Menyasarkan Keradangan yang Menggalakkan Kanser — Adakah Terapi Antiradang Sudah Meningkat? Bahagian 2

Mekanisme Terapi anti-radang

Penindasan laluan onkogenik

Menyasarkan laluan intrinsik sel tumor.—Isyarat COX2-PGE2 secara langsung boleh memberikan sel epitelium dengan ciri protumorigenik, sekali gus memudahkan perkembangan kanser yang didorong oleh keradangan (Rajah 2). COX2 boleh mengaktifkan laluan AKT, mTOR dan NF-κB untuk menyokong percambahan sel kanser sama ada secara langsung atau melalui isyarat PGE2. Secara konsisten, aspirin dan perencat COX2 terpilih mempunyai kesan pro-apoptosis dan antiproliferatif pada COX{10}}yang mengekspresikan sel-sel kanser secara berlebihan145. Di samping itu, PGE2 menyenyapkan gen penindas tumor dengan mengukuhkan metilasi promoter mereka melalui laluan EP4-DNA methyltransferase146.

Sejajar dengan itu, rawatan gabungan dengan celecoxib dan decitabine berkesan mengurangkan perkembangan tumor usus dalam ApcMin/ plus tikus146. Selain itu, overexpression COX2 hepatik mendorong perkembangan HCC spontan pada tikus dengan mengurangkan ekspresi methylcytosine dioxygenase TET1 (demethylase DNA), dengan itu mengakibatkan peningkatan metilasi DNA, pembungkaman epigenetik gen penindas tumor dan dalam pengaktifan laluan onkogenik, yang boleh diterbalikkan. oleh rawatan celecoxib40. Rawatan NSAID juga boleh meneutralkan tindak balas keradangan yang berkaitan dengan penuaan yang menggalakkan pertumbuhan dan invasif sel-sel usus yang kurang p53-dan dengan itu menghalang karsinogenesis kolorektal147.

Pembentukan dan pertumbuhan sel tumor sebahagiannya berkaitan dengan ketidakseimbangan sistem imun badan. Oleh itu, meningkatkan imuniti sistem imun badan boleh mencegah dan merawat tumor. Kaedah rawatan yang menyasarkan sel tumor adalah dengan menggunakan ubat atau vaksin yang menyasarkan molekul tertentu untuk bertindak secara langsung ke atas sel kanser, menghalang pertumbuhan dan penyebarannya, dan pada masa yang sama menyebabkan sistem imun hos bertindak balas dan meningkatkan imuniti mereka. Oleh itu, menyasarkan sel tumor dan meningkatkan imuniti badan boleh saling melengkapi untuk mencapai kesan terapeutik yang lebih baik. Pada masa yang sama, kita mesti memberi perhatian kepada imuniti kita dalam kehidupan seharian kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Abu daging mengandungi pelbagai komponen aktif secara biologi, seperti polisakarida, dua cendawan, Huang Li, dll. Komponen ini boleh Merangsang pelbagai sel sistem imun dan meningkatkan aktiviti imun mereka.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Yang menghairankan, PGE2 juga menggalakkan penjanaan semula kolon dalam model kolitis praklinikal melalui pengaktifan suapan ke hadapan pengatur transkrip YAP1, yang boleh mencetuskan tumorigenesis; sewajarnya, pemberian indomethacin NSAID atau antagonis EP4 memburukkan kolitis tetapi boleh mencegah tumorigenesis kolon pada tikus148.

Melalui perencatan kompetitif HMG-CoA reduktase, enzim pengehad kadar laluan mevalonat, statin boleh mengaktifkan laluan AMPK dan p38 MAPK atau menyekat fosforilasi MYC untuk mendorong penangkapan kitaran sel dan apoptosis149-151. Begitu juga, metformin meningkatkan sensitiviti insulin melalui pengaktifan tidak langsung AMPK, yang menghalang aktiviti kompleks mTOR 1 (mTORC1), dengan itu membawa kepada penangkapan pertumbuhan sel dan mengakibatkan kesan kemopreventif kanser yang luas152. Metformin juga boleh menyekat ekspresi cyclin D1 serta tindak balas keradangan yang dikaitkan dengan pengaktifan sel stem152-154.

Selaras dengan hubungan antara diabetes dan kanser, hiperglisemia menjejaskan fosforilasi dan penstabilan AMPKmediated TET2, yang membawa kepada demetilasi DNA global dan perencatan pertumbuhan tumor pada tikus; kesan antikanser metformin mungkin juga bergantung pada pengaturcaraan semula epigenome yang menggalakkan kanser melalui pengaktifan laluan AMPK-TET2 ini155. Begitu juga, metformin telah ditunjukkan untuk mengintegrasikan isyarat metabolik dan epigenetik melalui paksi AMPK-SETD2-EZH2, dengan itu menindas metastasis kanser prostat156.

Anehnya, metformin menjejaskan pertumbuhan tumor hanya jika diberikan semasa tempoh hipoglisemia akibat puasa pada tikus157. Secara mekanikal, perencatan CIP2A oleh metformin bersama-sama dengan pengawalseliaan subunit PP2A B isoform B56δ di bawah keadaan glukosa rendah mengaktifkan isyarat GSK3, yang membawa kepada pengurangan tahap protein pro-survival MCL1 dan, akhirnya, kematian sel kanser157 (Rajah 2) .

Menyasarkan faktor sel-ekstrinsik tumor.

Kajian awal HCC yang disebabkan oleh diethylnitrosamine pada tikus telah menunjukkan bahawa IL-1 yang dikeluarkan oleh hepatosit nekrotik bertindak sebagai suis keradangan yang menyokong percambahan sel pampasan dan pembangunan HCC, yang boleh dilawan menggunakan antagonis IL-1R anakinra158. IL-6 ialah salah satu pengatur pusat antara muka keradangan-kanser, yang secara langsung meningkatkan kapasiti proliferatif dan metastatik sel-sel kanser159. Model tetikus telah mendedahkan potensi terapeutik ubat yang menyasarkan IL-6 atau reseptornya tetapi, agak mengecewakan, tocilizumab, canakinumab dan siltuximab mempunyai aktiviti terapeutik yang terhad pada pesakit dengan cachexia109 kanser.

Ahli keluarga IL-6 novel, faktor perencatan leukemia (LIF), telah dikenal pasti sebagai faktor parakrin pro-tumor utama yang dirembeskan oleh sel stellate pankreas yang diaktifkan; Sekatan LIF menggunakan antibodi monoklonal menyekat perkembangan PDAC pada tikus dan menambah tindak balas kepada kemoterapi dengan menukar sel-sel kanser kepada keadaan yang kurang agresif dan lebih terdedah kepada dadah9. Dalam kanser prostat manusia dan tetikus, IL-23 yang dihasilkan oleh MDSC boleh meningkatkan aktiviti reseptor androgen (AR) dalam sel kanser, sekali gus menggalakkan fenotip yang tahan pengambian10. Sehubungan itu, antibodi anti-IL-23 membalikkan rintangan terhadap terapi kekurangan androgen dalam model tetikus kanser prostat10 .

Penggerak reseptor isyarat faktor nuklear-κB (RANK) mengawal osteoklastogenesis dan penyerapan tulang dan telah diperiksa sebagai sasaran terapeutik pada pesakit dengan metastasis tulang kanser payudara atau prostat11. Menariknya, sel T kawal selia penghasil ligan RANK (RANKL) juga menggalakkan penyebaran sel karsinoma susu yang mengekspresikan RANK ke paru-paru dalam model tetikus160. Sehubungan itu, pemberian protein gabungan RANK-Fc antagonis mengurangkan dengan ketara metastasis pulmonari dalam model ini160. Limfopoietin stroma timus yang berasal dari sel myeloid menggalakkan kemandirian sel tumor melalui induksi molekul antiapoptosis BCL-2 dan antibodi peneutral kepada limfopoietin stroma timik menghalang pertumbuhan kedua-dua tumor primer dan metastasis paru-paru pada tikus161.

CXCR4 ialah reseptor chemokine yang lazimnya dinyatakan oleh pelbagai jenis sel tumor; ligannya, CXCL12, adalah komponen TME radang dan boleh meningkatkan kemandirian dan penghijrahan sel tumor. Pentadbiran sistemik plerixafor antagonis CXCR4 (AMD3100) menghalang pertumbuhan glioblastoma intrakranial dan xenograf medulloblastoma pada tikus dengan mengurangkan pengaktifan laluan isyarat ERK dan AKT162. Begitu juga, perencatan CXCR4 dengan motixafortide (BL-8040) menyekat pertumbuhan neuroblastoma tetikus melalui mikroRNA penindas tumor miR-15a dan miR-16-1, yang menyenyapkan BCL-2 dan ungkapan cyclin D1163. Integrin, lektin dan neuregulin juga diketahui menyumbang kepada TME radang dan oleh itu mungkin terbukti sebagai sasaran terapeutik yang berbaloi164-166 jika kapasiti onkogeniknya boleh dihalang menggunakan antagonis yang sepadan.

Vitamin D3 diet dan calcitriol analognya mengawal berbilang gen dengan mengikat reseptor vitamin D nuklear (VDR), ahli superfamili reseptor steroid-tiroid-retinoid bagi faktor transkripsi yang diaktifkan ligan. Secara teorinya, vitamin D dan calcitriol boleh menyekat keradangan, percambahan sel kanser, pencerobohan dan metastasis; kesan antikanser tersebut telah disahkan dalam model xenograf tetikus tetapi, malangnya, tidak ditunjukkan secara konsisten pada manusia125.

Mengganggu stroma yang menyokong tumor

Menyasarkan utusan yang meradang.

Beberapa faktor larut bertindak sebagai utusan dengan berulang-alik antara tumor dan stromanya, dengan itu membentuk sasaran penting untuk rawatan anti-radang (GAMBAR 3). Dalam model HCC yang disebabkan oleh diethylnitrosamine yang disebutkan di atas, pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) yang berlebihan oleh sel stromal radang mengakibatkan kerosakan DNA oksidatif, kematian hepatosit dan percambahan sel pampasan167. Sehubungan itu, pemberian oral hidroksianisole berbutil antioksidan kimia atau vitamin E mengurangkan pengeluaran ROS dan menghalang HCC167 yang disebabkan oleh diethylnitrosamine.

Begitu juga, butylated hydroxyanisole melemahkan pengeluaran TNF dan IL-1 yang ditimbulkan ROS oleh sel Kupffer dan boleh menghalang lesi kolangioselular pra-malignan dalam model tikus kolangiokarsinoma intrahepatik168. Di samping itu, antioksidan N-acetylcysteine ​​menghalang kematian sel T yang disebabkan oleh ROS apabila steatosis hepatik dan melambatkan perkembangan HCC dalam tikus169 (Rajah 3a).

IL-17 terlibat dalam patogenesis kedua-dua steatohepatitis bukan alkohol (NASH) dan steatohepatitis alkohol, termasuk kaitan dengan keradangan hati, fibrogenesis dan karsinogenesis. Pada tikus, penyasaran IL-17 atau inducer huluannya IL-23 menyekat pembangunan HCC170,171 yang berkaitan dengan steatohepatitis alkohol atau alkohol yang berkaitan dengan NASH. Menariknya, IL yang berasal dari sel T CD4 tambah-17 didapati menumpulkan keberkesanan antikanser agen kemoterapi pada tikus dan kesan ini boleh dielakkan dengan menyekat laluan IL-1 IL-1R172 ( Gbr. 3b).

Komponen pelengkap 3 (C3) dikawal selia dalam sel metastatik leptomeningeal tikus dan manusia dan boleh mengaktifkan isyarat reseptor C3a (C3aR) dalam epitelium plexus choroid, yang seterusnya boleh mengubah komposisi cecair serebrospinal dengan cara yang menggalakkan pertumbuhan tumor173. Sejajar dengan itu, antagonis C3aR berkesan dalam mengurangkan metastasis leptomeningeal kanser payudara dan paru-paru dalam tikus173 (Rajah 3c).

Hyaluronan glycosaminoglycan (HA), komponen utama matriks ekstraselular, banyak terdapat dalam persekitaran mikro penyakit radang kronik serta dalam beberapa keganasan. Dalam model tetikus kejuruteraan genetik (GEMM) PDAC, HA telah dikenal pasti sebagai pengubahsuai penting bagi fungsi vaskular tumor dan pengurangan enzimatik HA menggunakan rekombinan manusia PH20 hyaluronidase (PEGPH20) PEGylated manusia dengan ketara meningkatkan penghantaran ubat dan keberkesanan terapeutik dengan pertumbuhan tumor yang berkurangan174 ( Gbr. 3d). Malangnya, bagaimanapun, penambahan PEGPH20 kepada kemoterapi standard didapati meningkatkan ketoksikan dadah dan dengan itu mengurangkan tempoh rawatan pada pesakit dengan penyakit ini175.

Menyasarkan sel radang.

Makrofaj adalah orkestrator dominan isyarat keradangan yang menggalakkan kanser dan banyak TAM dikaitkan dengan tumor gred tinggi dan prognosis yang buruk176. Sitokin CSF1 mempunyai peranan penting dalam mengawal selia pengambilan dan fungsi makrofaj melalui isyarat CSF1R (Rajah 3e).

Perencatan CSF1R secara khusus boleh mengurangkan TAM dan menyekat perkembangan glioma177 dan metastasis otak kanser paru-paru178 dalam model tetikus. Peningkatan ekspresi CSF1 telah diperhatikan pada pesakit dengan kanser prostat yang dirawat dengan radioterapi atau terapi kekurangan androgen; dalam model tetikus, regulasi CSF1 ini memuncak dalam rintangan rawatan yang diperoleh, yang boleh diterbalikkan melalui perencatan CSF1R179,180. Dalam model yang berbeza, perencatan CSF1R tidak menjejaskan pertumbuhan atau metastasis tumor mamma tetapi sebaliknya memberi kesan tumor kepada kemoterapi181. Reseptor kemokin dan kemokin telah terlibat dalam penyusupan tumor oleh makrofaj. Sehubungan itu, antibodi yang menyasarkan CCL2 atau CCL5 menghalang pertumbuhan dan penyebaran tumor dalam pelbagai model praklinikal176.

Dalam model tetikus dengan pengaktifan pelengkap yang berlebihan, pemberian antagonis reseptor kemotaktik anaphylatoxin C5a (C5aR) komponen pelengkap melemahkan keradangan dan tumorigenesis yang dimediasi makrofaj182. Reseptor 109A yang digabungkan dengan protein G (GPR109A) mempunyai kesan anti-radang pada makrofaj kolon dan sel dendritik (DC) dan penting untuk induksi ekspresi IL-18 dalam epitelium kolon; agonis GPR109A niasin (vitamin B3) dan butirat dengan cekap menyekat tumor yang disebabkan oleh keradangan dan ApcMin/ serta usus pada tikus183.

Neutrofil sering terkumpul dalam kedua-dua tumor primer dan relung pra-metastatik sebagai tindak balas kepada lingkungan keradangan yang pelbagai184. Selain itu, anti-Ly6G antibodi yang mengurangkan neutrofil berkesan menghalang penyebaran sel tumor ke organ jauh dalam tikus185 (Rajah 3e). Molekul proinflamasi, seperti kotak kumpulan mobiliti tinggi 1 (HMGB1), IL-1 , IL-17 dan G-CSF, membantu membentuk fenotip neutrofil yang menggalakkan tumor; oleh itu, peneutralan atau perencatan faktor-faktor ini adalah berkesan dalam mengurangkan metastasis dalam model praklinikal186,187. Selain itu, perencatan farmakologi enzim arachidonate 5-lipoksigenase atau neutrofil ekstraselular yang berkaitan dengan isyarat (yang terakhir menggunakan antibodi antiCCDC25) mengganggu fungsi pro-metastatik neutrofil dalam banyak tetapan188-190.

Fibroblas biasanya merupakan komponen stromal yang paling banyak dalam tumor pepejal dan sel-sel ini boleh diaktifkan semasa keradangan tisu dan fibrogenesis. Oleh itu, fibroblas berkaitan kanser (CAF) terlibat secara menyeluruh dalam keradangan yang menggalakkan kanser. Terapi penargetan CAF, termasuk antibodi peneutral protein pengaktifan fibroblast, antagonis laluan CXCL12-CXCR4, asid retinoik semua trans, ligan VDR calcipotriol, dan agen imunomodulator dan anti-radang asid ursodeoxycholic, telah menunjukkan aktiviti antikanser dalam model praklinikal,192191. (Rajah 3e)

Platelet dihipotesiskan untuk menggalakkan penyebaran sel tumor. Contohnya, pengumpulan platelet dan angiogenesis tumor dihalang dengan ketara menggunakan antibodi antiplatelet atau antiIL-6, yang meningkatkan keberkesanan terapeutik paclitaxel dalam model tikus kanser ovari193. Selain itu, penindasan pengaktifan dan pengagregatan platelet menggunakan aspirin dan clopidogrel boleh membatalkan keradangan dan karsinogenesis yang berkaitan dengan HBV atau NASH dan karsinogenesis194,195 (Rajah 3e).

Promosi imuniti antitumor

Menggunakan ubat anti-radang konvensional.

Bukti pemasangan daripada kajian praklinikal menunjukkan bahawa ubat anti-radang konvensional mempunyai fungsi imunomodulator (Rajah 3f,g). Terutamanya, perencatan COX bersinergi dengan perencatan PD-1 dalam membasmi tumor tikus68,196. Secara mekanikal, PGE2 yang berasal dari tumor menjejaskan pengambilan pengantara sel pembunuh semula jadi DC jenis 1 konvensional, dengan itu memuncak dalam pengelakan imun tumor, yang boleh diterbalikkan dengan rawatan dengan aspirin atau celecoxib68,196 (GAMBAR 3g). Selaras dengan sifat imunosupresifnya, PGE2 yang dihasilkan oleh sel stellate hepatik senescent secara langsung menjejaskan fungsi sel T pada tikus dengan HCC yang disebabkan oleh diet tinggi lemak197. Oleh itu, antagonis EP4 memulihkan imuniti antitumor dan melemahkan pembangunan HCC dalam model ini197. PGE2 juga telah terlibat dalam polarisasi M2 makrofaj198 .

Metformin mencetuskan pengaktifan AMPK dan seterusnya menyenyapkan faktor yang boleh didorong hipoksia-, yang merupakan faktor transkripsi yang penting dalam mendorong ekspresi CD39 dan CD73 pada MDSC; CD39 dan CD73 mengantara pengeluaran adenosin faktor imunosupresif; oleh itu, penindasan ekspresi protein ini oleh metformin mencergaskan semula aktiviti antitumor CD8 ditambah sel T pada pesakit kanser ovari199 (Rajah 3g). Menariknya, pengaktifan AMPK yang disebabkan oleh metformin secara langsung boleh menyebabkan fosforilasi PD-L1, yang mengakibatkan glikosilasi yang tidak normal, pengumpulan retikulum endoplasma dan degradasi protein yang berkaitan dengan retikulum endoplasma, dengan itu menunjukkan mekanisme yang berpotensi untuk peningkatan aktiviti sel T dan, oleh itu, keberkesanan imunoterapi200 (FIG). 3f). Tambahan pula, peningkatan penyusupan sel CD8 ditambah T dan sel imun lain ke dalam TME telah diperhatikan pada pesakit dengan ESCC yang menerima metformin201 dos rendah.

Modulasi metabolisme kolesterol juga boleh menguatkan isyarat reseptor sel T dan menghalang keletihan sel T. Khususnya, gangguan pengesteran kolesterol menggunakan perencat acyl-CoA kolesterol acyltransferase 1 avasimibe mempotensikan kesan antitumor perencatan PD-1 dalam model praklinikal202,203. Selain itu, agen anti-platelet konvensional boleh meningkatkan terapi berasaskan sel T dalam model tetikus di mana platelet mengekang imuniti antikanser yang dimediasi sel T melalui pengulangan glikoprotein A yang diutamakan (GARP)–TGF paksi204 (Rajah 3g).

Menggunakan ejen yang disasarkan.

Agen anti-radang yang disasarkan mungkin juga memanfaatkan sistem imun perumah untuk melawan kanser dan kebanyakan agen ini bergantung pada manipulasi keplastikan sel myeloid (Rajah 3). Perencatan CSF1R secara langsung menghabiskan atau memprogram semula TAM imunosupresif dan seterusnya meningkatkan tindak balas imun antitumor dalam banyak model praklinikal205-208. TAM juga boleh mempunyai peranan penting dalam terapi kanser berasaskan antibodi melalui fagositosis selular yang bergantung kepada antibodi. Anehnya, apabila memfagositosis DNA tumor, TAM memberikan imunosupresi melalui penyelarasan PD-L1 dan ekspresi indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), yang bergantung pada pengaktifan inflammasom dan pengeluaran IL-1; oleh itu, rawatan dengan antibodi anti-IL-1 dengan ketara meningkatkan keberkesanan terapi anti-HER2 dalam tikus imunokompeten yang mengandungi HER2 serta sel kanser payudara209.

Dalam model lain kanser payudara210, kekurangan genetik ekspresi IL-1 meningkatkan nisbah DC intratumoral kepada makrofaj dan antibodi anti-IL-1 bersinergi dengan rawatan anti-PD-1 dalam penyingkiran tumor. Sebagai tindak balas kepada stimulasi keradangan atau chemoattraction, CD11b plus Gr1 plus sel myeloid kerap menyusup ke tapak tumor dan memberikan kesan imunosupresif dalam pelbagai model tetikus; pengurangan atau pengasingan farmakologi sel ini (yang biasanya dirujuk sebagai MDSC) daripada tumor yang menggunakan antibodi anti-Gr1 atau antagonis CXCR1/2, masing-masing, memulihkan imuniti antitumor211-214. Terutamanya, ekspresi berlebihan IL-1 membawa kepada mobilisasi dan pengaktifan MDSC pada peringkat awal karsinogenesis gastrik dan, oleh itu, terapi anti-IL-1 mungkin menghalang perkembangan kanser dengan merangsang pusing ganti persekitaran imunosupresif neoplastik. tisu215 .

Hebatnya, kajian menggunakan sampel CRC manusia telah mendedahkan bahawa DC inflamasi boleh mendorong IL-17-menghasilkan sel δT ( δT17) dalam cara yang bergantung kepada IL-23-216. Selain IL-17, sel δT17 ini juga merembeskan TNF, IL-8 dan GM-CSF, yang kesemuanya boleh menarik MDSC dan mengekalkan aktiviti imunosupresifnya, yang boleh diterbalikkan dengan IL-23 peneutralan216 (Rajah 3g). Tambahan pula, dalam GEMM kanser paru-paru radang, sekatan bersama IL-23 dan CCL9 membatalkan pengecualian imun yang disebabkan oleh MYC dan perkembangan tumor217.

Paksi C5a-C5aR menyumbang kepada kesan imunosupresif sel myeloid. Sebagai contoh, C5a yang dijana secara tempatan dalam TME boleh merekrut MDSC dan mempromosikan pengeluaran ROS dan spesies nitrogen reaktif mereka, yang menghalang aktiviti antitumor CD8 ditambah sel T. Secara praklinikal, perencatan farmakologi atau ablasi genetik C5aR menjejaskan pertumbuhan tumor melalui peningkatan dalam kelimpahan dan sitotoksisiti CD8 ditambah sel T218. Tambahan pula, antagonis C5aR PMX-53 meningkatkan keberkesanan antitumor imunoterapi atau kemoterapi dalam pelbagai model tetikus219,220. Percubaan fasa I bagi antibodi monoklonal C5aR1 IPH5401 dalam kombinasi dengan durvalumab antibodi anti-PD-L1 pada pesakit dengan tumor pepejal peringkat lanjut sedang dijalankan221 (STELLAR-001; NCT03665129). Protein pusat pemeriksaan fagositosis, seperti CD47, adalah sasaran baru tambahan untuk imunoterapi kanser222 dan mungkin memberikan lebih banyak peluang untuk kombinasi dengan agen anti-radang.

Selain sel myeloid, CAF, sel B, sel δT, sel limfoid semula jadi jenis 1 (ILC1) dan sel T invarian berkaitan mukosa juga boleh menyekat tindak balas imun antitumor di bawah keadaan keradangan tertentu191,223-227 Walau bagaimanapun, anti- strategi keradangan untuk menyasarkan jenis sel ini kurang, dengan kemungkinan pengecualian CAF. Sebagai contoh, perencatan CXCR4 boleh menyebabkan tumor responsif kepada imunoterapi dengan mengatasi TME fibrotik dan imunosupresif dalam kedua-dua model HCC dan PDAC228,229.

TNF secara langsung boleh mencetuskan kematian akibat pengaktifan sel T, manakala TGF menghalang fungsi sel imun sitotoksik (GAMBAR 3g). Oleh itu, mensasarkan salah satu sitokin ini menggunakan etanercept atau alisertib, masing-masing, meningkatkan kesan antitumor ICIs108,116. Laluan onkogenik juga memberikan isyarat keradangan yang tidak konvensional untuk secara langsung menyekat limfosit sitotoksik. Sebagai contoh, kehilangan penekan tumor APC dalam sel tumor usus atau PTEN dalam sel melanoma menyebabkan mereka merembeskan protein berkaitan Dickkopf 2 (DKK2), yang menghalang transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 5 (STAT5) pengaktifan dalam sel imun melalui pengikatan kepada protein berkaitan reseptor LDL 5 (LRP5)230. Sehubungan itu, antibodi anti-DKK2 mengaktifkan semula sel pembunuh semula jadi yang menyusup ke tumor dan sel T CD8 plus dan memperkasakan tindak balas terhadap perencatan PD-1 dalam model tetikus kanser ini230.

Mengurangkan irAE.

Ejen anti-radang juga mempunyai peranan yang sangat diperlukan dalam melemahkan irAE. Seperti yang dibincangkan, penggunaan antibodi anti-IL-6R yang bijak boleh melemahkan CRS yang disebabkan oleh sel T CAR, yang sebaliknya boleh mengehadkan nilai terapeutik imunoterapi inovatif ini231. Antagonisme IL-1R melalui anakinra atau kejuruteraan sel T CAR juga mampu membatalkan kematian berkaitan CRS dalam model tetikus231. Begitu juga, penggunaan profilaksis antagonis TNF boleh memperbaiki kolitis berkaitan imun yang dikaitkan dengan perencatan dwi antiCTLA4 dan anti-PD-1 dalam model tikus kanser kolon108. Yang penting, terapi anti-radang ini boleh meningkatkan lagi keberkesanan imunoterapi dan memanjangkan kelangsungan hidup dalam model praklinikal, yang merupakan ciri yang wajar untuk kegunaan klinikal.

Bahaya pro-tumor daripada anti-radang

Peningkatan bukti klinikal dan praklinikal menyokong aktiviti terapeutik luas metformin merentasi pelbagai jenis kanser. Walau bagaimanapun, melanoma mutan BRAF telah ditunjukkan untuk melarikan diri daripada tekanan perencatan pertumbuhan yang dikenakan oleh metformin232. Fosfatase dwi-spesifikasi DUSP6 secara negatif mengawal aktiviti ERK hiliran BRAF onkogenik, dan hiperaktivasi AMPK oleh metformin mengakibatkan penyasaran DUSP6 untuk degradasi dan dengan itu mempotensiasi ekspresi VEGFA yang dipacu ERK, yang memintas kesan perencatan metformin dan AMPK pada mTORC1 isyarat; Oleh itu, metformin secara tidak produktif merangsang angiogenesis dan mempercepatkan pertumbuhan tumor232.

Inhibitor mTOR (komponen kinase mTORC1) telah lama dianggap sebagai rawatan kanser yang berpotensi. Sebagai ubat imunosupresif, bagaimanapun, perencat mTOR rapamycin didapati mengaktifkan faktor pro-tumorigenik STAT3 dalam model tetikus HCC steatotik. Secara mekanikal, kehilangan aktiviti mTORC1 khusus hepatosit menggalakkan hepatokarsinogenesis melalui hiperaktivasi AKT disebabkan gangguan gelung maklum balas negatif233. Satu lagi bahaya berpotensi yang dikaitkan dengan penggunaan metformin berkaitan dengan peningkatan akibat dalam tahap peredaran faktor pertumbuhan/pembezaan 15 (GDF15), yang mendorong penurunan berat badan dan berkorelasi dengan cachexia dan hasil kelangsungan hidup yang lemah pada pesakit kanser234,235 .

Dengan rawatan statin untuk PDAC, gangguan biosintesis kolesterol boleh mendorong ekspresi TGF yang bergantung kepada unsur-unsur tindak balas sterol (SREBP) dan peralihan epitelium-ke-mesenchymal dalam sel kanser236, yang mungkin menggalakkan perkembangan penyakit. Glukokortikoid biasanya digunakan sebagai agen anti-radang dan imunosupresif untuk merawat kesan buruk yang berkaitan dengan kemoterapi atau akibat imunoterapi pada pesakit dengan kanser peringkat lanjut. Data berbilang omik daripada model xenograf yang diperolehi oleh pesakit menunjukkan bahawa ejen ini boleh mengaktifkan isyarat reseptor glukokortikoid di tapak metastatik yang jauh, yang seterusnya meningkatkan penjajahan metastatik dan mengurangkan kelangsungan hidup tikus melalui regulasi reseptor transmembran kinase tyrosine-protein kinase ROR1 (REF.237) . Intravasasi sel tumor adalah proses utama yang terlibat dalam penyebaran metastatik ke organ yang jauh. Oleh itu, warfarin antikoagulan telah ditunjukkan untuk meningkatkan kebocoran vaskular dalam tumor mamma, yang disertai dengan peningkatan ketara dalam bilangan sel tumor yang beredar dan metastasis paru-paru238.

Agen terapeutik khusus sitokin atau reseptor sitokin telah diuji dalam ujian bukti konsep merentas banyak jenis kanser; bagaimanapun, penemuan paradoks menggariskan kepentingan aplikasi klinikal yang teliti dan soal siasat lanjut ke dalam mekanisme molekul mereka. Walaupun terdapat manfaat klinikal terapi anti-IL-198 yang dilaporkan, IL-1 adalah penting untuk pengawasan imunisasi kanser dalam pelbagai konteks (Rajah 4). Pertama, kematian sel imunogenik dalam tumor yang ditubuhkan dikaitkan dengan pengaktifan DC dengan jentera inflammasom utuh untuk merembeskan IL-1 , yang mengutamakan tindak balas sel T khusus tumor239. Sebaliknya, kesan antikanser ejen kemoterapi dilembapkan dengan penggunaan bersama antibodi peneutral IL239.

Kedua, paksi IL-1 -STAT1-interferon regulatory factor 1 (IRF1) adalah asas untuk pengeluaran IL-9 dan IL-21 oleh sel T helper 9 (TH9), sebagai ditunjukkan oleh pengurangan peraturan ekspresi Irf1, Il9 dan Il21 dalam sel TH9 yang menyusup tumor selepas rawatan dengan antagonis IL-1R; laluan ini didapati penting untuk fungsi antikanser sel TH9 dalam tikus240. Ketiga, dalam model CRC berasaskan Apc tetikus, isyarat IL-1R dalam sel epitelium dan sel T mempunyai kesan pro-tumorigenik, manakala isyarat IL-1R khusus sel myeloid mengatasi disbiosis yang menggalakkan tumor dan keradangan241. Keempat, dalam model tetikus kanser payudara, tindak balas keradangan pengantara IL-1 -sistemik telah ditunjukkan untuk menghalang pembezaan sel yang memulakan metastasis dan kolonisasi tisu jauh, dan perencatan isyarat IL-1R pada tapak tumor primer mengakibatkan perkembangan metastatik242.

Selaras dengan penemuan praklinikal ini, pesakit dengan kanser payudara yang menyatakan tahap IL-1 yang tinggi didapati mempunyai hasil kelangsungan hidup yang lebih baik daripada mereka yang mempunyai ekspresi IL-1 rendah242. Begitu juga, beberapa kesan kontraintuitif yang berbeza mungkin menjelaskan hasil klinikal yang mengecewakan yang dicapai setakat ini dengan ejen yang menyasarkan CSF1R. Sebagai contoh, dalam GEMM glioblastoma, makrofaj yang berterusan berikutan perencatan CSF1R menghasilkan faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGF1), yang boleh mendorong kekambuhan tumor melalui pengaktifan PI3K12. Yang menghairankan, perencatan CSF1R juga boleh menjejaskan CAF dan, khususnya, menyebabkan sel-sel ini mengekspresikan kemokin khusus granulosit CXCL1, yang memulakan litar perencatan imun243.

Bukti yang meyakinkan daripada analisis CRC berasaskan sel tunggal daripada tikus menunjukkan bahawa antagonisme CSF1R mengurangkan populasi sel myeloid F4/80hi radang sambil menyelamatkan mereka yang mempunyai sifat pro-angiogenik dan imunosupresif13. Dalam model tetikus kanser payudara, rawatan dengan antagonis CCL2 mengurangkan banyak TAM dan metastasis dengan mengekalkan monosit radang dalam sumsum tulang, tetapi pemberhentian rawatan sedemikian mengakibatkan kesan lantunan maut yang dimediasi oleh IL-6 dan VEGF rembesan244 .

Boleh dibayangkan, strategi penargetan neutrofil mungkin juga mempunyai keberkesanan antikanser yang lemah kerana neutrofil mempunyai aktiviti imunostimulasi dalam senario tertentu245,246. Begitu juga, sistem pelengkap mungkin meningkatkan tindak balas klinikal terhadap pelbagai rawatan kanser, termasuk antibodi monoklonal, vaksin dan radioterapi, mengingatkan risiko yang berkaitan dengan terapeutik sasaran pelengkap221,247. Pengurangan CAF juga mungkin mendorong pengelakan imun, contohnya, dengan meningkatkan banyak sel T pengawalseliaan dalam TME PDAC248.

Antioksidan dipercayai mempunyai kesan antikanser disebabkan terutamanya oleh gangguan isyarat redoks pro-tumorigenik. Secara paradoks, dalam sesetengah model praklinikal, rawatan antioksidan mempercepatkan perkembangan tumor dan metastasis melalui penyahaktifan penindas tumor atau pengaturcaraan semula metabolik249-252, mencerminkan hasil yang diperhatikan dalam tetapan klinikal143.

Memandangkan persimpangan molekul dan crosstalk yang meluas, kebolehsuaian selular dan konteks khusus organ, terapi anti-radang yang menyasarkan faktor imunomodulator tunggal mungkin membawa kepada evolusi tumor atau pembentukan semula TME. Bersama-sama, penemuan paradoks yang dibincangkan di atas harus memberi perhatian khusus apabila menterjemahkan terapi anti-radang ke dalam penggunaan klinikal.

Kesimpulan

Sehingga kini, banyak ubat dan calon ubat telah digunakan secara praklinikal dan klinikal untuk mengurangkan keadaan keradangan yang mendorong perkembangan dan perkembangan kanser. Banyak kajian praklinikal telah memberikan pandangan tentang mekanisme yang mendasari interaksi rumit antara kanser, keradangan dan imuniti, yang akhirnya akan membawa kepada terapi kanser anti-radang yang lebih inovatif sampai ke klinik. Memandangkan kemajuan yang digariskan di sini, penyelidik dan pakar onkologi yang bekerjasama harus mampu membangunkan strategi yang berjaya untuk menghalang keradangan yang berkaitan dengan kanser dan menjadikan pendekatan sedemikian sebagai tumpuan utama terapi kanser moden. Setakat ini, strategi anti-radang telah terbukti agak berkesan dalam pencegahan kanser dan ubat-ubatan konvensional seperti aspirin telah membawa kepada pengurangan yang lebih besar dalam kematian kanser daripada terapi sasaran yang baru dan jauh lebih canggih. Memandangkan pemahaman kami yang lebih baik tentang TME, alat penyelidikan dan model haiwan, kami berharap, dalam dekad yang akan datang, beberapa terapi anti-radang akan diteruskan ke klinik dan terbukti berkesan dalam mencegah atau merawat kanser.

Hubungan yang banyak dan pelbagai antara kanser dan keradangan semuanya memberikan peluang terapeutik, terutamanya apabila konsep 'keradangan' diperluaskan untuk merangkumi jangkitan virus, bakteria dan kulat. Walau bagaimanapun, banyak halangan dan ketidakpastian kekal dalam setiap langkah menterjemahkan agen anti-radang ke dalam penggunaan klinikal. Pertama, sama ada redundansi keradangan yang dikenal pasti dalam model praklinikal boleh disasarkan dan boleh diguna pakai dadah masih tidak jelas. Kedua, heterogeniti dan keplastikan TME menimbulkan masalah dalam menyasarkan satu sitokin atau bahkan satu jenis sel. Kesan gelung maklum balas negatif yang terganggu dan pengaktifan laluan pampasan juga sukar untuk diramalkan. Ketiga, memandangkan pesakit yang menghidap kanser lazimnya ditugaskan untuk rawatan konvensional, keperluan wujud untuk mengenal pasti sasaran keradangan yang lebih spesifik yang bertanggungjawab terhadap rintangan terapi atau kejadian buruk.

Keempat, bertentangan dengan terapi sasaran yang lain, biomarker yang boleh digunakan secara klinikal untuk pemilihan agen anti-radang dan penilaian kesan antikansernya adalah kurang. Kelima, kesan faktor endogen, seperti umur dan mikrobiota pesakit, terhadap magnitud tindak balas keradangan dan hasil rawatan anti-radang masih perlu ditentukan253,254. Terutamanya, komposisi mikrobiota telah ditunjukkan mempengaruhi keberkesanan imunoterapi, menunjukkan bahawa campur tangan mikrob berpotensi boleh dimanfaatkan untuk meningkatkan pencegahan atau rawatan kanser255,256. Mengikut keperluan, mentakrifkan paradigma terapeutik untuk rawatan anti-radang memerlukan program farmaseutikal yang dioptimumkan serta model haiwan yang sesuai dan reka bentuk percubaan klinikal. Selain itu, analisis resolusi tinggi integratif menggunakan teknologi multi-omik, sel tunggal dan/atau berasaskan spatial harus memberikan gambaran yang lebih mendalam tentang tindak balas terapeutik tempatan dan akibat selular dan molekul yang tepat bagi rawatan anti-radang. Akhirnya, penggunaan rejimen anti-radang yang diperibadikan, berbilang ejen, dalam era imunoterapi mungkin merupakan satu lagi kunci untuk merawat kanser.

Bahan Tambahan

Rujuk versi Web di PubMed Central untuk bahan tambahan.

Ucapan terima kasih

Karya pengarang disokong oleh geran daripada Program Penyelidikan dan Pembangunan Utama Negara China (2016YFC0905900 hingga BS), Program Utama Negeri Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan (81930086 hingga BS; 81871970 dan 81672801 kepada JH) dan US NIH (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 dan Geran Penyelidikan Kanser Menara kepada MK). Hasil kerja JH juga disokong oleh Program Hundred Talent Universiti Sun Yat-sen. Angka-angka dalam ulasan ini telah dirangka dengan bantuan Dr Haiyan Zhang (Pusat Kanser Universiti Sun Yat-sen).

Rujukan

1. Greten FR & Grivennikov SI Keradangan dan kanser: pencetus, mekanisme dan akibat. Kekebalan 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Kekebalan, keradangan, dan kanser. Sel 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Keradangan dan kanser: kembali ke Virchow? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC & Clarke SJ Keberkesanan keradangan dan rawatan yang berkaitan dengan kanser. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD et al. Pandangan global karsinoma hepatoselular: trend, risiko, pencegahan dan pengurusan. Nat. Pdt. Gastroenterol. Hepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M et al. Kesan vaksinasi HPV dan pemeriksaan serviks terhadap penghapusan kanser serviks: analisis pemodelan perbandingan di 78 negara berpendapatan rendah dan sederhana rendah. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirin dan risiko kanser kolorektal dan saluran penghadaman lain: analisis meta yang dikemas kini sehingga 2019. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Kemajuan terkini dalam amalan klinikal: kemopencegahan kanser kolorektal dalam populasi berisiko sederhana. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y et al. Menyasarkan interaksi paracrine pengantara LIF untuk terapi dan pemantauan kanser pankreas. Alam 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A et al. IL-23 yang dirembeskan oleh sel myeloid memacu kanser prostat yang tahan pengebirian. Alam 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL Peranan paksi RANKL-RANK dalam imuniti antitumor - implikasi untuk terapi. Nat. Rev. Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Puyuh DF et al. Persekitaran mikro tumor mendasari rintangan yang diperolehi terhadap perencatan CSF-1R dalam glioma. Sains 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L et al. Analisis sel tunggal memaklumkan mekanisme terapi sasaran myeloid dalam kanser kolon. Sel 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Imunologi tumor dan evolusi tumor: sejarah yang saling berkaitan. Kekebalan 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: kawalan imuniti anti-tumor oleh keradangan yang berkaitan dengan kanser. Kekebalan 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Tanda-tanda kanser: generasi akan datang. Sel 144, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm