Kecil Tetapi Perkasa—Exosomes, Novel Intercellular Messengers dalam Neurodegeneration Bahagian 3

Eksosom Terhasil Mikroglia: Sel mikroglial ialah makrofaj otak dan saraf tunjang. Mereka menyumbang kira-kira 10% daripada glia.

Microglia adalah sejenis sel bukan neuron dalam otak dan merupakan sel yang paling banyak dalam sistem saraf. Pada masa lalu, mikroglia dianggap sebagai sel penyokong neuron yang terutamanya membekalkan oksigen dan nutrien.

Walau bagaimanapun, kajian terbaru mendapati bahawa mikroglia memainkan peranan penting dalam kesihatan manusia dan fungsi kognitif. Kajian telah menunjukkan bahawa mikroglia memainkan peranan penting dalam proses pembelajaran dan ingatan.

Microglia terutamanya menggalakkan pertumbuhan dan perkembangan neuron dengan melepaskan bahan yang dipanggil faktor pertumbuhan neuron. Faktor pertumbuhan ini bukan sahaja membantu neuron menyambung dan menghantar maklumat tetapi juga merangsang penjanaan neuron baru. Kesan ini penting untuk mengekalkan pembelajaran dan ingatan yang sihat.

Sebaliknya, mikroglia juga boleh membuang lebihan neuron dan sinaps dalam otak dan menggalakkan perkembangan sihat sistem saraf. Proses penyingkiran ini boleh membantu mengurangkan isyarat yang mengganggu dalam otak dan meningkatkan fungsi kognitif.

Selain itu, mikroglia boleh melindungi neuron daripada kerosakan oksidatif dengan menggalakkan kedatangan oksigen dan nutrien di dalam otak. Sel-sel ini juga memainkan peranan yang sangat penting dalam menentang degenerasi kognitif dan neurodegenerasi.

Ringkasnya, kepentingan mikroglia tidak boleh dipandang remeh. Kedua-duanya boleh melindungi neuron dan membantu proses pembelajaran dan ingatan. Kita harus melindungi dan meningkatkan bilangan dan fungsi mikroglia sebanyak mungkin untuk memastikan kesihatan dan kecergasan otak kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana ia juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu cara untuk meningkatkan fungsi otak

Walaupun bilangan mereka agak rendah, mereka mempunyai fungsi penting untuk mengekalkan homeostasis dengan memantau kehadiran jangkitan tisu dan kerosakan pada CNS.

Di bawah keadaan homeostatik, sel mikroglia dikekalkan dalam keadaan senyap, tetapi mereka sentiasa mengimbas persekitarannya. Apabila diaktifkan, mereka menggunakan aktiviti fagositik mereka dan boleh membebaskan molekul keradangan seperti sitokin, dan kemokin.

Microglia boleh memperoleh dua fenotip, subjenis M1 (jenis radang) dan M2 (jenis pro-regeneratif), bergantung kepada rangsangan dan boleh bertukar antara dua fenotip yang bertentangan ini [140], mencontohkan keplastikan yang luar biasa.

Sama seperti neuron dan sel glial lain, mikroglia mengeluarkan eksosom untuk berkomunikasi dengan sel jiran dan sel jarak ata. Kargo bioaktif eksosom mikroglial bergantung kepada fenotip mikroglia yang membebaskan, sama ada pro-radang atau pro-regeneratif. Eksosom mikroglial mengandungi semua enzim penting untuk glikolisis anaerobik dan pengeluaran laktat.

Oleh itu, ia mencadangkan bahawa laktat yang dibungkus dalam eksosom boleh berfungsi sebagai sumber tenaga tambahan untuk neuron semasa aktiviti sinaptik [141]. Eksosom mikroglial mengawal penghantaran sinaptik dengan menggalakkan pengeluaran ceramide dan sphingolipid dalam neuron.

Metabolisme sphingolipid yang dipertingkatkan memberi kesan positif kepada neurotransmisi rangsangan yang membentangkan cara baru yang mana mikroglia mempengaruhi aktiviti sinaptik [142]. Menghadapi jangkitan dan/kecederaan, sel mikroglial dengan cepat terlibat dalam tindak balas keradangan yang kompleks dan memperoleh fenotip M1.

Microglia kini dengan fenotip pro-radang (fenotip M1) mengeluarkan eksosom yang membantu dengan perkembangan neuroinflammation. Bukti penglibatan exosome formicroglial dalam keradangan saraf datang daripada kajian yang dijalankan dengan lipopolisakarida (LPS).

Pendedahan mikroglia kepada LPS, komponen utama bakteria Gram-negatif, meningkatkan pembebasan eksosom yang diperkaya dengan IL-1 , sitokin pro-inflamasi dan mikroRNA seperti miR-155 dan miR{{4} }. MicroRNA 155 ialah mikroRNA pengawalseliaan yang penting dalam sistem imun dan tahap peningkatannya dikesan dalam penyakit radang [143].

Dalam kajian lain, sel mikroglial telah dirawat dengan LPS yang meningkatkan ekspresi tahap protein N-myc downregulated gen 2 (NDRG2). Peningkatan protein NDRG2 seterusnya merangsang mikroglia untuk melepaskan miR-375 eksosom yang diperkaya. Penginternalan miR-375 eksosom yang diperkaya mengurangkan daya maju sel neuron N2A yang menunjukkan sifat neurotoksik eksosom ini [144].

Nampaknya pendedahan kepada LPS altersmicroRNAs dan protein yang dibungkus dalam eksosom. Bukti pengesahan datang daripada kajian yang melibatkan sel BV2. Sel BV2 C57 Black tikus ialah sel mikroglial yang diabadikan. Apabila sel BV2 terdedah kepada LPS, mereka mengeluarkan eksosom yang kaya dengan sitokin pro-radang IL-6 dan TNF serta protein yang berkaitan dengan terjemahan dan transkripsi.

Profil proteomik eksosom yang dianalisis oleh spektrometri jisim mengenal pasti 49 protein unik yang terdapat dalam eksosom daripada sel BV2 yang dirawat LPS berbanding dengan mengawal sel BV2.

Perlu diperhatikan di sini bahawa eksosom daripada mikroglia yang diaktifkan LPS mempunyai 58 protein manakala eksosom daripada sel BV2 kawalan mempunyai 37 protein [145]. Perbincangan di atas menunjukkan bahawa eksosom mikroglial adalah penting dalam memudahkan fungsi neuroprotektif dan neuroinflamasi mikroglial dalam CNS.

4. Peranan Eksosom dalam Penyakit Neurodegeneratif

Banyak penyakit neurodegeneratif dikaitkan dengan pengumpulan protein yang tidak normal, tersalah lipat yang membawa kepada disfungsi saraf dan glial yang progresif. Secara amnya, penyakit neurodegeneratif bermula dengan disfungsi di kawasan otak yang diskret.

Apabila dilepaskan ke dalam ruang ekstraselular, protein tersalah lipat dipindahkan ke sel yang sihat dan mula mendorong protein rakan endogen untuk tersalah lipatan seperti kesan domino [160].

Proses "berjangkit" ini membawa kepada penguatan patologi dan penyebaran penyakit ke kawasan otak yang lebih luas. Komunikasi antara sel adalah penting dalam penghantaran dan perkembangan penyakit neurodegeneratif. Eksosom yang dikeluarkan oleh semua sel dalam otak telah menjadi pemain anintegral dalam komunikasi neuro-glia.

Keupayaan eksosom untuk mengangkut dan memindahkan kargo bioaktif seperti lipid, RNA, dan protein dari satu sel ke sel lain menjadikan mereka calon yang menarik sebagai mediator neurodegenerasi. Di bawah, kita membincangkan kesan eksosom dalam penyakit neurodegeneratif terpilih.

Penyakit Alzheimer: Penyakit Alzheimer adalah bentuk demensia neurodegeneratif yang paling biasa yang dicirikan oleh kehilangan ingatan dan kebolehan kognitif yang progresif.

Pusat kepada patologi penyakit Alzheimer ialah pembentukan agregat ekstraselular -amyloid (A ) yang dikenali sebagai plak amiloid yang digabungkan dengan kusut neurofibrillary tau. Peptida (A ) diperoleh daripada pemprosesan proteolitik berurutan amiloid prekursorprotein (APP) oleh - dan -merahsiakan.

Oleh kerana APP adalah protein intraselular, hipotesis telah dirumuskan bahawa lesi patologi penyakit neurodegeneratif melibatkan penyebaran fizikal protein yang salah lipatan dari neuron ke neuron [161].

Walau bagaimanapun, mekanisme untuk penghantaran protein tersalah lipat kekal sebagai persoalan yang menarik. Salah satu laporan terawal yang mula memberi penerangan tentang kemungkinan mekanisme bagaimana A dibuang ke ruang ekstraselular datang daripada kajian yang dijalankan oleh Rajendran dan Rakan Sekerja [162].

Semasa menyiasat lokasi belahan APP, mereka memerhatikan belahan -secretase APP berlaku dalam subset endosom awal dengan pemerdagangan badan A peptideto multivesicular berikutnya.

Sebilangan kecil peptida A yang dikaitkan dengan membran eksosom dirembeskan ke dalam ruang ekstraselular. Eksosom yang mengandungi plak amiloid protein penanda hadeksosomal, flotillin-1 dan Alix. Oleh itu, peptida A yang berkaitan dengan membran eksosom mungkin mewakili mekanisme baru yang menyumbang kepada pembentukan plak amiloid dalam ruang ekstraselular [162].

Sejak pemerhatian awal ini, APP panjang penuh dan banyak metabolitnya dan beberapa ahli keluarga secretase protease yang terlibat dalam APPprocessing telah dikesan dalam eksosom [163].

A boleh wujud dalam keadaan konformasi yang berbeza yang mempunyai sifat yang berbeza dan hasil perantaraan pembentukan fibril. Daripada jumlah ini, berat molekul rendah A dan protofibril telah dicadangkan terutamanya neurotoksik dan bertindak sebagai benih untuk pengagregatan protein [164,165]. Eksosom yang diasingkan daripada otak postmortem pesakit penyakit Alzheimer telah ditunjukkan telah meningkatkan tahap oligomer A. Eksosom ini telah diinternalisasi apabila diinkubasi dengan neuron berbudaya.

Paling penting, mereka dapat menyebarkan oligomer A ke neuron lain, menyebabkan sitotoksisiti [166]. Pemerhatian awal telah disahkan dengan mengeram eksosom yang mengandungi APP dengan kultur utama neuron normal secara in vitro [167] dan in vivo [168].

Persoalannya mengapa oligomer A atau A dibungkus ke dalam eksosom? Adakah neuron merasakan sifat toksik oligomer A atau A dan oleh itu cuba membersihkan protein toksik daripada oligomer A atau A intraselular yang serupa dengan reseptor transferrin dalam retikulosit [7,8]? Monoubiquitination diperlukan untuk mengisih ke dalam MVB/exosomes. Itu menimbulkan persoalan kedua sama ada A mengalami ubiquitination untuk diisih ke dalam MVB/exosomes. Protein amiloidprekursor (APP) mempunyai lima sisa lisin (Lys-724, Lys-725, Lys-726, Lys-751 dan Lys-763) pada C-nya. hujung terminal [169].

Sisa-sisa ini telah dimutasi secara individu atau gabungan untuk mengkaji kesan ke atas pemprosesan APP untuk membentuk peptida A. Ubiquitination APP di Lys-726 dimediasi oleh F-box dan protein berulang yang kaya dengan leucine2 (FBL2), komponen ligase ubiquitin E3, mengurangkan generasi A [170]. Sebaliknya, ubiquitination APP di Lys-763 mengasingkan APP dalam kompleks Golgi dan menghalang APPmaturation [171].

Perencatan ubiquitination dengan penggantian kesemua lima residu lisin kepada arginin dalam serpihan terminal C APP (C99) menghalang degradasi APP yang cekap dan pengumpulan protein dalam struktur dengan penampilan seperti Golgi. Ini disebabkan oleh kekurangan dalam degradasi berkaitan retikulum endoplasma. C99 mengalami pembelahan oleh -secretase untuk menghasilkan A [172].

Mutasi tiga sisa lisin (Lys-724, Lys-725, dan Lys-726) secara serentak menyebabkan protein dikekalkan dalam membran pengehad endosom dan bukannya diinternalisasi ke dalam vesikel intraluminal MVB [173 ]. Apabila kelima-lima residu lisin telah dimutasi untuk mengelakkan ubiquitination, protein tidak disusun dengan cekap kepada MVB/exosomes, dan peningkatan terpilih dalam A 40 diperhatikan [174].

Penemuan ini adalah setanding dengan kehadiran A 40 dalam deposit amiloid dalam angiopati amiloid serebrum [175]. Walaupun terbukti bahawa ubiquitination APP boleh mengarahkan protein ke MVB/exosomes, bukti langsung menggunakan kultur neuron atau in vivomodels diperlukan untuk membuktikan bahawa oligomer APP, A , atau A adalah monoubiquitinated untuk penyasaran mereka kepada MVB/exosomes dan ia tidak ubiquitinated. untuk disasarkan kemerosotan berkaitan retikulum forendoplasma (ERAD).

Satu lagi ciri patologi penyakit Alzheimer ialah protein terfosforilasi yang luar biasa dalam neurofibrillary kusut (NFT). Tau ialah protein sitoplasma yang dikenali untuk menstabilkan mikrotubulus. Bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa protein tau patologi boleh merebak antara sel, merekrut tau asli untuk membentuk agregat. Data yang lebih terkini membabitkan eksosom sebagai pembawa protein tau [176,177].

Pemeriksaan sel mencadangkan bahawa eksosom yang terlibat dalam patologi tau berasal dari sel mikroglial. Eksosom daripada mikroglia memindahkan tauprotein ke neuron. Untuk mendapatkan bukti eksperimen, kajian telah dijalankan di mana sama ada biogenesis eksosom telah dihalang atau sel mikroglial telah habis tau. Keputusan daripada kajian ini menunjukkan pengecilan pemendapan tau dalam neuron normal [178].

Penulis mencadangkan bahawa neuron sitopatik yang mengandungi microglia phagocytose tau mengitar semula tau melalui eksosom sekali gus membebankan eksosom dalam penyebaran penyakit Alzheimer. Dalam otak yang sihat, beberapa kinase protein dan fosfatase masing-masing bertanggungjawab untuk fosforilasi dan nyahfosforilasi tau.

Disregulasi enzim penting ini boleh menyebabkan corak fosforilasi tau yang tidak normal dalam AD. Kajian terbaru membandingkan kargo protein eksosomal oleh Nano-LC–MS/MS. Eksosom telah disucikan daripada neuron sel stem pluripotent (iPSC) yang disebabkan oleh manusia yang menyatakan bentuk mutan AD familialA246E presenilin 1 (mPS1) dan neuron iPSC manusia biasa.

Sebanyak 1117 protein telah dikenal pasti dalam kedua-dua kumpulan eksosom dan 733 protein adalah biasa bagi kedua-dua populasi eksosom. Antara protein yang dikaitkan secara berbeza dengan mPS1 ialah fosfatase dan kinase protein dan tahap proteinnya yang dikaitkan dengan eksosom mPS1 adalah jauh lebih rendah berbanding dengan neuron kawalan [179].

Tambahan pula, eksosom ini mengandungi protein berbeza yang tiada dalam eksosom kawalan. Secara khusus, protein yang berbeza adalah mereka yang terlibat dalam struktur dan fungsi matriks ekstraselular yang mencadangkan mekanisme lain untuk pembiakan patologi tau dalam AD [179]. Penekanan utama penyelidikan dalam penyakit Alzheimer adalah pada neuron.

Walau bagaimanapun, kajian mendedahkan bahawa atrofi astroglia berlaku pada peringkat awal proses neurodegeneratif. Kekurangan sokongan neuron daripada astroglia atrofi mengakibatkan gangguan sambungan sinaptik, kehilangan sinaps, dan, ketidakseimbangan homeostasis neurotransmiter. Pada peringkat akhir penyakit Alzheimer, astrosit dan mikroglia menjadi diaktifkan dan membebaskan molekul radang dan bahan neurotoksik. Bahan kimia neurotoksik mengakibatkan inneuroinflammation dan kematian neuron yang membawa kepada atrofi otak [180].

Pada peringkat awal penyakit Alzheimer, sel mikroglial yang diaktifkan melalui reseptor seperti Toll 4 memperoleh peranan neuroprotektif dan membersihkan A [181]. Fagositosis dan degradasi deposit protein polimorfousbeta-amyloid yang disucikan dan A yang dikaitkan dengan eksosom telah disahkan menggunakan sel mikroglial yang dikultur [182,183]. Anehnya, astrosit kelihatan melegakan sel mikroglial daripada fungsi pelindung saraf mereka. Media dan rakan sekerja menyedari bahawa inkubasi dengan A peptida mengaktifkan sel glial dan seterusnya mengakibatkan keradangan [184].

Pengkulturan bersama dengan astrosit atau pengkulturan dalam tindakan fagositik mikroglia yang direncatkan sederhana astrosit. Perencatan fagositosis mikroglial adalah sangat spesifik kerana medium terkondisi daripada fibroblas tidak menjejaskan aktiviti fagositik mikroglial. Daripada kajian ini, terbukti bahawa astrosit mengeluarkan isyarat dalam bentuk faktor terlarut yang mengganggu aktiviti fagositik mikroglia [182]. Peranan astrocytes dan mikroglia boleh diterbalikkan berikutan rangsangan kronik mikroglia.

Beberapa kajian bebas membawa kepada kesimpulan bahawa eksosom yang dikeluarkan oleh neuron, astrocytes, dan mikroglia bertindak sebagai penghapus dan menyerap larut A tanpa biji untuk menggalakkan pengagregatan A yang dihayati oleh mikroglia untuk degradasi [185-187]. Pemerhatian ini tidak menghairankan memandangkan komunikasi antara sel yang dipantau rapi antara sel otak (dibincangkan secara ringkas dalam Bahagian 3).

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, agregat A berinteraksi dengan glikosfingolipid, seramida, dan/atau protein berlabuh GPI PrPc (prionprotein selular) yang terdapat pada permukaan eksosom dan pada neuron [185,187]. Eksosom neuron mengikat A agregat dengan lebih cekap berbanding dengan eksosom astrositik atau mikroglial disebabkan oleh ganglioside GM1 yang banyak terdapat dan glikosfingolipid sialylated terutamanyatrisialoganglioside GT1 pada permukaannya [188-190]. Eksosom astrocytic diperkaya dengan ceramide sphingolipid [187].

Agregat A yang terikat kepada eksosom astrositik dihayati oleh neuron dan diarahkan ke mitokondria, menyebabkan pengelompokan mitokondria dan pada masa yang sama meningkatkan tahap Drp-1 protein pembelahan. Pada membran luar mitokondria, eksosomal A membentuk kompleks dengan pengangkut ADP/ATP, saluran anion 1 yang bergantung kepada voltan, dan mengaktifkan caspases.

Caspases aktif mendorong pemecahan neurite dan akhirnya kematian sel neuron [191]. Untuk lebih memahami kemungkinan interaksi dinamik antara protein, lipid dan RNA dalam penyakit Alzheimer, teknik pemprosesan tinggi telah digunakan baru-baru ini. Cohn dan rakan sekerja mengambil pendekatan integratif 'omics' untuk menganalisis eksosom mikroglial [192].

Dalam kajian ini, penulis mengasingkan eksosom mikroglial daripada korteks parietal pesakit penyakit Alzheimer peringkat akhir. Mereka melakukan analisis integratif yang menggabungkan analisis proteomik, transkriptomik, dan lipidomik. Mereka menggunakan proteomik senapang patah, yang merujuk kepada analisis protein bawah ke atas di mana protein dicirikan oleh analisis peptida yang dikeluarkan daripada protein melalui proteolisis [193], lipidomik sasaran, dan teknologi NanoStringnCounter teknologi hibridisasi asid nukleik berganda [194].

Dengan menggunakan pendekatan gabungan ini, kumpulan penyelidik menunjukkan pengurangan ketara dalam penanda homeostaticmicroglia P2RY12 dan TMEM119 dan peningkatan tahap penanda mikroglia berkaitan penyakit FTH1 dan TREM2. Di samping itu, tahap protein tau dalam eksosom mikroglial yang berasal dari otak AD adalah jauh lebih tinggi menunjukkan bahawa eksosom yang berasal dari mikroglia kelihatan penting dalam penyebaran patologi tau.

Protein sinaptik dan neuron khusus juga diperkaya secara berbeza dalam eksosom mikroglial yang berasal dari otak AD. Walau bagaimanapun, pengarang membuat hipotesis bahawa protein sinaptik dan khusus mielin telah difagositosis sebelum memasuki eksosom mikroglial. Analisis lipidomik mendedahkan fenotip proinflamasi dan potensi kecacatan dalam pembentukan semula rantai asil.

Akhir sekali, miRNA yang dikaitkan dengan laluan isyarat penuaan imun dan selular telah meningkat dalam eksosom mikroglial yang berasal dari otak AD [192]. Data ini mencadangkan bahawa perubahan ketara dalam komposisi molekul eksosom mencerminkan perubahan dalam mikroglia selaras dengan keadaan adiseased. Kami telah mengumpulkan sejumlah besar data yang melibatkan eksosom dalam penyakit Alzheimer.

Soalan penting ialah sejauh manakah eksosom menggalakkan atau menghalang pembersihan protein tersalah lipat? Selain itu, menjelaskan sumbangan yang dibuat oleh eksosom yang dikeluarkan daripada sel otak yang berbeza akan menggalakkan lagi pemahaman kita tentang penghantaran penyakit.

Penyakit Parkinson: Penyakit Parkinson adalah salah satu gangguan otak yang berkaitan dengan usia yang paling biasa-ia terutamanya dianggap sebagai gangguan pergerakan, dengan gejala tipikal gegaran berehat, ketegaran, bradykinesia, dan ketidakstabilan motor [195].

Selain itu dikaitkan dengan penyakit ini ialah kemerosotan kognitif, kemurungan, dan psikosis [196]. Secara patologi, ia dicirikan oleh kemerosotan neuron dopaminergik nigrostriatal dan kehadiran Lewybodies yang mengandungi protein -synuclein tersalah lipat dalam neuron yang masih hidup. Alpha-synucleinis dikesan dalam banyak cecair badan termasuk cecair serebrospinal dan plasma [197,198].

Alpha-synuclein ditemui dalam medium kultur apabila sel yang mengekspresikan -synuclein adalah culturedin vitro [199]. Memandangkan -synuclein telah dikesan secara ekstraselular tanpa adanya isyarat pengisihan ekstraselular, bagaimanakah protein ini mencapai ruang ekstraselular?Beberapa penyiasat telah meneliti mekanisme rembesan -synuclein termasuk therole exosomes dalam rembesan dan patologi -synuclein.

Petunjuk pertama bahawa eksosom memang boleh terlibat dalam patogenesis datang daripada kajian in vitro yang menggunakan sel SH-SY5Y yang mengekspresikan -synuclein. Penulis menunjukkan rembesan ekstraselular -synuclein melalui eksosom dalam cara yang bergantung kepada kalsium dan mencadangkan penglibatan mereka dalam penyebaran patologi penyakit Parkinson [200].

Berikutan kajian ini, eksosom yang mengandungi -synuclein telah dikenal pasti daripada sel yang berbeza, cecair serebrospinal, dan plasma pesakit penyakit Parkinson [201-203]. Walau bagaimanapun, terdapat banyak kebolehubahan yang dilaporkan dalam kajian yang berbeza [204]. Menariknya, jumlah -sinuklein dalam eksosom adalah agak rendah berbanding dengan bendalir serebrospinal atau media terkondisi yang dikesan bebas-sinuklein.

Pemeriksaan rapi mendedahkan bahawa -synuclein mengekspresikan sel neuroglioma menggunakan dua laluan untuk melepaskan -synuclein oligomer, onethrough exosomes dan kedua, pelepasan langsung bebas -synuclein sebagai oligomer [205].

Walaupun eksosom mempunyai tahap -sinuklein yang rendah, eksosom lebih berkesan dalam memberikan kesan toksiknya daripada -sinuklein bebas. Oligomer alpha-synuclein yang terdapat dalam exosomes telah dihayati dengan lebih cekap oleh sel neuroglioma H4 manusia berbanding dengan oligomer synuclein bebas [205].

Sebagai susulan kajian ini, kumpulan penyelidik ini melaporkan keputusan yang sama menggunakan eksosom yang disucikan daripada cecair serebrospinal pesakit Parkinson. Pengambilan cekap exosomal oligomerized -synuclein diperhatikan dalam kultur sel neuroglioma humanH4 berbanding oligomer -synuclein bebas [206].

Bukti untuk rembesan -synuclein bebas ke ruang ekstraselular atau cecair datang daripada kajian yang mengkaji peranan pengisihan protein vakuolar 4 (VPS4) dalam memuatkan -synuclein kepada jasad berbilang sikular. Biasanya, VPS4 mengawal pengasingan protein kepada badan multivesikular. Dalam penyakit Parkinson, VPS4 mengarahkan -synuclein kepada lisosom untuk degradasinya dan kepada mengitar semula endosom untuk rembesan ekstraselular -synuclein [207].

Apabila fungsi lisosom dihalang, pembebasan -synuclein yang dibungkus dalam eksosom dilihat meningkatkan sel SH-SY5Y yang dikultur [208]. Pecahan endosomal -synuclein terlepas dari degradasi dalam keadaan kerosakan lisosom [209].

For more information:1950477648nn@gmail.com