Menyasarkan Liang Peralihan Kebolehtelapan Mitokondria Untuk Mencegah Kerosakan Sel Berkaitan Umur Dan Neurodegenerasi Bahagian 3

SIRT3 berperanan melindungi dalam menghalang pengeluaran ROStetapi ia juga boleh bertindak untuk menyahsetilasi CypD dan menghalang mPTPopening [83]. Oleh kerana SIRT3 bergantung pada tahap NAD+, oleh itu bukaan CypD juga bergantung sekurang-kurangnya pada tahap NAD+.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa terdapat hubungan rapat antara tahap NAD+ dan ingatan. NAD+ ialah koenzim penting yang boleh bertindak balas dengan pelbagai enzim untuk mengambil bahagian dalam pelbagai proses metabolik dan pengawalseliaan dalam badan. Dalam proses metabolisme badan, NAD+ juga boleh memainkan peranan penting dalam metabolisme anti-pengoksidaan, anti-radang dan tenaga.

Beberapa kajian terkini mendapati bahawa paras NAD+ yang berkurangan mungkin berkaitan dengan beberapa penyakit neurologi, seperti gangguan kognitif nyanyuk dan penyakit Alzheimer. Dalam penyakit ini, gangguan ingatan adalah gejala yang sangat biasa. Oleh itu, orang ramai mula meneroka hubungan antara NAD+ dan penyakit ini.

Banyak eksperimen telah menunjukkan bahawa peningkatan tahap NAD+ boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara, terutamanya ingatan orang tua. Dalam satu eksperimen, penyelidik memberi makan tikus dengan makanan yang mengandungi NAD+ dan mendapati bahawa keupayaan kognitif tikus telah meningkat dengan ketara, jauh lebih baik daripada kumpulan kawalan.

Selain itu, kajian juga menunjukkan bahawa NAD+ juga memainkan peranan penting dalam perlindungan dan pembaikan neuron. Dalam sesetengah kes kerosakan neuron, NAD+ boleh menggalakkan proses autophagy dengan mengaktifkan SIRT1, dengan itu membuang bakteria dan sampah serta menggalakkan pembaikan dan penjanaan semula sel. Kerosakan neuron selalunya berkait rapat dengan kehilangan ingatan, jadi NAD+ juga mempunyai potensi besar dalam meningkatkan ingatan.

Secara umum, hubungan antara tahap NAD+ dan ingatan tidak dapat dipisahkan. Apabila orang ramai terus mendalami penyelidikan mereka dalam bidang ini, saya percaya bahawa akan ada lebih banyak ruang dan peluang untuk meneroka bidang ini pada masa hadapan dan membuat lebih banyak sumbangan untuk meningkatkan daya ingatan dan anti-penuaan warga tua. Marilah kita sama-sama nantikan perkembangan masa depan! Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan juga boleh mencegah berlakunya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Akibatnya, apabila kepekatan NAD+ merosot sebagai hasil sampingan pengaktifan laluan perlindungan, SIRT3 tidak dapat melakukan perencatan pembukaan mPTP yang disebabkan oleh CypD [81, 83].

Kesan serentak SIRT3 pada pengeluaran ROS dan CypD membawa kepada interaksi antara kedua-duanya, yang membolehkan pembukaan mPTP selanjutnya. Seperti yang dibincangkan sebelum ini, penurunan dalam aktiviti SIRT3 membawa kepada pengaktifan laluan proapoptotik melalui DDR yang disebabkan oleh ROS [12,77]. Khususnya, p53 mengikat kepada CypD untuk membentuk bukaan mPTP yang mencetuskan kompleks [44].

Oleh itu, pengeluaran ROS dan pengaktifan CypD disambungkan melalui perencatan SIRT3. Bukaan liang tidak terhad kepada interaksi CypD denganp53. Baru-baru ini, hubungan telah diwujudkan antara metformin, AMP kinase (AMPK), jalur reseptor diaktifkan proliferator peroksisom- (PPAR)/mitokondria, dan CypD dalam kardiomiosit [84].

Adalah diketahui bahawa pengaktifan AMPK melindungi jantung daripada infarksi miokardium dan kegagalan jantung [84]. Oleh itu, kerana didapati bahawa metformin mengaktifkan AMPK, metformin boleh menjadi dorongan yang berpotensi mendorong perlindungan miokardium.

Metformin menghapuskan interaksi fizikal yang disebabkan oleh tekanan oksidatif antara PPAR dan cyclophilin D (CypD), dan pemansuhan interaksi ini dikaitkan dengan perencatan pembentukan mPTP [84]. Oleh itu, kesan perlindungan miokardium metformin didapati menumpu pada mPTP.

1.4. Penuaan, Penurunan Jangka Hayat, dan Penyakit Neurodegeneratif sebagai Hasil sampingan Pembukaan mPTP.

Pembukaan mPTP menjadi lebih kerap dan lebih lama dalam tempoh sebagai hasil sampingan peningkatan pengeluaran ROS dengan usia dan pelepasan ROS yang disebabkan oleh ROS berikutnya [51, 53].

Pembukaan mPTP membawa kepada pelepasan ROS yang seterusnya merangsang laluan proapoptotik yang membawa kepada bukaan selanjutnya [12, 54-56]. Disebabkan oleh pergantungan laluan perlindungan pada NAD+, pengurangan NAD+ membawa kepada perencatan laluan perlindungan meninggalkan kesan balas isyarat proapoptotik untuk diteruskan tanpa dicabar [81, 83].

Oleh itu, adalah perlu untuk menangani kesan pembukaan mPTP mengenai keseluruhan fenomena penuaan. Telah lama dipercayai bahawa pengumpulan ROS membawa kepada tekanan oksidatif dan fenomena penuaan yang boleh diperhatikan berikutnya [85].

Baru-baru ini, penglibatan ROS dalam penuaan selular telah mendapat perhatian yang ketara dalam penuaan organisma. Penuaan selular dianggap dimulakan oleh kerosakan genomik yang mengaktifkan DDR dan laluan seterusnya yang membawa kepada penahanan pertumbuhan [86].

Pengumpulan sel senescent dalam tisu organisma adalah sepadan dengan peningkatan umur, dan sel senescent mengurangkan bilangan sel stem dan progenitor yang membawa kepada kapasiti terjejas untuk penjanaan semula tisu [87-89].

Memandangkan ROS memainkan peranan penting dalam penuaan selular dan mPTP memainkan peranan penting dalam pelepasan ROS, oleh itu berkemungkinan mPTP menyumbang kepada perkembangan penuaan.

Walaupun pengetahuan tentang interaksi antara ROS dan mPTP, sedikit kerja telah dilakukan mengenai hubungan antara mPTP dan penuaan selular. Hofer dan rakan sekerja menyiasat kerentanan mitokondria subsarcolemmal ventrikel tikus (SSM) dan interfibrillar (IFM) kepada Ca2+-bukaan mPTP yang disebabkan oleh penuaan dan sekatan kalori [90].

Mereka mendapati bahawa IFM menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap pembukaan mPTP semasa penuaan. Penurunan dalam pengekalan Ca2+ diperhatikan dengan penuaan, terutamanya semasa penuaan [90]. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa SSM tidak mempamerkan keputusan yang sama ini, dan perkaitan mPTP dengan penuaan mungkin bergantung pada jenis tisu.

Diketepikan dari SSM, keputusan ini akan mencadangkan bahawa mPTP memainkan peranan dalam induksi penuaan selular dan dengan itu penuaan tisu, seperti yang dibuktikan oleh penurunan pengekalan Ca2+.

Seperti yang dinyatakan di atas, kerosakan genomik memulakan laluan selular yang mendorong penuaan. Memandangkan diketahui bahawa pelepasan ROS melalui mPTP mampu mendorong DDR, adalah jelas bahawa hubungan antara pembukaan mPTP, induksi penuaan selular, dan penuaan sel dan tisu wujud. Satu lagi mekanisme yang dicadangkan di mana pembukaan mPTP membawa kepada penuaan selular adalah melalui peningkatan tahap autophagy.

Walaupun autophagy biasanya dianggap meningkatkan umur panjang kerana keupayaannya untuk membersihkan protein yang rosak dan organel yang tidak berfungsi, ia boleh memudaratkan pada tahap yang sangat tinggi [91]. Autophagy yang tinggi memendekkan jangka hayat dalam C.

elegan yang tidak mempunyai kinase terkawal serum/glukokortikoid-1 (sgk1) kerana peningkatan kebolehtelapan mitokondria [91]. Tambahan pula, tikus yang mengekalkan sgk-1 menunjukkan tahap kebolehtelapan mitokondria yang lebih rendah, tahap autofagi normal dan jangka hayat normal. Berdasarkan keputusan ini, sgk-1 dicadangkan untuk memodulasi pembukaan mPTP, yang seterusnya mengantara kebolehtelapan mitokondria, autophagy dan jangka hayat [91].

Memandangkan kebolehtelapan mitokondria dipertingkatkan dengan ketiadaan sgk-1, dapat disimpulkan bahawa pengurangan jangka hayat sebagai hasil sampingan autofagi yang tinggi berkemungkinan disebabkan oleh peningkatan aktiviti mPTP. Penyelidikan mengenai penyakit neurodegeneratif, terutamanya padaPD, telah menemui penemuan penting mengenai mPTPopenings dan penuaan .

PD dicirikan oleh dua fenomena termasuk kehilangan neuron dopaminergik dalam substantianigra [92] dan pengumpulan fibrillaraggregates protein alpha-synuclein yang sangat tidak larut [93].

Baru-baru ini, Ludtmann dan rakan sekerja [64] menyiasat hubungan antara monomerik dan oligomerik -synuclein yang dikodkan oleh gen SNCA dan kesan seterusnya terhadap mPTPopenings dan kematian selular.

Walaupun -synuclein dalam bentuk monomeriknya meningkatkan kecekapan sintase ATP, apabila pengagregatan protein dan pembentukan bentuk oligomerik yang seterusnya, peningkatan fungsi toksik diperhatikan.

Khususnya, kerana berkaitan dengan mPTP, oligomer mendorong pengoksidaan terpilih subunit beta sintase ATP yang mengakibatkan peningkatan kebarangkalian pembukaan mPTP.

Penemuan ini adalah neuron yang diperolehi sel punca pluripoten majmuk (iPSC-) yang mengandungi triplikasi SNCA menjana -agregat synuclein yang berinteraksi dengan ATP sintase dan mendorong pembukaan mPTP, yang membawa kepada kematian neuron [94].

Walau bagaimanapun, PD tidak dicirikan sepenuhnya oleh kematian neuron. Kehilangan protein antioksidan (protein-disulfidereductase) glutathione (GSH), pengurangan dalam aktiviti kompleks mitokondria I, peningkatan kerosakan oksidatif DNA, dan peningkatan paras besi bebas dalam substania nigra semuanya telah didokumenkan pada pesakit yang menderita PD [95, 96] .

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, pengeluaran ROS meningkat dengan usia, khususnya dalam kompleks I dan III dengan perencatan pengangkutan elektron [51, 52]. Tambahan pula, pengumpulan ROS dalam mitokondria boleh menyebabkan pembebasan ROS yang disebabkan oleh ROS melalui mPTP [53].

ROS dilepaskan daripada mitokondria boleh merosakkan DNA nuklear dan membawa kepada isyarat proapoptotik yang merangsang pembukaan mPTP selanjutnya [54-56]. Oleh itu, mPTP menghubungkan dua proses utama yang berkaitan dengan PD: pengurangan aktiviti kompleks inmitokondria I yang membawa kepada peningkatan ROS mitokondria, yang seterusnya mendorong pembukaan mPTP dan pelepasan ROS seterusnya mendorong peningkatan kerosakan DNA [51-56].

Ia juga penting untuk diperhatikan bahawa neuroinflammation diperhatikan dalam PD [64], dan keradangan membawa kepada pengasidan ekstraselular [33] yang seterusnya membawa kepada peningkatan pengeluaran ROS dalam sel yang memacu pelepasan mROS selanjutnya dari matriks mitokondria melalui mPTP [5, 34]. , 35].

Etiologi PD adalah kompleks dan pelbagai faktor yang melibatkan faktor persekitaran, kerentanan genetik, dan penuaan yang bersama-sama menggalakkan perkembangan penyakit [97].

Penemuan yang disemak di atas menunjukkan bahawa mPTP juga berkemungkinan mempunyai peranan yang berpotensi dalam patogenesis PD. Disfungsi berkaitan usia mPTP meluas dan berulang dalam patologi berkaitan usia yang dimediasi oleh pelbagai faktor seperti keradangan. Keradangan adalah langkah awal dalam patogenesis AD [98], dan neuroinflammation adalah proses yang berlaku dalam PD [99].

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, pengasidan ekstraselular boleh meningkatkan pengeluaran ROS, yang membawa kepada peningkatan PT melalui pembukaan mPTP [59]. mPTPdysfunction juga mungkin terlibat dalam perkembangan AD.

Pada peringkat akhir, AD dicirikan oleh pemendapan amiloid-beta (A) yang besar dalam parenkim dan dinding serebrovaskular [100, 101]. Penemuan terkini menunjukkan bahawa kerosakan mitokondria dalam AD dikaitkan dengan ketoksikan A [102-105].

Beberapa contoh termasuk penurunan fungsi rantai pernafasan mitokondria [105, 106], peningkatan penjanaan ROS mitokondria [105, 107], dan perubahan dalam struktur mitokondria [108].

Interaksi spesies A dengan pengawal selia tertentu mPTP berkemungkinan bertanggungjawab terhadap kerosakan yang disebutkan di atas. Khususnya, interaksi spesies A dengan CypD dan penyelarasan ekspresi CypD didapati untuk mengurangkan ambang pengaktifan mPTP [109].

Model ADmouse yang mengekspresikan bentuk manusia mutan protein prekursor amiloid (mAPP) juga telah ditunjukkan untuk menunjukkan peningkatan tahap CypD [109]. Oleh itu, A nampaknya menjadi pengantara penting yang menghubungkan AD ke mPTP.

CypD dianggap sebagai komponen penting untuk pembentukan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria (mPTP) [4,110]. Du et al. mendapati bahawa fungsi mitokondria dan pembelajaran/ingatan telah meningkat dengan ketara dalam tikus CypDdeficient [109, 111].

Keputusan ini menunjukkan bahawa pembentukan liang adalah langkah yang perlu dalam patogenesis AD dan bahawa ablasi CypD pada tikus memberikan perlindungan sepanjang hayat terhadap mitokondria dan disfungsi tingkah laku yang disebabkan oleh A [111].

Kajian lain menunjukkan bahawa oligomer A mendorong kemasukan Ca(2+) secara besar-besaran dalam neuron dan menggalakkan lebihan Ca(2+) mitokondria dan PT mitokondria [112].

Ini penting kerana, seperti yang dinyatakan sebelum ini, lebihan Ca2+ boleh membawa kepada pengaktifan mPTP [49, 50]. Ubat anti-radang bukan steroid (NSAID), termasuk salisilat dan sulindac sulfida, dapat menghalang beban Ca2+mitokondria melalui depolarisasi mitokondria. Kajian ini menyerlahkan peranan disfungsi mPTP dalam penyakit neurodegeneratif.

1.5. Terapi Berpotensi untuk Mengurangkan Pembukaan mPTP.

Kerja terdahulu mencadangkan bahawa pembukaan mPTP memainkan peranan dalam kedua-dua kecederaan dan penuaan, oleh itu terapi yang disasarkan untuk menghalang pembukaan berterusan dan kerap mPTP boleh berfungsi untuk menggalakkan umur panjang dan jangka hayat (Jadual 1).

Seperti yang dibincangkan sebelum ini, PD, AD, dan gangguan berkaitan usia yang lain dianggap sebagai hasil sampingan daripada pembukaan mPTP. Penyelidikan yang mensasarkan mPTP sama ada secara langsung atau tidak langsung dibahagikan kepada dua bidang.

Kawasan pertama melibatkan terapeutik yang memerlukan beberapa bentuk interaksi dengan CypD, dan kawasan kedua melibatkan terapeutik yang tidak memerlukan interaksi dengan CypD [113].

Daripada terapi yang menghalang CypD, cyclosporin A (CsA) telah menimbulkan minat yang besar kerana ia telah menunjukkan sifat sitoprotektif dalam model selular kerana keupayaannya untuk mengganggu interaksi CypD dengan mPTP [114]. Khususnya, CsA telah ditunjukkan untuk menyekat pengeluaran Ca2+ mitokondria dan membenarkanmitochondria untuk mengumpul sejumlah besar Ca2+ [115]. Mekanisme yang bertanggungjawab untuk peningkatan pengekalan Ca2+adalah menunjukkan mPTP penutupan [45].

Perkara ini disokong oleh Crompton dan rakan sekerja, yang mendapati bahawa keupayaan mitokondria untuk mengekalkan Ca2+ dengan kehadiran CsA adalah disebabkan oleh perencatan CsA terhadap mPTP [116]. CypD khususnya telah ditunjukkan sebagai sasaran CsA [117].

Bukaan mPTP dikaji dalam kecederaan reperfusi iskemia dalam hati tikus untuk menentukan keberkesanan CsA dalam perlindungan kardio. Perlindungan kardio diperhatikan dalam julat yang sempit, antara {{0}}.2 dan 0.4 μM, kerana faedah telah hilang pada kepekatan melebihi 0.4 μM [118].

Walaupun keputusan yang menjanjikan ini, percubaan klinikal terkini menunjukkan bahawa CsA gagal meningkatkan hasil klinikal dan mencegah pesakit dalam pengubahsuaian ventrikel kiri yang buruk dengan infarksi miokardium ketinggian segmen ST anterior akut (STEMI) [117]. Ini menimbulkan persoalan mengenai daya maju penyasaran CypD untuk mempromosikan kardioprotektif.

Ada kemungkinan bahawa kajian yang kelihatan bercanggah mengenai perlindungan kardio yang ditawarkan oleh CSA ini boleh dijelaskan dengan cara pemberian ubat. Oleh kerana perlindungan kardio diperhatikan dalam julat yang sempit dalam hati, ada kemungkinan dos yang diberikan dalam percubaan klinikal, 2.5 mg/kg berat badan, adalah terlalu rendah/tinggi kepekatan [117].

Penyelidikan lanjut yang menyokong CypD sebagai sasaran kardioprotektif yang berdaya maju telah dijalankan oleh Parodi-Rullman et al. infarksi miokardium yang disebabkan oleh tikus [119]. Mereka mendapati bahawa perencatan CypD memberikan kesan kardioprotektif dalam reperfusedtetapi tidak pada jantung infark betina yang tidak reperfused, dan kesannya hanya diperhatikan semasa kecederaan postinfarction akut.

CypD kekal sebagai sasaran yang berdaya maju untuk patologi yang berkaitan dengan usia, walaupun masa dan dos pentadbiran ubat harus diperhalusi dan dioptimumkan untuk menunjukkan manfaat yang jelas untuk pesakit.

Inhibitor CypD, CsA derivative Nmethyl-isoleucine-4-cyclosporin (NIM811), telah disiasat sebagai alternatif terapeutik kepada CsA sahaja. Dalam kajian yang dijalankan untuk menentukan keberkesanan NIM811 dalam menghalang mPTP, didapati bahawa kedua-dua permulaan peralihan kebolehtelapan mitokondria dan apoptosis telah dihalang apabila NIM811 ditambah kepada hepatosit tikus [114].

Potensi NIM811 untuk mengurangkan kebolehtelapan mitokondria dan meningkatkan kelangsungan hidup sel juga telah ditunjukkan dalam model haiwan kecederaan saraf tunjang [120], kecederaan otak traumatik [121], dan kecederaan reperfusi iskemia bahagian belakang [122].

Terapeutik bebas CypD telah mendapat perhatian (Jadual 1). Melatonin khususnya telah dikaji sebagai perencat apotential kepada mPTP yang tidak memerlukan CypDinteraction.

Melatonin telah ditunjukkan untuk menghalang pengaktifan mPTP seperti yang dibuktikan oleh pengurangan pembengkakan mitokondria dan peningkatan kapasiti Ca2+ [123]. Ini disokong lagi oleh Andrabi et. al yang mengkaji kesan melatonin pada mPTPopenings dalam model otak tikus [124]. Pembebasan cytochrome c digunakan untuk menilai pembukaan liang, dan tikus yang dirawat dengan melatonin menunjukkan penurunan ketara dalam pelepasan cytochromec [124].

Keputusan ini akan menyokong penegasan bahawa melatonin sememangnya menghalang pengaktifan mPTP. Analisis postmorteman cecair serebrospinal menunjukkan penurunan ketara kepekatan inmelatonin dengan usia [125], yang secara teori boleh menyumbang kepada peningkatan pembukaan mPTP dengan penuaan. mPTPopenings membawa kepada pembengkakan mitokondria, pecah membran mitokondria bahagian luar, dan pembebasan seterusnya protein intermembranous [126].

Oleh itu, suplemen melatonin mungkin mewakili satu pilihan untuk menyekat mPTPopening pada orang dewasa yang lebih tua yang berkemungkinan mempunyai tahap melatonin yang agak rendah.

Sebagai tambahan kepada melatonin, terapeutik bebas CypD lain termasuk sebatian mitotargeted (Jadual 1). Terapeutik yang disasarkan mitos yang bertindak tanpa adanya CypDinteraction termasuk penghapus elektron, anilida sinamik, N-phenylbenzamides dan isoxazoles.

Satu molekul kecil yang menyasarkan secara langsung mPTP ialah (E)-3-(4-fluoro-3-hydroxy-phenyl)-N-naphthalen-1-yl-acrylamide (sebatian 22), a anilida sinamik yang menghalang tekanan oksidatif dan pembukaan mPTP yang disebabkan oleh penghubung silang kimia [127].

Terapi bebas CypD novel lain wujud, dikelaskan dalam siri anilida sinamik yang sama dan menjalankan fungsi yang serupa seperti kompaun 22. Satu contoh ialah GNX-4728 yang ditadbir dalam model tetikus amyotrophic lateralsclerosis (ALS). GNX-4728 didapati melambatkan perkembangan penyakit, meningkatkan fungsi motor dan memanjangkan jangka hayat hampir dua kali ganda.

Tambahan pula, pengekalan Ca2+ telah ditubuhkan, yang sekali lagi menunjukkan penutupan mPTP [128]. Mengenai N-phenylbenzamides, calon terapeutik yang paling menonjol ialah kompaun 4, (3-(benzyloxy)-5-chloro-N-(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)benzamide) . Kompaun 4 disebabkan peningkatan yang bergantung kepada penumpuan dalam kapasiti pengekalan kalsium (CRC) sel HeLa telap yang mencadangkan perencatan mPTP [129].

Isoxazole, sebatian 1, 5-(3-hydroxyphenyl)-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoxazole-3-carboxamide, menghasilkan keputusan yang serupa dalam mitokondria hati tikus terpencil model. Kompaun 1 ditunjukkan untuk menghalang pembengkakan mitokondria tanpa mengganggu potensi membran innermitochondrial [130]. ​​Pemulung elektron adalah terapeutik sasaran mikro yang bertindak tanpa adanya interaksi CypD.

Beberapa terapi ubat yang paling banyak dikaji dalam kategori ini termasuk SS-31, XJB-5-131,MitoQ, EUK-8 dan MitoTEMPO. SS-31 boleh meningkatkan kelangsungan hidup sel dan mengurangkan ROS intrasel dalam sel N2A neuron yang dirawat dengan t-butil hidroperoksida (tBHP) [131]. XJB-5-131boleh meningkatkan pemulihan postischemic jantung tua, mengurangkan Ca2+-bengkak akibat mitokondria dan mengurangkan tahap totalmROS dalam kardiomiosit [132].

Ia juga diperhatikan bahawa XJB-5-131 meningkatkan kemahiran motor dan fungsi kognitif dalam tikus dengan kecederaan otak traumatik. Keputusan ini dilihat sebagai hasil sampingan penurunan tahap mROS dan pencegahan pengoksidaan kardiolipin yang seterusnya [133]. Kedua-dua MitoQ dan EUK-8 menggunakan mekanisme penghapusan elektron yang sama seperti terapi di atas.

Kesan terapeutik MitoQ telah diperiksa dalam kecederaan iskemia-reperfusi jantung tikus dan MitoQ mengurangkan kematian sel dan mengurangkan kerosakan mitokondria [134]. Kesan EUK-8 telah diperiksa dalam tikus kekurangan manganese-superoksida dismutase- (Mn-SOD-) prasimptomatik khusus otot. Telah diperhatikan bahawa EUK-8 menyekat perkembangan disfungsi jantung dan mengurangkan pengeluaran ROS dan kerosakan oksidatif[135].

Sekali lagi, walaupun terapi di atas tidak berinteraksi secara langsung dengan mPTP, mereka mengurangkan tahap ROS atau pengeluaran dalam mitokondria, yang membawa kepada perencatan pembukaan mPTP.

MitoTEMPO telah disiasat sebagai terapeutik yang berpotensi dalam rawatan AD. Satu kajian baru-baru ini telah dilakukan di mana ketoksikan A, ciri khas AD, diukur dalam neuron tetikus kultur primer. Selepas rawatan dengan MitoTEMPO, didapati bahawa pengeluaran mitokondria superoksida yang disebabkan oleh A dan pengoksidaan lipid neuron telah menurun dengan ketara.

Tambahan pula, kesan perlindungan pada bioenergetik mitokondria diperhatikan seperti yang dibuktikan oleh potensi membran mitokondria yang terpelihara [136]. Keputusan ini menunjukkan bahawa MitoTEMPO mempunyai potensi untuk melindungi fungsi neuron dalam AD. Walaupun terapi sebelumnya dalam peringkat pembangunan, satu terapi telah diluluskan untuk merawat strok iskemia akut di Jepun.

Edaravone adalah pemusnah radikal bebas yang menghasilkan kesan neuroprotektif. Mekanisme di mana ini dicapai adalah serupa dengan pemulung lain dalam penangkapan edaravone dan mengurangkan ROS yang berlebihan [137]. Begitu juga, seperti pemulung lain, terapi bertindak pada hubungan antara ROS dan pengaktifan mPTP. Oleh itu, sebagai hasil sampingan pentadbiran edaravone, penurunan ROS diperhatikan dan penurunan pengaktifan mPTP berlaku.

2. Rumusan dan Kesimpulan

Disfungsi mitokondria kini dianggap memainkan peranan penting dalam degenerasi tisu dan kehilangan fungsi yang berlaku dalam pelbagai sistem organ dengan usia lanjut.

Faktor utama dalam proses ini ialah penjanaan spesies oksigen reaktif dalam mitokondria sel tua, yang seterusnya dikaitkan dengan kematian sel, penuaan, dan kerosakan tisu. Liang peralihan kebolehtelapan mitokondria nampaknya memainkan peranan penting dalam pengeluaran ROS dengan penuaan. Sebagai contoh, pembukaan berterusan mPTP dan pelepasan mROS membawa kerosakan DNA. Laluan sitoprotektif diaktifkan untuk melawan kerosakan oksidatif; walau bagaimanapun, pengaktifan berterusan laluan ini membawa kepada pengurangan NAD+.

Oleh kerana kedua-dua laluan perlindungan PARP1 dan sirtuin adalah bergantung kepada NAD+, mereka kehilangan keupayaannya untuk menyekat pembukaan mPTP dan menghalang pelepasan dan pengeluaran mROS. Penemuan ini menunjukkan perencatan mPTP sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi untuk gangguan berkaitan usia. Sebatian dan molekul kecil yang disasarkan mito seperti NIM811 telah, sekurang-kurangnya dalam model haiwan, menunjukkan kejayaan dalam menggalakkan kemandirian sel dalam tetapan yang dikaitkan dengan kerosakan selular yang ketara seperti kecederaan saraf tunjang, kecederaan otak traumatik dan strok iskemia.

Walaupun begitu, penggunaan ubat sasaran mPTP dalam keadaan perubatan masih sukar difahami. Ini dibuktikan oleh CsA, yang gagal untuk memperbaiki hasil klinikal dan mencegah pembentukan semula ventrikel kiri yang buruk pada pesakit dengan infarksi miokardium akut. Edaravone scavenger elektron kekal sebagai satu-satunya ubat sasaran mPTP yang diluluskan untuk kegunaan klinikal sebagai agen neuroprotektif.

Kajian masa depan harus ditujukan untuk meneroka lebih banyak penggunaan jangka panjang molekul kecil ini dalam haiwan yang lebih tua untuk menentukan kesannya terhadap perkembangan dan perkembangan gangguan berkaitan kronik otak, muskuloskeletal dan sistem kardiovaskular.

Konflik Kepentingan

Penulis mengisytiharkan bahawa mereka tidak mempunyai konflik kepentingan.

Ucapan terima kasih

Pembiayaan untuk penyelidikan ini disediakan oleh National Institute on Aging, US National Institutes of Health (AG036675), dan US Army Medical Research and Materiel CommandCDMRP Programme Grant DM160252.

Rujukan

[1] N. Sun, RJ Youle, dan T. Finkel, "Asas penuaan mitokondria," Sel Molekul, vol. 61, tidak. 5, hlm. 654–666, 2016.

[2] DV Ziegler, CD Wiley, dan MC Velarde, "Mitokondriapengaruh penuaan selular: di luar teori penuaan radikal bebas," Aging Cell, vol. 14, tidak. 1, ms 1–7, 2015.

[3] SI Liochev, "Spesies oksigen reaktif dan teori penuaan radikal bebas," Biologi & Perubatan Radikal Bebas, vol. 60,ms. 1–4, 2013.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell, et al., "Kehilangan cyclophilin D mendedahkan peranan penting untuk peralihan kebolehtelapan mitokondria dalam kematian sel," Nature, vol. 434, no. 7033, hlm. 658–662, 2005.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos, et al., "Peranan cyclophilin Din rintangan mitokondria otak kepada peralihan kebolehtelapan," Neurobiology of Aging, vol. 28, tidak. 10, hlm. 1532–1542, 2007.

[6] J. Jordán, V. Ceña, dan JH Prehn, "Kawalan mitokondria kematian neuron dan peranannya dalam gangguan neurodegeneratif,"Jurnal Fisiologi dan Biokimia, vol. 59, tidak. 2, ms. 129–141, 2003.

[7] CP Connern dan AP Halestrap, "Pengambilan cyclophilin mitokondria ke membran dalam mitokondria dalam keadaan tekanan oksidatif yang meningkatkan pembukaan saluran tidak spesifik sensitif kalsium," The BiochemicalJournal, vol. 302, no. 2, hlm. 321–324, 1994.

[8] H. Rottenberg dan JB Hoek, "Laluan daripada mitokondriaROS kepada penuaan berjalan melalui liang peralihan kebolehtelapan mitokondria," Aging Cell, vol. 16, tidak. 5, hlm. 943–955, 2017.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova, dan SJ Sollott, "Spesies oksigen reaktif mitokondria (ROS) dan pelepasan ROS yang disebabkan oleh ROS," Ulasan Fisiologi, vol. 94, tidak. 3, ms 909–950,2014.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer, et al., "ROS mitokondria dan sitoplasma mempunyai kesan yang bertentangan pada jangka hayat,"PLoS Genetics, vol. 11, tidak. 2, artikel e1004972, 2015.

For more information:1950477648nn@gmail.com