Cerapan Struktur Dan Fungsian Terhadap -Synuclein Fibril Polymorphism Bahagian 2

Protein -Synuclein ( -syn) dan -synuclein ( -Syn) juga tergolong dalam keluarga synuclein [165] (Rajah 1C). -Syn ialah 134 protein asid amino, sebelum ini dikenal pasti sebagai humanhomolog fosfoneuroprotein lembu 14 (PNP14).

Semakin meningkat usia, daya ingatan semakin berkurangan. Walau bagaimanapun, kita boleh meningkatkan daya ingatan melalui pemakanan yang baik. Protein asid amino adalah salah satu nutrien yang paling penting.

Protein asid amino boleh meningkatkan bilangan dan sambungan neuron di otak, memainkan peranan penting dalam pembelajaran dan ingatan. Selain itu, protein asid amino boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan saluran darah di otak dan meningkatkan bekalan oksigen ke otak, seterusnya membantu meningkatkan keupayaan kognitif dan ingatan otak.

Beberapa makanan yang kaya dengan protein asid amino termasuk ayam, daging lembu, ikan, dan telur. Pada masa yang sama, beberapa makanan yang berasal dari tumbuhan seperti kekacang, biji bunga matahari, dan lain-lain juga membekalkan protein asid amino yang kaya. Kita boleh meningkatkan daya ingatan dengan mengambil makanan yang seimbang dan mengambil asid amino dan protein yang sesuai.

Di samping itu, kita harus memberi perhatian kepada pengambilan jumlah protein asid amino yang sesuai dan mengekalkan tabiat pemakanan dan gaya hidup yang sihat. Senaman yang kerap, tidur yang cukup, dan mengurangkan tekanan semuanya boleh membantu meningkatkan perkembangan dan fungsi otak.

Secara keseluruhannya, asid amino dan protein adalah nutrien penting untuk meningkatkan daya ingatan. Melalui pelarasan diet dan gaya hidup yang munasabah, kita boleh membantu otak kita berfungsi dengan lebih baik, meningkatkan keupayaan kita untuk belajar dan mengingat, serta mempunyai kehidupan yang lebih sihat dan ceria. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan pemikiran, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak

Regangan 11-asid amino (residu 73–83) tiada dalam domain NACnya (Rajah 1C), yang menyebabkan ia tidak boleh fibrilasi [11,176,177]. Terdahulu, dipercayai bahawa -Syn adalah perencat pengagregatan -Syn dan menghalang neurotoksisitinya [11,176]. Walau bagaimanapun, tanggapan ini berubah selepas menemui mutasi missense dalam gen -Syn, P123H (familial), dan V70M (sporadis), yang diketahui menyebabkan DLB [178].

Kesan buruk mutasi ini telah ditunjukkan oleh kajian berasaskan sel dan haiwan [179,180]. Kumpulan kami baru-baru ini menunjukkan bahawa di bawah keadaan fisiologi biasa, fibrilasi dan pengagregatan -Syn dan mutasi yang berkaitan dengan penyakitnya tidak berlaku, tetapi persekitaran mikro yang diubah, seperti penurunan pH dan/atau kehadiran heparin, menyebabkan mereka mempolimerkan [181].

-Syn, yang berkongsi ~55% urutan homologi dengan -Syn, pada mulanya dikenal pasti dalam keganasan kanser payudara yang dikodkan oleh gen khusus kanser payudara, BCSG1 [182]. Ia dilaporkan dalam sistem saraf pusat periferi dan tisu kanser payudara [182,183]. Ia mengagregat dan membentuk fibril secara in vitro [177] dan insel [184], tetapi secara perbandingan lebih perlahan daripada -Syn [91].

Kesalahan lipatan dan fibrilasi -Syn adalah peristiwa utama dalam beberapa gangguan neurodegeneratif [185]. Agregat -Syn yang tersalah lipat adalah amiloidogenik, yang terkumpul secara menyimpang di dalam otak, dan, akibatnya, pesakit mengalami kelainan pergerakan yang bertambah buruk dari semasa ke semasa.

Pengagregatan -Syn ialah fenomena yang kompleks dan melibatkan penukaran monomer kepada struktur- -kaya helaian tersusun tinggi melalui pembentukan beberapa spesies oligomerik dalam dan luar laluan terlarut [185,186]. Pembentukan amiloid -Syn secara amnya dipantau oleh pewarna pendarfluor thioflavin T [187].

Ia mengikuti kinetik pertumbuhan sigmoid, yang terdiri daripada (i) fasa ketinggalan, yang melibatkan pembentukan nukleus, yang akhirnya berkembang menjadi struktur agregat yang boleh dikesan dalam larutan; (ii) fasa pemanjangan, penukaran dan pertumbuhan seterusnya spesies oligomerik kepada struktur fibril; dan (iii) fasa pegun, mewakili keadaan mantap di mana kepekatan monomer dan fibril mencapai keseimbangan.

Menjelang penghujung pengagregatan, -Syn berkumpul menjadi fibril amiloid panjang atipikal, biasanya dicirikan oleh elektronmikroskopi dan teknik pengimejan mikroskopik daya atom [9]. Fasa pengagregatan ini tidak boleh dikaitkan dengan satu peristiwa atau proses mikroskopik. Sebaliknya, semua proses, iaitu, nukleasi primer, pemanjangan, nukleasi sekunder, dan pemecahan, adalah aktif melalui semua fasa lengkung pertumbuhan tetapi pada kadar yang berbeza [188,189] (Rajah 2).

Kadar tindak balas ini dikawal oleh pemalar kadar pengagregatan dan kepekatan spesies yang bertindak balas pada masa tertentu [190]. Pembentukan amiloid bermula dengan penukleasian primer spesies monomerik dalam larutan dan pemanjangan dengan penambahan monomer pada hujung agregat yang semakin meningkat [189]. Walau bagaimanapun, proses nukleasi primer berumur pendek dan cepat diatasi oleh proses nukleasi sekunder [191].

Pemecahan gentian di bawah keadaan pergolakan (atau bahkan di bawah keadaan senyap bergantung kepada kestabilan fibril amiloid) mengubah bilangan hujung tumbuh dan memberi kesan ketara kepada kinetik pertumbuhan keseluruhan [188,189].

Selain itu, nukleasi sekunder oleh pemangkinan permukaan juga merupakan salah satu penyumbang utama kepada pertumbuhan amiloid dalam beberapa sistem, terutamanya keadaan senyap [189,190]. Pemasangan sendiri dan pengagregatan -Syn ialah fenomena yang kompleks dan melibatkan pelbagai proses selari. Oleh itu, adalah penting untuk memahami peristiwa molekul yang mendasari untuk menggambarkan hubungan asasnya dengan penyakit manusia.

4. Fenomena Terikan seperti Prion dalam -Syn

Sejak penemuan -Syn sebagai konstituen utama patologi badan Lewy pada tahun 1997, tumpuan utama telah dialihkan kepada menggambarkan mekanisme patogenik yang mendasari PD.

Heiko Braak [192] membentangkan sistem pementasan patologi Lewy pada tahun 2003 berdasarkan corak khusus penyebaran -Syn. Menurut hipotesis Braak, Lewypathology bermula daripada mentol olfaktori dan DMV dan kemudian secara progresif merebak ke kawasan otak yang lain.

Walaupun terdapat bukti eksperimen dan klinikal yang menyokong hipotesis Braak, adalah tidak pasti sama ada ia boleh digunakan dan/atau dengan tepat menerangkan perkembangan PD dalam semua pesakit. Sebagai contoh, terdapat kes di mana pesakit tidak menunjukkan patologi Lewy dalam DMV atau ENS, manakala kawasan otak lain terjejas teruk [193-198].

Malah dalam beberapa kes, tiada kaitan telah diperhatikan antara keterukan patologi Lewy dan gejala klinikal dalam PD [195]. Oleh itu, adalah dicadangkan untuk menggunakan hipotesis Braak sahaja kepada subset populasi [198] kerana tidak semua pesakit PD mematuhi sistem pementasan yang dicadangkan oleh Braak [199]. Menariknya, laporan patologi Lewy dalam graf neuron janin selepas empat belas tahun pemindahan ke dalam striatum pesakit PD memberikan bukti langsung penghantaran sel-ke-sel dan penyebaran -Synpathology yang dicadangkan oleh Braak [200,201].

Kajian menggunakan sistem model in vitro dan sel kemudiannya mencadangkan bahawa agregat -Syn adalah berjangkit, boleh bergerak dari satu sel ke sel yang lain, dan membenihkan agregasi rakan endogen larut mereka dalam sel penerima, menerangkan fenomena yang diperhatikan dalam neuron yang dicantumkan [18,21,23] . Penghantaran seperti prion agregat -Syn dari satu rantau ke kawasan lain juga terlibat dalam pesakit DLB dan PDD, menunjukkan bahawa penyebaran patologi Lewy adalah harta bersama -Syn aggregatesin synucleinopathies [202-205].

Walau bagaimanapun, ciri klinikal dan patologi bagi synucleinopathies ini sangat berubah-ubah dan heterogen [206,207], [146,208]. Seseorang mungkin bertanya, mengapa, walaupun dikaitkan dengan pengagregatan protein yang sama, pengedaran patologi -Syn dan manifestasi simptom penyakit adalah berbeza di kalangan nukleinopati.

Ini boleh dijelaskan oleh fenomena terikan seperti prion -Syn, di mana protein prekursor yang sama membentuk fibril yang berbeza yang mengakibatkan patologi yang berbeza.

4.1. Konsep Terikan Prion

Beberapa dekad terakhir penyelidikan telah mencadangkan bahawa protein/peptida dengan pelbagai struktur dan jujukan boleh membentuk lipatan biasa struktur amiloid yang kaya dengan lembaran- -silang [209–213]. Protein/peptida ini membentuk amiloid dengan rangka kerja pengagregatan yang sama, iaitu, melalui mekanisme pempolimeran yang bergantung kepada nukleasi [214,215].

Walau bagaimanapun, setiap protein/peptida juga mungkin menjalani laluan pengagregatan yang berbeza untuk membentuk struktur amiloid yang unik. Kajian struktur resolusi tinggi baru-baru ini dengan ssNMR dancryo-EM sememangnya mencadangkan bahawa setiap protein dibungkus secara unik dan membentuk struktur yang berbeza untuk - -lipatan helaian silang [56–58,61,216]. Bukan itu sahaja, tetapi, secara mengejutkan, satu protein boleh membentuk pelbagai lipatan struktur yang berbeza [40,59].

Oleh itu, protein ini boleh menerima pelbagai konformasi daripada jujukan asid amino yang sama, menimbulkan beberapa proteinopati dan, oleh itu, tidak mengesahkan satu hipotesis struktur protein-satu [217]. Contohnya, tau berlipat secara berbeza dalam penyakit Alzheimer dan Pick [40,218,219] . Agregat protein pengikat DNA (TDP-43) TAR yang berbeza wujud dalam otak subjenis Frontotemporal lobardegeneration (FTLD-TDP), menunjukkan perbezaan morfologi merentas subjenis [220].

Keupayaan protein ini untuk salah lipatan dan memaparkan kepelbagaian konformasi boleh membawa akibat yang teruk, seperti neurodegenerasi [221]. Fenomena amiloid berbeza yang membentuk protein yang dikaitkan dengan pelbagai sifat fenotip ini terkenal dengan prion [46,222]. Prion adalah zarah protein berjangkit yang menunjukkan heterogeniti konformasi dan boleh dihantar dari satu individu kepada yang lain [223].

Pelbagai bukti menunjukkan kepelbagaian epidemiologi dan klinikopatologi dalam penyakit prion manusia, seperti penyakit Kuru, sindrom Gerstmann-Straussler-Scheinker, dan penyakit Creutzfeldt-Jakob [224], serta penyakit prion bukan manusia, seperti bovine spongiform encephalopathy(BSE) dalam lembu, scrapie dalam biri-biri dan kambing, dsb. [225].

Protein prion selular biasa (PrPC) mengalami penukaran daripada -heliks kepada -konformasi kaya helaian (PrPSc), yang merupakan bentuk tidak larut, tahan PK dan berjangkit. PrPSc merambat dan mengagregat mengikut dua mekanisme/model yang diterima secara meluas, iaitu model berbantu templat dan model pempolimeran nukleasi.

Prion patogenik bertindak sebagai templat dalam model berbantu templat dan menyediakan permukaan untuk menukar protein prion normal endogen kepada bentuk patogenik tersalah lipat [226]. Dalam model pempolimeran nukleasi, monomericPrPSc bergabung dan membentuk nukleus yang stabil, juga dipanggil benih. Benih ini terus merekrut PrPC dan menukarnya kepada rakan sejawat patogen mereka [226].

Salah satu sifat prion yang luar biasa ialah ia boleh tersalah lipatan menjadi pelbagai bentuk, setiap satu memberikan profil klinikal, histologi dan patologi yang berbeza. Agregat ini dengan konformasi yang berbeza dan tingkah laku patologi dirujuk sebagai 'strain' [45,227]. Pemerhatian perintis mengenai kehadiran strain prion datang daripada kajian oleh Pattison dan Milson,1961 [228], di mana mereka secara eksperimen menghasilkan scrapie dalam kambing dan memerhatikan manifestasi klinikal penyakit yang berbeza disebabkan oleh strain yang berbeza.

Dalam kajian lain, Fraserand Dickinson dapat membezakan jenis scrapie yang berbeza dalam model tikus yang dijangkiti bergantung pada tahap kerosakan di kawasan otak yang berbeza [229]. Kemudian, banyak laporan menunjukkan kewujudan strain PrPSc [227,230-233] dan kaedah untuk membezakannya, seperti pencernaan Proteinase K (PK) [234,235], elektron paramagneticresonance (EPR), dan spektroskopi NMR [43].

Konformasi PrPSc ini berbeza dari segi jenis elemen struktur sekunder yang berbeza, seperti -helix, -strand, -turn, lipatan struktur yang berbeza atau pembungkusan yang berbeza [227,230,232,235,236]. Sebagai contoh, prionprotein daripada hamster Syria melipat semula ke dalam kedua-dua struktur -helikal dan -lembaran, serta pelbagai perantaraan dalam larutan akueus [236].

Ini bukan sahaja dari segi struktur tetapi juga berbeza dari segi fungsi antara satu sama lain [43] dan telah dikenal pasti dalam gangguan prion manusia dan haiwan yang berbeza [233,237]. Walaupun terhasil daripada pengagregatan protein prion yang sama, penyakit prion berbeza antara satu sama lain berkenaan dengan permulaan penyakit/ tempoh inkubasi, perkembangan, dan lesi histopatologi dalam otak yang dijangkiti [224,225]. Ini telah dipanggil secara kolektif sebagai 'fenomena ketegangan prion' [45,46,238].

Salah satu penyumbang utama kepada kepelbagaian/variasi terikan ini ialah keupayaan agen/prion berjangkit untuk menjangkiti spesies tertentu [44,239,240] dan melintasi 'penghalang spesies', dengan itu menghasilkan pelbagai strain dengan ciri biokimia dan patologi yang boleh dibezakan. Satu kes sedemikian ialah vCJD (varian penyakit Creutzfeldt-Jakob), hasil daripada penghantaran interspesies BSEprion daripada lembu kepada manusia [44,240], yang merupakan satu-satunya kes prion bukan manusia yang diketahui dihantar kepada manusia.

Selain itu, strain prion yang berbeza telah diketahui wujud bersama antara satu sama lain, seperti yang dilihat dalam kes sCJD (penyakit Creutzfeldt-Jakob sporadis) [241,242], menunjukkan sifat biokimia yang berbeza di kawasan otak yang berbeza. Strain prion juga diketahui memanjangkan tempoh inkubasi mereka apabila jangkitan bersama dengan strain lain, dengan itu menunjukkan fenomena 'persaingan', seperti yang diperhatikan dalam pelbagai kajian [243-245].

Semua ciri fenomena strain prion yang disebutkan di atas dan potensi untuk penjanaan strain prion baharu telah muncul bukan sahaja sebagai cabaran saintifik yang serius tetapi juga sebagai ancaman kepada kesihatan awam umum.

Kajian terkini, bagaimanapun, telah mencadangkan bahawa sifat terikan amiloid ini bukan sahaja terhad kepada prion tetapi juga amiloid lain yang dikaitkan dengan pelbagai gangguan neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Parkinson [19,246,247], [18,248]. Pelbagai bukti telah disediakan dari in vitro dan in vivo. kajian untuk menunjukkan tingkah laku terikan seperti prion -Syn, seperti yang dibincangkan di bawah.

4.2. -Terikan Syn Dijana Secara In Vitro

Bukti yang semakin meningkat bagi strain seperti prion -Syn yang dikaitkan dengan variasi klinikal dan patologi yang diperhatikan dalam synucleinopathies telah dilaporkan dalam beberapa tahun kebelakangan ini [29-35,249].

Strain ini telah ditakrifkan sebagai himpunan konformasi yang berbeza dan stabil bagi protein tunggal yang boleh mereplikasi sendiri dan merambat dalam vivo dan menghasilkan fenotip penyakit yang berbeza. Guo et al. menemui dua 'strain' fibril-Syn pra-terbentuk (sedutan), melalui fibrilasi denovo, dipanggil 'strain A', dan fibrilasi pembenihan berulang secara in vitro, dipanggil 'strain B'.

Kedua-dua strain ini mempamerkan konformasi yang berbeza dan perbezaan yang ketara dalam protein tau pembenihan silang dalam budaya neuron primer dan dalam vivo [30]. Selain mendokumentasikan bukti strain fibril -Syn buat kali pertama, penemuan ini juga mengenal pasti tingkah laku pembenihan silang -Syn. Kemudian, beberapa kumpulan mengambil kesempatan daripada sifat bunglon -Syn [9] dan menyaring banyak keadaan pertumbuhan untuk menjana -Syn strainsin vitro. Di bawah keadaan pertumbuhan yang berbeza, beberapa keadaan konformasi yang stabil dan tidak stabil protein diperhatikan [250].

Konformasi, yang tidak stabil secara termodinamik atau tidak dapat mewujudkan interaksi antara molekul yang stabil, tidak boleh berkembang menjadi amiloidfibril. Ini dirujuk sebagai keadaan pertumbuhan tidak cekap (Rajah 3). Sebaliknya, keadaan kompeten pertumbuhan -Syn boleh tumbuh dan membentuk fibril yang berbeza bergantung pada keadaan pertumbuhan (Rajah 3).

Fibril yang terhasil di bawah keadaan pemasangan yang berbeza bukan sahaja mempunyai sifat biokimia dan biofizikal yang berbeza, seperti ketahanan terhadap protease, sitotoksisiti, keupayaan pembenihan, dll. [29–32,34–36,51,53] tetapi juga mencetak seni binanya pada fibril anak perempuan bergantung kepada keadaan pertumbuhan dan sifat benih (Rajah 3).

Bousset et al. memang menghasilkan dua strain -Syn yang berbeza dari segi struktur dan fungsi, dinamakan 'fibrils' dan 'ribbons', menggunakan kepekatan garam fisiologi yang berbeza [29]. Fibril menyebabkan lebih banyak sitotoksisiti, sedangkan reben didapati lebih berkesan dalam mendorong kemasukan -Syn dalam vivo [33]. Perbezaan yang sama diperoleh dengan strain yang dihasilkan oleh Suzuki et al. [51], di mana satu terikan menyebabkan pengumpulan terfosforilasi dan agregat -Syn yang banyak di dalam neuron berbudaya dan tikus kerana keupayaannya untuk berinteraksi dengan kompleks proteasom, manakala regangan yang lain gagal berbuat demikian [51].

Pada masa kini, keadaan eksperimen yang berbeza-beza telah menjadi strategi biasa untuk menjana strain in vitro. Dalam kes di mana kriteria untuk dipanggil 'tekanan', iaitu, harus menjadi varian struktur agregat protein, mempamerkan keupayaan untuk membiak sendiri dan secara bersiri menghantar penyakit ke generasi akan datang dan menyebabkan variasi penyakit klinikal dan fenotip, tidak sepenuhnya. dipenuhi, adalah lebih sesuai untuk memanggil fibrilsas 'polimorf.'

Polimorf ini mungkin menunjukkan perbezaan yang ketara dalam morfologi dan strukturnya [28,56,251], kadar nukleasi [252], pembenihan dan keupayaan mengikat membran dalam sel [36], dsb. Walau bagaimanapun, sebagai akibat fungsi daripada variasi struktur ini dalam polimorf, ia mungkin atau mungkin tidak mengakibatkan subtipe klinikal penyakit yang berbeza. Terdapat juga kes polimorfisme intrasampel, yang boleh timbul tanpa mengira sama ada fibril dijana secara in vitro [39,57,253-256] atau diperoleh daripada ekstrak otak [40,257,258].

Walaupun ini mungkin mempunyai kesamaan tertentu, seperti lipatan monomerik atau struktur sepunya yang serupa, ia juga menunjukkan perbezaan ketara dalam morfologi, susunan -helai, atau sifat biokimia [57,256]. Oleh itu, keadaan pemasangan yang berbeza boleh menghasilkan himpunan fibrillar yang berbeza dari segi struktur dan fungsi, yang mungkin sama ada merambat sebagai regangan -Syn yang unik atau mungkin hanya membentuk polimorf.

Beberapa laporan telah mendakwa kehadiran agregat -Syn dalam saluran gastrousus [259-263] dan peranan utama saraf vagal dalam menyebarkan agregat ini dari gutto otak [74,76,192,264,265]. Baru-baru ini, E. coli yang mengekspresikan keriting telah ditunjukkan untuk menggalakkan patologi -Syn dalam usus dan otak tikus mengekspresikan manusia -Syn [78]. Pendedahan kepada amiloid mikrob boleh menyebabkan polimorfisme.

Sebaliknya, ia akan menjadi menarik untuk bertanya sama ada bentuk -Syn (polimorf) yang berbeza berasal dari usus, merebak ke kawasan otak melalui pengangkutan vagal retrograde, dan menyebabkan patologi dengan cara yang spesifik. Dalam konteks ini, perbezaan struktur dan fungsi telah diperhatikan antara fibril -Syn yang terbentuk dengan kehadiran dan ketiadaan lipopolisakarida endotoksin bakteria (LPS) [31].

LPS diketahui memodulasi -Penggabungan Syn dengan menstabilkan perantaraan heliks yang terbentuk semasa laluan pengagregatannya, menghasilkan fibril dengan sitotoksisiti pembolehubah dan tingkah laku internalisasi yang diubah [266]. Tambahan pula, -Syn telah ditunjukkan mengalami banyak PTM, seperti fosforilasi, pengoksidaan metionin, asetilasi, penitratan, dsb., yang dikaitkan secara langsung dengan pengagregatan dan sitotoksisitinya [94,115,267,268].

Memandangkan pS129 ialah PTM yang paling biasa dan bentuk utama -Syn dalam badan kemasukan, ia boleh menyebabkan pembentukan terikan dalam -Synin vivo. Ma et al. menunjukkan bahawa fosforilasi pada Ser129 membolehkan protein membentuk ketegangan yang berbeza yang berbeza secara struktur dengan sitotoksisiti yang lebih tinggi dan sifat pembiakan yang berbeza secara in vitro dan dalam sel berbanding dengan jenis liar (tanpa fosforilasi) [269].

Bukan sahaja fosforilasi tetapi juga asetilasi N-terminal boleh memberikan polimorfisme fibril [267], menunjukkan bahawa walaupun sedikit pengubahsuaian dalam urutan asid amino -Syn boleh memberi kesan ketara kepada struktur fibrilnya. Perubahan dalam struktur fibril boleh mempengaruhi pembiakan fibril dalam vivo secara selektif menyasarkan jenis sel dan populasi selular yang berbeza di dalam otak [32].

Perbezaan spesifik terikan ini kemudiannya dipelihara dengan setia sepanjang generasi [28,29,52] dan membawa kepada perbezaan klinikal dalam permulaan penyakit, penyakit saraf, profil lesi, dll. [32]

Secara keseluruhan, kajian ini mencadangkan bahawa dalam persekitaran yang kompleks dan sesak seperti asel, perubahan persekitaran dan selular yang halus, kehadiran faktor bersama atau protein lain, dan perubahan dalam jujukan utama protein boleh membawa kepada pembentukan polimorf atau strain yang berbeza. , mengakibatkan hasil penyakit yang berbeza.

For more information:1950477648nn@gmail.com