Sirtuin Dalam Kesihatan Dan Penyakit Buah PinggangⅡ

Sirtuin dalam fisiologi mamalia

Kajian awal SIRT telah memberi tumpuan kepada mengenal pasti substrat khusus untuk aktiviti enzimatik mereka, untuk mendedahkan sumbangan unik mereka kepada pelbagai proses selular. Memandangkan pemahaman tentang SIRT terus berkembang, paradigma baru muncul mencadangkan bahawa SIRT mengawal selia kelompok berfungsi protein sasaran, mengatur tindak balas fisiologi yang ditala dengan halus merentasi pelbagai proses selular, termasuk peraturan metabolik, tekanan oksidatif, kemandirian sel dan penyelenggaraan kestabilan genom. seks. Penglibatan mereka dalam laluan biologi pelbagai rupa menjadikan SIRT sebagai pengawal selia utama homeostasis selular.

Klik untuk Cistanche untuk penyakit buah pinggang

peraturan metabolik

SIRT pada mulanya menarik perhatian kerana kesannya yang bermanfaat dalam memodulasi sekatan kalori, satu-satunya campur tangan fisiologi untuk memanjangkan jangka hayat dalam pelbagai model eksperimen. Kajian mendalam telah menjelaskan rangkaian protein pengawalseliaan SIRT yang mengawal homeostasis tenaga, menunjukkan bahawa semua SIRT mengawal metabolisme selular kepada tahap yang berbeza-beza.

Peranan potensi SIRT3 dalam metabolisme selular telah mendapat perhatian yang meluas kerana penyetempatan mitokondria yang menonjol. Khususnya, SIRT3 didapati mengawal penyahetilasi dan transkripsi pelbagai sasaran dalam kompleks rantai pengangkutan elektron (ETC) melalui deasetilasi protein ribosom mitokondria 10 (MRPL10). SIRT3 menyelaraskan homeostasis metabolik dengan merangsang asid lemak -pengoksidaan dan pengeluaran badan keton. SIRT nuklear juga memainkan peranan dalam peraturan metabolik. SIRT1 mengawal aktiviti faktor transkripsi, termasuk reseptor teraktif peroksisom proliferator- (PPAR ), reseptor diaktifkan proliferator peroxisome- coactivator 1- (pengkoaktivator gamma reseptor diaktifkan proliferator peroksisom 1- , PGC{{14} } ) dan faktor transkripsi O jenis kotak forkhead (FOXO), yang mengawal berbilang laluan, termasuk metabolisme lipid, homeostasis glukosa dan Gluconeogenesis. SIRT6 menghalang aktiviti transkripsi faktor 1 yang boleh disebabkan oleh hipoksia (HIF-1 ) melalui penyahetilasi H3K9 dalam promoter HIF-1, dengan itu menghalang ekspresi gen glikolisis dan dengan itu berfungsi sebagai pengawal selia utama glukosa homeostasis. faktor pengawalseliaan. Mekanisme ini membolehkan SIRT6 mengekalkan aliran glukosa yang cekap ke dalam kitaran TCA di bawah keadaan pemakanan biasa. Pemadaman SIRT6 dalam sel myeloid menyebabkan tikus terdedah kepada intoleransi glukosa dan rintangan insulin.

Dinamik dan biogenesis mitokondria

Mitokondria adalah organel di mana-mana, tetapi morfologi dan bilangannya berbeza-beza secara meluas antara tisu dan berubah dengan cepat dengan bekalan nutrien. Mitokondria wujud dalam rangkaian dinamik yang morfologinya ditentukan oleh peristiwa pembelahan dan pelakuran yang bertentangan (Rajah 3b), dikawal ketat untuk mengawal pengeluaran tenaga.

Pembelahan menyebabkan mitokondria membahagi, menghasilkan mitokondria yang lebih kecil, dengan itu meningkatkan jisim keseluruhan organel dan membolehkan peningkatan pesat dalam bekalan tenaga. Walau bagaimanapun, mitokondria yang lebih kecil telah meningkatkan kerentanan terhadap depolarisasi membran dan kerosakan oksidatif. Mekanisme pembahagian molekul termasuk pengambilan protein berkaitan dinamin sitoplasma 1 (Drp1) ke membran mitokondria luar. Drp1 mengikat kepada faktor pembelahan mitokondria (Mff), dan kompleks yang terhasil membentuk struktur seperti cincin di sekeliling mitokondria, memutuskan organel.

Sebaliknya, gabungan mendorong rangkaian mitokondria yang saling berkaitan yang mencairkan kesan toksik spesies oksigen reaktif (ROS) yang dijana semasa metabolisme normal dan memihak kepada pengeluaran tenaga yang berterusan. Gabungan berlaku melalui pemasangan sendiri GTPases, iaitu protein gabungan mitokondria (Mfn1 dan Mfn2) dan atrofi optik 1 (Opa1), pada membran mitokondria dalam dan luar. SIRT1 dan SIRT3 mempromosikan gabungan mitokondria dengan secara langsung menyahasetilasi Mfn2 dan Opa1 masing-masing, manakala SIRT6 menggalakkan gabungan mitokondria dengan menghalang fosforilasi Drp1 melalui kinase protein 1 (ROCK1) yang berkaitan dengan Rho.

Bilangan mitokondria dalam sel juga bergantung pada proses biogenesis dan mitophagy yang bertentangan. Biogenesis mitokondria ialah kelahiran semula mitokondria baru dan dikawal terutamanya oleh PGC1 . SIRT1 boleh mengawal biogenesis mitokondria dengan menyahasetilasi PGC1 secara langsung, manakala SIRT6 secara tidak langsung boleh mendorong penyahetilasi PGC1. SIRT3 mendorong ekspresi PGC1 dalam cara yang bergantung kepada protein kinase (AMPK) diaktifkan AMP, dengan itu mempromosikan biogenesis mitokondria.

Mitophagy ialah proses kawalan kualiti yang memisahkan mitokondria yang rosak daripada rangkaian yang sihat untuk dilupuskan. SIRT1 dan SIRT3 boleh secara langsung mendorong serine/threonine kinase PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1) -Parkin-dependent mitosis fagositosis, dan secara tidak langsung melalui mekanisme seperti FOXO1/3 deasetilasi. SIRT1 juga mengurangkan Ekspresi sasaran mamalia rapamycin (mTOR) dan mendorong fagositosis mitokondria. SIRT3 secara tidak langsung meningkatkan fagositosis mitokondria dengan mengaktifkan AMPK dan meningkatkan potensi membran mitokondria. Sehingga kini, peranan SIRT6 dalam mitophagy belum dilaporkan.

tekanan oksidatif

Enzim dan petak subselular yang berkaitan dengan peraturan metabolik selalunya merupakan pengeluar terbesar ROS, yang akhirnya dibersihkan oleh sistem antioksidan endogen. Kerosakan oksidatif berlaku apabila pengeluaran ROS melebihi kapasiti penghapusan enzim antioksidan selular dan memainkan peranan penting dalam mencetuskan pelbagai keadaan patogenik dalam organ yang berbeza.

SIRT berfungsi secara sinergi untuk mengesan dan meningkatkan pertahanan antioksidan intraselular dengan pantas (Rajah 3c). SIRT1 dan SIRT6 boleh mengaktifkan pemisahan faktor transkripsi faktor nuklear-erythroid 2-faktor berkaitan 2 (Nrf2) daripada protein perencatan Keap1, mendorong ekspresi gen antioksidan. Tambahan pula, SIRT1 dan SIRT3 mengaktifkan beberapa ahli keluarga FOXO yang terlibat dalam mengawal tekanan oksidatif. FOXO1 boleh membersihkan ROS berlebihan dengan mengawal gen sasaran hiliran seperti superoksida dismutase 2 (SOD2) dan katalase. Di samping itu, SIRT1, SIRT3, dan SIRT6 dideasetilasi, dengan itu menghalang pengaktifan faktor transkripsi NF-κB. Mekanisme ini mengehadkan pengawalseliaan gen pro-oksidatif yang menggalakkan pengeluaran ROS.

Mitokondria, tapak fosforilasi oksidatif, adalah sumber selular utama ROS dan sangat terdedah kepada kerosakan yang disebabkan oleh ROS. SIRT mitokondria menggalakkan pengaktifan enzim khusus yang terlibat dalam pembersihan ROS. Khususnya, SIRT3 deacetylase SOD2 memudahkan penghapusan superoksida dan isositrat dehidrogenase 2, yang menggalakkan penjanaan semula antioksidan dan memangkinkan titik pengawalseliaan utama dalam kitaran asid trikarboksilik (TCA).

Kerosakan DNA dan apoptosis

Apabila sistem detoksifikasi antioksidan tidak dapat mengekalkan ROS pada tahap yang boleh diterima, persekitaran pro-oksidatif intraselular yang berlebihan boleh mencetuskan kerosakan DNA yang meluas dan tidak boleh diperbaiki, termasuk pengubahsuaian asas, pautan silang DNA, dan pemecahan untaian tunggal atau berganda. akhirnya menggalakkan kematian sel. SIRT nuklear mempunyai peranan pelindung dalam melindungi DNA daripada kerosakan. Peraturan spatiotemporal pembaikan DNA oleh SIRT1 dan SIRT6. Deasetilasi SIRT1 SIRT6 pada K33 mendahului pempolimeran SIRT6 dan pengiktirafan pecahan DNA beruntai dua, mengakibatkan pembentukan semula kromatin setempat. Tambahan pula, SIRT1 menentang pecahan helai DNA melalui deasetilasi Ku70.

SIRT juga mempunyai pelbagai peranan dalam perlindungan apoptosis. Dalam sel mesangial, SIRT1 menghalang apoptosis dengan mengaktifkan p53 dan Smad7. SIRT1 juga mengurangkan apoptosis podosit glomerular melalui perencatan FOXO4-yang bergantung kepada Bim, penentu utama dalam memulakan laluan apoptosis intrinsik. SIRT3 memberikan kesan anti-apoptosis dengan mengawal pengumpulan ROS, manakala SIRT6 melindungi sel daripada apoptosis dengan mengawal isyarat Notch dan sitoskeleton aktin.

Autophagy

Autophagy adalah proses yang dikawal ketat yang membolehkan pelupusan protein, agregat, dan organel yang diubah suai secara tidak normal melalui degradasi lisosom, dengan itu melindungi sel daripada apoptosis. SIRT mengambil bahagian dalam pengawalan proses autophagy dengan secara langsung menyahasetilasi protein penting mekanisme autophagy serta melalui mekanisme tidak langsung.

Kebuluran mengaktifkan SIRT1, yang seterusnya menghilangkan komponen autophagy, termasuk Atg5, Atg7, dan LC3. SIRT1 juga mengaktifkan autophagy melalui deasetilasi Mfn2 dalam mitokondria. Data sedia ada menunjukkan bahawa SIRT3 dan SIRT6 boleh mengawal autophagy dengan mengaktifkan berbilang laluan isyarat hiliran. SIRT3 meningkatkan ekspresi Beclin-1 dan LC3II dalam sel tiub renal dengan merendahkan laluan Notch-1–Hes-1, dengan itu mempromosikan autophagy dan laluan isyarat ERK–CREB. Begitu juga, overexpression SIRT6 mendorong autophagy dengan melemahkan laluan isyarat faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF) -Akt-mTOR; bagaimanapun, mekanisme molekulnya memerlukan kajian lanjut.

penuaan selular

Penuaan selular ialah bentuk penangkapan kitaran sel yang stabil yang disebabkan oleh pemendekan telomere semasa penuaan temporal dan oleh pelbagai rangsangan endogen dan eksogen. Senescence ialah proses dinamik, berbilang langkah di mana sel mengalami perubahan ketara dalam ekspresi gen, menjadi tidak bertindak balas terhadap isyarat menggalakkan pertumbuhan, dan membangunkan fenotip rembesan berkaitan penuaan kompleks (SASP). Walaupun masih terdapat kontroversi, bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa SIRT mengurangkan penuaan selular terutamanya melalui peraturan epigenetik transkripsi gen, promosi autophagy, dan peningkatan pembaikan kerosakan DNA.

SIRT1 boleh mengekalkan asetilasi H3K9 dan H4K16, dengan itu menghalang ekspresi komponen pro-radang SASP IL-6 dan IL-8. Di samping itu, SIRT1 menentang penuaan selular dengan menala halus laluan isyarat ERK dan mengawal penyahetilasi LKB1 dan AMPK protein sasaran hilirannya. SIRT6 mengikat telomer, dan perencatan SIRT6 boleh menyebabkan kerosakan dan penuaan telomer, yang berkaitan dengan hiperasetilasi telomer H3K9 dan pengikatan protein 1 (53BP1) telomerik dan p{15}}pengikat. Di samping itu, SIRT6 mengehadkan penangkapan kitaran sel melalui degradasi proteasomal p27Kip1, ahli keluarga perencat kinase yang bergantung kepada kitaran sel, dengan itu melambatkan penuaan. SIRT3 akhirnya menstabilkan heterochromatin dengan berinteraksi dengan protein sampul nuklear dan protein berkaitan heterochromatin, dengan itu menentang penuaan, mengurangkan tekanan oksidatif, dan mempromosikan autophagy.

Keradangan dan tindak balas imun

Konsep yang muncul dalam bioenergetik ialah kesinambungan metabolisme selular dengan pengambilan dan pengaktifan sel imun dan keradangan. Walaupun penyelidikan tentang peranan SIRT dalam keradangan masih di peringkat awal, bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa tahap NAD+ dan transkrip SIRT dan/atau tahap protein secara berterusan dikurangkan dalam tisu tertentu semasa keradangan kronik. Keupayaan untuk menghalang pengaktifan NF-κB memberikan SIRT1 aktiviti anti-radang yang kuat dalam beberapa jenis sel. SIRT1 juga mengawal keradangan melalui deasetilasi kotak kumpulan mobiliti tinggi 1 (HMGB1). Ia adalah protein struktur bukan histon yang sangat terpelihara yang biasanya terletak di dalam nukleus dan mengekalkan struktur dan fungsi kromosom. Kehilangan SIRT1 meningkatkan asetilasi HMGB1 dan melepaskan ke dalam ruang ekstraselular, mendorong lata isyarat yang membawa kepada keradangan sistemik. Pengaktifan SIRT1 dan SIRT3 juga mempunyai kesan anti-radang, seperti mengurangkan pengeluaran faktor nekrosis tumor (TNF) oleh makrofaj dan monosit semasa keradangan akut. Penghapusan khusus sel myeloid SIRT1 memburukkan lagi disfungsi organ dan kematian dalam model eksperimen keradangan sistemik. SIRT3 mengurangkan keradangan dengan mengawal inflammasom NLRP3, dengan itu menghalang tekanan oksidatif dan sitokin pro-radang. Dalam model tetikus batu ginjal, kalah mati gen SIRT3 mengakibatkan penurunan dalam sel B pemastautin dalam buah pinggang dan peningkatan dalam penyusupan makrofaj dan granulosit, menunjukkan bahawa ekspresi SIRT3 mempengaruhi landskap sel imun dalam tisu.

Kajian pada tahun 2023 mengenal pasti mekanisme di mana gangguan mitokondria dikaitkan dengan keradangan semasa kecederaan buah pinggang. Penyelidik mendapati bahawa kebocoran sitoplasma RNA mitokondria (mtRNA) dan pengaktifan reseptor pengecaman corak sitoplasma protein gen 1 yang boleh diinduksi retinoik (RIG1, juga dikenali sebagai DDX58) membawa kepada pengambilan organisasi sel radang. Reseptor seperti RIG1-adalah penderia utama jangkitan virus atau bakteria, dan pengaktifan laluan penderiaan RNA sitoplasma RIG1-yang bergantung boleh menyebabkan keadaan pro-radang. Keupayaan mtRNA untuk mendorong pengaktifan laluan isyarat pro-radang ini mungkin hasil daripada asal endosymbiotik mitokondria, yang berkembang daripada bakteria dan berkongsi motif struktur yang dipelihara dengan prokariot. Menambah prekursor NAD+ boleh memulihkan tahap NAD+, meningkatkan fungsi mitokondria dan mencegah kerosakan buah pinggang. Penemuan ini menunjukkan bahawa SIRT, khususnya SIRT3, mungkin memainkan peranan perlindungan dengan mengekalkan integriti mitokondria dan mencegah kebocoran RNA mitokondria.

Bagaimana Cistanche Merawat Penyakit Buah Pinggang?

Cistancheadalah ubat herba tradisional Cina yang digunakan selama berabad-abad untuk merawat pelbagai keadaan kesihatan, termasukbuah pinggangpenyakit. Ia berasal daripada batang keringCistancheDeserticola, tumbuhan yang berasal dari padang pasir China dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche ialahphenylethanoidglikosida, Echinacoside, danActeoside, yang didapati mempunyai kesan yang baik terhadap kesihatan buah pinggang.

Penyakit buah pinggang, juga dikenali sebagai penyakit buah pinggang, merujuk kepada keadaan di mana buah pinggang tidak berfungsi dengan baik. Ini boleh mengakibatkan pengumpulan bahan buangan dan toksin dalam badan, yang membawa kepada pelbagai gejala dan komplikasi. Cistanche boleh membantu merawat penyakit buah pinggang melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche didapati mempunyai sifat diuretik, bermakna ia boleh meningkatkan pengeluaran air kencing dan membantu menghilangkan bahan buangan daripada badan. Ini boleh membantu meringankan beban pada buah pinggang dan mengelakkan pengumpulan toksin. Dengan menggalakkan diuresis, cistanche juga boleh membantu Mengurangkan tekanan darah tinggi, komplikasi biasa penyakit buah pinggang.

Selain itu, cistanche telah terbukti mempunyai kesan antioksidan. Tekanan oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara penghasilan radikal bebas dan pertahanan antioksidan badan, memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit buah pinggang. iaitu membantu meneutralkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan Oksidatif, dengan itu melindungi buah pinggang daripada kerosakan. Glikosida phenylethanoid yang terdapat dalam cistanche sangat berkesan dalam menghilangkan radikal bebas dan menghalang peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche didapati mempunyai kesan anti-radang. Keradangan adalah satu lagi faktor utama dalam perkembangan dan perkembangan penyakit buah pinggang. Ciri anti-radang Cistanche membantu mengurangkan pengeluaran sitokin pro-radang dan menghalang pengaktifan laluan mandatori keradangan, sekali gus mengurangkan keradangan pada buah pinggang.

Tambahan pula, cistanche telah terbukti mempunyai kesan imunomodulator. Dalam penyakit buah pinggang, sistem imun boleh diselaraskan, membawa kepada keradangan yang berlebihan dan kerosakan tisu. Cistanche membantu mengawal tindak balas imun dengan memodulasi pengeluaran dan aktiviti sel imun, seperti sel T dan makrofaj. Peraturan imun ini membantu mengurangkan keradangan dan mencegah kerosakan selanjutnya pada buah pinggang.

Selain itu, cistanche telah didapati meningkatkan fungsi buah pinggang dengan menggalakkan penjanaan semula tiub buah pinggang dengan sel. Sel epitelium tubular renal memainkan peranan penting dalam penapisan dan penyerapan semula bahan buangan dan elektrolit. Dalam penyakit buah pinggang, sel-sel ini boleh rosak, menyebabkan fungsi buah pinggang rosak. Keupayaan Cistanche untuk menggalakkan penjanaan semula sel-sel ini membantu memulihkan fungsi buah pinggang yang betul dan meningkatkan kesihatan buah pinggang secara keseluruhan.

Sebagai tambahan kepada kesan langsung ini pada buah pinggang, cistanche telah didapati mempunyai kesan yang baik pada organ dan sistem lain dalam badan. Pendekatan holistik terhadap kesihatan ini amat penting dalam penyakit buah pinggang, kerana keadaan ini sering menjejaskan pelbagai organ dan sistem. che telah terbukti mempunyai kesan perlindungan pada hati, jantung, dan saluran darah, yang biasanya terjejas oleh penyakit buah pinggang. Dengan menggalakkan kesihatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi buah pinggang secara keseluruhan dan mencegah komplikasi selanjutnya.

Kesimpulannya, cistanche adalah ubat herba tradisional Cina yang digunakan selama berabad-abad untuk merawat penyakit buah pinggang. Komponen aktifnya mempunyai kesan diuretik, antioksidan, anti-radang, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi buah pinggang dan melindungi buah pinggang daripada kerosakan selanjutnya. , cistanche mempunyai kesan yang baik pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk merawat penyakit buah pinggang.