbanding dengan pengambilan vaksin sedia ada pada 1 Ogos 2021 (Strategi 0 ). Kami juga menganggarkan bilangan dos vaksin primer dan tambahan yang diperlukan untuk setiap kemasukan ke hospital COVID-19 yang dielakkan dalam Strategi 1-5, berbanding dengan Strategi 0. Nilai parameter lain ditunjukkan dalam Lampiran.

Peranan sumber pembiayaan

Pembiaya kajian tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian, pengumpulan data, analisis data, tafsiran data, atau penulisan laporan. Penulis yang sepadan mempunyai akses penuh kepada semua data dalam kajian dan mempunyai tanggungjawab muktamad untuk keputusan menyerahkannya untuk diterbitkan.

suplemen cistanche: meningkatkan imuniti

Keputusan

Pengurangan keberkesanan vaksin akibat penurunan antibodi dan VOC

Kami menganggarkan bahawa keberkesanan vaksin dalam mengurangkan kerentanan (sm) kepada jangkitan menurun dengan ketara disebabkan oleh VOC dan pengurangan antibodi (Rajah 1): sm vaksin BNT162b2 menurun daripada 89 peratus kepada 84 peratus , 68 peratus , 45 peratus dan 28 peratus apabila titer PRNT50 menurun. sebanyak 2, 4, 7 dan 10 lipatan; sm daripada vaksin AZD1222 menurun daripada 85 peratus kepada 70 peratus, 41 peratus, 15 peratus dan 6 peratus; dan sm vaksin CoronaVac masing-masing menurun daripada 65 peratus kepada 42 peratus , 20 peratus , 8 peratus dan 4 peratus. Begitu juga, kami menganggarkan st (iaitu, keberkesanan vaksin dalam mengurangkan kejangkitan) menurun daripada 72 peratus kepada 67 peratus , 54 peratus , 36 peratus , 23 peratus untuk vaksin BNT162b2, daripada 68 peratus kepada 56 peratus , 33 peratus , 5 peratus dan 12 peratus Vaksin AZD1222, dan daripada 52 peratus kepada 33 peratus , 16 peratus , 7 peratus dan 3 peratus untuk vaksin CoronaVac. Untuk keberkesanan vaksin dalam mengurangkan penyakit bergejala dan kemasukan ke hospital, kami menganggarkan ss berkurangan daripada 95 peratus kepada 95 peratus , 85 peratus , 65 peratus , 65 peratus untuk vaksin BNT162b2, daripada 95 peratus kepada 87 peratus , 65 peratus , 65 peratus ADZ125 peratus , 625 peratus vaksin, dan daripada 81 peratus kepada 65 peratus , 65 peratus , 65 peratus , 65 peratus untuk vaksin CoronaVac. Anggaran keberkesanan vaksin sebahagian besarnya konsisten dengan penemuan daripada ujian kawalan kes atau pemerhatian dunia sebenar tentang varian Alpha dan Delta,15,38 yang mana titer PRNT50 dianggarkan berkurangan sebanyak 1-4 lipatan dan 2-7 lipatan. masing-masing.10

Keberkesanan strategi peruntukan vaksin dan antivirus

Kami menilai keberkesanan strategi peruntukan vaksin dan antivirus di Jepun, Hong Kong dan Vietnam (Rajah 2-4). Seperti yang dijangkakan, peningkatan liputan vaksinasi primer merupakan faktor penyumbang paling penting dalam mengurangkan jumlah dan bilangan puncak COVID-19 kemasukan ke hospital dalam Strategi 1-5 (Rajah 2-4), terutamanya apabila liputan vaksin populasi atau pengambilan vaksin dalam kalangan orang dewasa yang lebih tua adalah rendah (Rajah 2-3).

Dalam Strategi 1, apabila titer PRNT50 terhadap VOC dikurangkan sebanyak 4-10 kali ganda (Jadual 1), meningkatkan liputan vaksinasi primer daripada 6 peratus kepada 70 peratus , 80 peratus , 90 peratus mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital sebanyak 53-62 peratus , 64-76 peratus , 64-77 peratus di Vietnam, dan perkadaran serupa 54-68 peratus , 65- 80 peratus , 65-82 peratus telah dikurangkan dalam kemasukan ke hospital puncak dengan sewajarnya. Begitu juga, di Hong Kong, meningkatkan liputan vaksinasi primer daripada 44.5 peratus kepada 70 peratus , 80 peratus , 90 peratus mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital sebanyak 15-22 peratus , 22- 32 peratus , 52-72 peratus dan kemuncaknya. kemasukan ke hospital dikurangkan sebanyak 17-30 peratus , 24-43 peratus , 54-78 peratus dalam Strategi 1.

Berbanding dengan Strategi 1, menyediakan antivirus kepada 50 peratus jangkitan bergejala dalam Strategi 2 hanya mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital dan puncak sebanyak 10- 13 peratus dan 10-12 peratus di Jepun, Hong Kong dan Vietnam merentas semua senario. Seperti yang dijangkakan, bilangan kemasukan ke hospital yang dielakkan akan berskala secara linear dengan keberkesanan antivirus (es) dan bilangan preskripsi antivirus.

Merentasi Strategi 3-5, keberkesanan dos tambahan vaksin sangat bergantung pada potensi pelepasan imun VOC atau antibodi yang berkurangan. Jumlah kemasukan ke hospital dan puncak meningkat dengan penurunan titer PRNT50 disebabkan oleh VOC. Walau bagaimanapun, dos tambahan vaksin yang menjana peningkatan lebih tinggi dalam titer PRNT50 tidak akan meningkatkan kesan Strategi 3 dan 4 dengan ketara: jumlah kemasukan ke hospital dan puncak, dan bilangan kemasukan ke hospital yang dielakkan bagi setiap dos tidak berbeza dengan ketara selagi penambahan dos meningkat titer PRNT50 sekurang-kurangnya 4 kali ganda. Impak yang lebih besar dijangka dalam Strategi 5 apabila dos tambahan diberikan secara universal kepada semua vaksin: Strategi 5 mempunyai impak terbesar dalam mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital dan puncak di Jepun di mana pengambilan vaksin primer dalam kalangan warga tua adalah tinggi (Rajah 2).

Kesan pengambilan vaksin khusus umur yang berbeza

Dalam semua strategi, bilangan kemasukan ke hospital yang dielakkan bagi setiap seribu dos vaksin berkurangan dengan peningkatan pengambilan vaksin primer daripada 70 peratus kepada 90 peratus di Jepun (Rajah 2 dan Rajah S3) dan Vietnam (Rajah 3 dan Rajah S6- S8). Walau bagaimanapun, berbeza dengan Jepun dan Vietnam, bilangan kemasukan ke hospital yang dielakkan bagi setiap seribu dos vaksin meningkat dengan ketara dengan peningkatan pengambilan vaksin primer kepada 90 peratus di Hong Kong (Rajah 3 dan Rajah S4-S5), yang bermula dengan pengambilan yang rendah dalam kalangan penduduk tua pada 1 Ogos 2021.

Kesan peningkatan titer PRNT50 selepas dos tambahan vaksin

Kesan dos tambahan vaksin dalam Strategi 3-5 adalah kecil berbanding dengan kesan peningkatan pengambilan vaksin primer, terutamanya apabila dos tambahan tidak meningkatkan titer PRNT50 dengan ketara. Walaupun dos tambahan diberikan secara universal kepada semua vaksin, kesannya bergantung kepada peningkatan titer PRNT50 selepas menerima dos tambahan hanya apabila vaksin yang kurang berkesan digunakan secara meluas dalam vaksinasi primer (Rajah S3 dan Rajah S5).

Strategi yang disesuaikan dengan keutamaan bidang kuasa Asia Timur dan Pasifik

Strategi 5, yang memberikan dos tambahan secara universal kepada semua vaksin dan menyediakan antivirus kepada 50 peratus simptom, adalah yang paling berkesan dalam mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital dan puncak, terutamanya apabila pelepasan imun VOC tidak menghasilkan kesan yang ketara. susut dalam titer PRNT50. Menghadapi ancaman varian Delta dan Omicron, Strategi 5 mungkin satu-satunya pilihan untuk bidang kuasa EAP yang bertujuan untuk mengekalkan status Sifar-COVID. Sebagai contoh, di Hong Kong, bilangan harian maksimum kemasukan ke hospital bagi setiap seribu penduduk ialah 0.23 jika liputan vaksin utama mencapai 90 peratus , titer PRNT50 menurun sebanyak 4 kali ganda disebabkan oleh VOC, antivirus diberikan kepada 50 peratus pesakit bergejala, dan dos tambahan yang meningkatkan titer PRNT50 sebanyak 9 kali ganda diberikan secara universal kepada semua vaksin (Rajah 3); dan ini diterjemahkan kepada bilangan maksimum kemasukan ke hospital harian sebanyak 1,725, iaitu 4.6 kali lebih banyak daripada bilangan kemasukan harian maksimum yang boleh diuruskan oleh Hong Kong (iaitu, bilangan kemasukan ke hospital harian maksimum di Hong Kong dianggarkan sebanyak 375 mengikut Jadual S5). Oleh itu, walaupun dengan Strategi 5, beberapa langkah kesihatan awam dan sosial yang fleksibel dan jangka pendek harus dikekalkan semasa perancangan strategi keluar pandemik.

Walau bagaimanapun, bagi bidang kuasa EAP yang menyasarkan Hidup-dengan-COVID, terutamanya yang mempunyai liputan vaksinasi primer yang tinggi merentas semua kumpulan umur dengan vaksin yang berkesan, Strategi 2-4 mungkin mencukupi tanpa atau sedikit dos vaksin tambahan. Sebagai contoh, di Jepun, bilangan harian maksimum kemasukan ke hospital bagi setiap seribu penduduk ialah 0.15 jika liputan vaksin utama mencapai 90 peratus , titer PRNT50 berkurangan sebanyak 4 kali ganda disebabkan oleh VOC dan antivirus diberikan kepada 50 peratus pesakit bergejala (Rajah 2), dan ini diterjemahkan kepada kurang daripada 3 kali ganda kapasiti sistem kesihatan yang diandaikan (Jadual S5). Memandangkan Jepun telah mengalami pelbagai gelombang wabak dan sistem kesihatan mereka agak berdaya tahan, dos tambahan vaksin boleh diberikan kepada kumpulan populasi terpilih sahaja.

manfaat kesihatan cistanche: meningkatkan imuniti

Perbincangan

Keputusan kami menunjukkan bahawa peningkatan liputan vaksinasi primer adalah faktor penyumbang paling penting untuk mengurangkan-19 kemasukan ke hospital dan kematian COVID dalam program vaksinasi besar-besaran, yang konsisten dengan kajian pemodelan lain tentang negara EAP.39-41 Kesan daripada peningkatan liputan vaksinasi primer adalah paling ketara apabila pengambilan vaksin dalam kalangan orang dewasa yang lebih tua adalah rendah, seperti dalam populasi Hong Kong, mencadangkan strategi peruntukan harus mengutamakan melindungi kumpulan yang paling terdedah untuk mengurangkan beban penyakit-19 COVID melalui vaksinasi. Antiviral menambah kesan minimum dalam mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital, walaupun kami secara optimis mengandaikan 50 peratus pesakit bergejala diberikan antivirus.

Penemuan kami menunjukkan bahawa secara selektif memberi dos tambahan kepada individu yang mempunyai titer antibodi yang lebih rendah, seperti vaksin AZD1222/CoronaVac sahaja dalam Strategi 3 atau vaksin dengan titer PRNT50 lebih rendah daripada ambang yang telah ditetapkan dalam Strategi 4, menambah faedah bersih terhad dari segi mengurangkan jumlah dan puncak COVID-19 kemasukan ke hospital. Tambahan pula, apabila pengambilan vaksin adalah rendah di kalangan orang dewasa yang lebih tua atau vaksin yang kurang berkesan digunakan secara meluas, dos tambahan vaksin adalah lebih berkesan hanya apabila liputan vaksinasi primer lebih tinggi (seperti di Hong Kong dalam Rajah 3 dan Rajah S5). Analisis kami selanjutnya menyokong bahawa peningkatan liputan vaksinasi primer adalah penting dan harus diutamakan.

Menariknya, kami mendapati bahawa keberkesanan dos tambahan dikaitkan secara negatif dengan potensi pelepasan imun VOC tetapi kurang bergantung kepada keberkesanan peningkatan, iaitu, peningkatan titer antibodi yang dihasilkan selepas dos tambahan. Memandangkan hampir semua vaksin COVID-19 yang tersedia meningkatkan titer antibodi yang meneutralkan sekurang-kurangnya empat kali ganda, 34,35,42 vaksin heterolog dengan mana-mana vaksin yang tersedia, selagi ia selamat, boleh menjadi pilihan yang berpotensi semasa merancang strategi peruntukan.

Setakat 17 Dis 2021, VOC Omicron yang baru muncul telah merebak dengan pantas ke lebih 50 negara dan bilangan kes meningkat dengan pesat sebelum ini di negara yang dikesan dengan penularan komuniti.1 Data awal menunjukkan bahawa, walaupun antibodi daripada kursus tiga suntikan vaksin mRNA menghasilkan tahap antibodi peneutral yang tinggi terhadap Omicron, semua kajian melaporkan penurunan ketara dalam titer antibodi yang meneutralkan berbanding dengan varian terdahulu seperti Delta.25,43 Terdapat keperluan mendesak untuk memahami strategi optimum terhadap Omicron, terutamanya data tentang vaksinasi heterolog dan penggalak .

Kajian kami mempunyai beberapa batasan. Pertama, andaian kami mengenai keberkesanan vaksin terhadap VOC adalah berdasarkan perkaitan statistik antara titer peneutralan dan keberkesanan perlindungan yang dilaporkan dalam Khoury et al.28. Dalam kajian ini, kami telah mencipta kaedah generik untuk menganggarkan keberkesanan vaksin daripada titer peneutralan yang boleh digunakan sebelum anggaran dunia sebenar VE terhadap VOC tersedia (contohnya apabila VOC baharu dengan peningkatan kebolehtransmisian atau potensi pelepasan imun dikesan pertama kali).16 ,23,44 Walau bagaimanapun, kebolehpraktisan vaksin berasaskan titre dan strategi peruntukan antivirus akan sangat bergantung pada kesahihan kaedah kami dan ketersediaan ujian peneutralan yang sesuai. Kedua, kami tidak mempertimbangkan ketersediaan vaksin dan tahap keraguan vaksin dalam populasi yang berbeza. Di Hong Kong, pengambilan vaksin yang rendah dalam kalangan orang dewasa yang lebih tua bukan kerana bekalan vaksin yang terhad tetapi sebahagian besarnya disebabkan oleh kebimbangan tentang keselamatan vaksin dalam kalangan individu tua yang mempunyai komorbiditi. Manakala bagi kebanyakan negara Asia Tenggara di rantau EAP, meningkatkan pengambilan vaksin primer kepada 90 peratus mungkin tidak dapat dilaksanakan dalam jangka pendek. Ketiga, model kami mengandaikan bahawa populasi terdedah sepenuhnya kepada SARS-CoV-2 dan tiada virus yang beredar sebelum program vaksinasi dimulakan sebagai kajian kes. Populasi yang pernah mengalami pelbagai gelombang COVID-19 sebelum ini mungkin tidak memerlukan dos tambahan atau antivirus. Kajian terbaru mendapati bahawa jangkitan semula jadi dengan satu dos vaksin menghasilkan titer peneutralan yang lebih tinggi dan dikaitkan dengan keberkesanan tertinggi terhadap jangkitan simptomatik dan kemasukan ke hospital.45 Akhirnya, kami mengandaikan bahawa langkah kesihatan awam dan sosial yang terhad akan dikekalkan selepas vaksinasi primer dan tambahan, dan bilangan pembiakan berkesan permulaan yang tinggi (Re=6) VOC jika tiada vaksinasi. Kelonggaran langkah-langkah kesihatan awam dan sosial secara beransur-ansur akan meninggalkan lebih banyak pilihan untuk strategi peruntukan vaksin dan antivirus.

Ringkasnya, keputusan kami menunjukkan kepentingan meningkatkan liputan vaksinasi primer di antara semua strategi peruntukan vaksin dan antivirus yang dipertimbangkan. Menyediakan antivirus kepada 50 peratus daripada jangkitan bergejala hanya akan mengurangkan jumlah kemasukan ke hospital dan memuncak kurang daripada 15 peratus. Vaksinasi heterolog dengan mana-mana vaksin yang tersedia sebagai dos tambahan, selagi ia selamat, boleh dianggap sebagai pilihan yang berpotensi apabila merancang strategi keluar pandemik yang disesuaikan dengan keutamaan bidang kuasa EAP, terutamanya untuk negara berpendapatan rendah dan sederhana dan dalam jangkaan. kemunculan lebih lanjut VOC baru.

serbuk ekstrak cistanche

Rujukan

1 Ritchie H, Ortiz-Ospina E, Beltekian D, et al. Coronavirus pan demimik (COVID-19). Dunia Kita dalam Data. 2021.

2 Merck. Molnupiravir Antiviral Oral Penyiasatan Merck dan Ridgeback Mengurangkan Risiko Kemasukan ke Hospital atau Kematian Kira-kira 50 Peratus Berbanding Plasebo untuk Pesakit COVID Ringan atau Sederhana-19 dalam Analisis Interim Positif Kajian Fasa 3. 2021.

3 Merck. Merck dan Ridgeback Biotherapeutics Menyediakan Kemas Kini tentang Keputusan daripada Kajian MOVE-OUT Molnupiravir, Ubat Antivirus Oral Penyiasatan, dalam Dewasa Berisiko Dengan COVID Ringan hingga Sederhana-19. 2021.

4 Pfizer. Calon rawatan antivirus oral covid-19 Pfizer telah mengurangkan risiko kemasukan ke hospital atau kematian sebanyak 89 peratus dalam analisis interim kajian EPIC-HR fasa 2/3; 2021.

5 Wadman M. Amaran keras Israel: Delta boleh mengatasi pukulan. Persatuan Amerika untuk Kemajuan Sains; 2021.

6 Barda N, Dagan N, Cohen C, et al. Keberkesanan dos ketiga vaksin BNT162b2 mRNA COVID-19 untuk mencegah hasil yang teruk di Israel: kajian pemerhatian. Lancet. 2021.

7 Flaxman A, Marchovsky NG, Jenkin D, et al. Reactogenicity dan immunogenicity selepas dos kedua lewat atau dos ketiga ChA dOx1 nCoV-19 di UK: subkajian dua percubaan terkawal rawak (COV001 dan COV002). Lancet. 2021;398(10304):981– 990.

8 Zeng G, Wu Q, Pan H, et al. Imunogenisiti dan keselamatan dos ketiga CoronaVac, dan kegigihan imun jadual dua dos, pada orang dewasa yang sihat: keputusan interim daripada dua ujian klinikal fasa 2 pusat tunggal, dua buta, rawak, terkawal plasebo. Lancet Infect Dis.

9 Munro APS, Janani L, Cornelius V, et al. Keselamatan dan imunogenisiti tujuh vaksin COVID-19 sebagai dos ketiga (booster) berikutan dua dos ChAdOx1 nCov-19 atau BNT162b2 di UK (COV BOOST): fasa buta, berbilang pusat, rawak, terkawal 2 percubaan. Lancet.

10 Lucas C, Vogels CBF, Yildirim I, et al. Kesan variasi SARS-CoV-2 yang beredar pada imuniti yang disebabkan oleh vaksin mRNA dalam individu yang tidak dijangkiti dan sebelum ini dijangkiti. alam semula jadi. 2021.

11 Cohn BA, Cirillo PM, Murphy CC, Krigbaum NY, Wallace AW. Perlindungan vaksin SARS-CoV-2 dan kematian dalam kalangan veteran AS sepanjang 2021. Sains. 2021:eabm0620.

12 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Keberkesanan Vaksin Covid- 19 terhadap Varian B.1.617.2 (Delta). N Engl J Med. 2021;385(7):585–594.

13 Puranik A, Lenehan PJ, Silvert E, et al. Perbandingan dua vaksin mRNA yang sangat berkesan untuk COVID-19 semasa tempoh kelaziman varian Alpha dan Delta. medRxiv2021: 2021.08.06.21261707.

14 Leung K, Wu JT, Leung GM. Kesan melaraskan langkah kesihatan awam, perjalanan dan sosial semasa pelancaran vaksin-19 COVID: kajian pemodelan. Kesihatan Awam Lancet. 2021.

15 Tregoning JS, Penerbangan KE, Higham SL, Wang Z, Pierce BF. Kemajuan usaha vaksin COVID-19: virus, vaksin dan varian berbanding keberkesanan, keberkesanan dan pelarian. Nat Rev Immunol. 2021.

16 Mallapaty S. Vaksin COVID China sangat penting—kini imuniti semakin berkurangan. alam semula jadi. 2021;598(7881):398–399.

17 Mok CKP, Cohen CA, Cheng SMS, et al. Perbandingan imunogenik vaksin BNT162b2 dan CoronaVac COVID-19 di Hong Kong. Pernafasan. 2021.

18 Feng S, Phillips DJ, White T, et al. Kaitan perlindungan terhadap jangkitan SARS-CoV-2 yang bergejala dan tanpa gejala. Nat Med. 2021;27:2032–2040.

19 Krause PR, Fleming TR, Peto R, et al. Pertimbangan dalam meningkatkan{1}} tindak balas imun vaksin COVID. Lancet. 2021 Okt;9398 (10308):1377–1380.

20 Tang P, Hasan MR, Chemaitelly H, et al. Keberkesanan vaksin BNT162b2 dan mRNA- 1273 COVID-19 terhadap varian Delta (B.1.617.2) di Qatar. Nat Med. 2021;27:2136–2143.

21 Tart SY, Slezak JM, Fischer H, et al. Keberkesanan vaksin mRNA BNT162b2 COVID-19 sehingga 6 bulan dalam sistem kesihatan bersepadu yang besar di AS: kajian kohort retrospektif. Lancet.

22 Goel RR, Pelukis MM, Apostolidis SA, et al. Vaksin mRNA mendorong ingatan imun tahan lama kepada SARS-CoV-2 dan varian yang membimbangkan. Sains. 0(0):eabm0829.

23 Barnard RC, Davies NG, Pearson CAB, Jit M, Edmunds WJ. Model ling kemungkinan akibat daripada varian Omicron SARS-CoV-2 di England. 2021.

24 Laurie MT, Liu J, Sunshine S, et al. Pendedahan varian SARS-CoV-2 menimbulkan tindak balas antibodi dengan peneutralan silang pembezaan bagi strain yang wujud dan baru muncul termasuk Delta dan Omicron. J Jangkitan Dis. 2022;635.

25 Cele S, Jackson L, Khan K, et al. SARS-CoV-2 Omicron mempunyai banyak tetapi pelarian Pfifizer BNT162b2 yang tidak lengkap telah menimbulkan peneutralan dan memerlukan ACE2 untuk jangkitan. medRxiv2021: 2021.12.08.21267417.

26 Sheward DJ, Kim C, Pankow A, et al. Laporan Awal - Keluaran awal, tertakluk kepada pengubahsuaian - Kuantifikasi rintangan peneutralan Varian Kebimbangan Omicron. 2021.

27 Cevik M, Grubaugh ND, Iwasaki A, Openshaw P. Vaksin COVID-19: Selaras dengan varian SARS-CoV-2. sel.

28 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Meneutralkan tahap antibodi sangat meramalkan perlindungan imun daripada jangkitan SARS-CoV-2 yang bergejala. Nat Med. 2021:1–7.

29 Sadarangani M, Marchant A, Kollmann TR. Mekanisme imunologi perlindungan akibat vaksin terhadap COVID-19 pada manusia. Nat Rev Immunol. 2021:1–10.

30 Geers D, Shamier MC, Bogers S, et al. Varian SARS-CoV-2 yang membimbangkan sebahagiannya melarikan diri daripada tindak balas sel T yang humoral tetapi tidak dalam- 19 penderma dan penerima vaksin yang sembuh COVID. Sci Immunol. 2021;6(59):eabj1750.

31 Mateus J, Dan JM, Zhang Z, et al. Vaksin mRNA dos rendah-1273 COVID-19 menjana memori tahan lama yang dipertingkatkan oleh sel T reaktif silang. Sains; 0(0): eabj9853.

32 Kumpulan Penasihat Saintifik untuk Kecemasan. SPI-MO: Ringkasan pemodelan lanjut sekatan pelonggaran − Hala Tuju Langkah 4 pada 19 Julai 2021, 7 Julai 2021. 2021.

33 Wu JT, Leung K, Bushman M, et al. Menganggarkan tahap keterukan klinikal COVID-19 daripada dinamik penghantaran di Wuhan, China. Nat Med. 2020;26(4):506–510.

34 Falsey AR, Frenck RW, Walsh EE, et al. Peneutralan SARS-CoV-2 dengan Dos Vaksin BNT162b2 3. N Engl J Med. 2021.

35 Li M, Yang J, Wang L, et al. Dos penggalak adalah imunogenik dan akan diperlukan untuk orang dewasa yang lebih tua yang telah menyelesaikan dua dos vaksinasi dengan CoronaVac: percubaan klinikal fasa 1/2 fasa rawak, buta dua, terkawal plasebo. medRxiv2021: 2021.08.03.21261544.

36 Bonelli M, Mrak D, Tobudic S, et al. Vaksinasi penggalak heterologous versus homologous tambahan dalam pesakit imunosupresi tanpa seroconversion antibodi SARS-CoV-2 selepas vaksinasi mRNA primer: percubaan terkawal rawak. Ann Rheum Dis. 2022.

37 Dhar MS, Marwal R, Vs R, et al. Pencirian genom dan epidemiologi bagi varian SARS-CoV-2 yang muncul di Delhi, India. Sains. 2021;374(6570):995-999.

38 Bajuma KL. Keberkesanan Perbandingan dan Tindak Balas Antibodi terhadap Vaksin Moderna dan Pfifizer-BioNTech COVID-19 di kalangan Veteran yang Dihospital—Pusat Perubatan Lima Hal Ehwal Veteran, Amerika Syarikat, 1 Februari−30 September 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70.

39 Cai J, Yang J, Deng X, et al. Mengunjurkan peralihan beban COVID-19 ke arah populasi muda semasa vaksin dilancarkan: kajian pemodelan. medRxiv 2021: 2021.10.14.21265032.

40 Furuse Y. Simulasi wabak-19 COVID masa hadapan oleh senario liputan vaksinasi di Jepun. Jurnal Kesihatan Global. 2021;11.

41 Jayasundara P, Peariasamy KM, Law KB, et al. Mengekalkan kawalan COVID{1}} yang berkesan di Malaysia melalui vaksinasi berskala besar. Wabak. 2021 100517.

42 Zeng G, Wu Q, Pan H, et al. Imunogenisiti dan keselamatan dos ketiga CoronaVac, dan kegigihan imun jadual dua dos, pada orang dewasa yang sihat: keputusan interim daripada dua ujian klinikal fasa 2 pusat tunggal, dua buta, rawak, terkawal plasebo. Lancet Infect Dis. 2021;8.

43 Wilhelm A, Widera M, Grikscheit K, et al. Pengurangan Peneutralan Varian Omicron-2 SARS-CoV oleh Sera Vaksin dan Antibodi Monoklonal. medRxiv 2021:2021.12.07.21267432.

44 Croda J, Ranzani OT. Dos penggalak untuk vaksin COVID{1}} yang tidak diaktifkan: jika, bila dan untuk siapa. Lancet Infect Dis. 2021. 45 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Jangkitan SARS-CoV-2 sebelum ini menyelamatkan tindak balas sel B dan T kepada varian selepas dos vaksin pertama. Sains. 2021;372(6549):1418–1423.