SGLT-2 Perencat dalam Proteinuria julat Nefrotik: Bukti Klinikal yang Muncul

ABSTRAK

Perencat kotransporter natrium-glukosa-2 (SGLT-2) ialah kelas ejen anti-hiperglisemik oral novel yang semakin digunakan dalam amalan klinikal. Perencat SGLT-2 meningkatkan kawalan glisemik dan hasil kardiorenal, menggalakkan penurunan berat badan dan mengurangkan tekanan darah. Percubaan terkawal rawak telah menunjukkan bahawa perencat SGLT-2 mengurangkan proteinuria danmelambatkan perkembangan penyakit buah pinggangpada pesakit dengan albuminuria. Walau bagaimanapun, sama ada perencat SGLT-2 mempunyai faedah yang sama pada pesakit dengan proteinuria julat nefrotik belum diketahui dengan baik. Bukti setakat ini telah dihadkan kepada laporan kes, siri kes, dan analisis sekunder bagi percubaan terkawal rawak. Ini ialah ulasan komprehensif pertama tentang keberkesanan perencat SGLT-2 untuk rawatan pesakit dengan albuminuria atau proteinuria julat nefrotik. Penemuan keseluruhan menyokong kemungkinan besar peranan perencat SGLT-2 dalam mengurangkan proteinuria dan melambatkan perkembangan penyakit buah pinggang kronik pada pesakit dengan proteinuria julat nefrotik.

Perencat kotransporter natrium-glukosa-2 (SGLT-2) mungkin merupakan agen yang menjanjikan dalambuah pinggang bukan kencing manispesakit dengan proteinuria. Menurunkan proteinuria boleh membantumemperbaiki penyakit buah pingganghasil pesakit olehmelambatkan penyakit buah pinggangperkembangan danmengurangkan risiko kejadian kardiovaskular baru.

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUKPENYAKIT BUAH PINGGANG DIABETIS

Kata kunci: albuminuria,penyakit buah pinggang kencing manis, nefropati diabetik, proteinuria julat nefrotik, perencat SGLT-2.

PENGENALAN

Perencat kotransporter natrium-glukosa-2 (SGLT-2) adalah antara ejen antidiabetik oral yang paling ditetapkan di seluruh dunia [1, 2]. Ejen ini mempunyai kesan berfaedah yang melampaui kawalan glisemik dan termasuk penurunan berat badan, perlindungan terhadap kejadian kardiovaskular utama, pengurangan tekanan darah danmelambatkan penyakit buah pinggang kronik(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], potensi penggunaan perencat SGLT-2 pada pesakit dengan proteinuria julat nefrotik (NRP) pertama kali diterangkan dalam laporan kes Disember 2017 sindrom nefrotik sekunder kepada diabetes mellitus jenis 2. (T2DM) berjaya dirawat dengan tofogliflozin [6, 7].

Pelbagai hipotesis telah dicadangkan mengenai mekanisme yang mendasari kesan nefroprotektif perencat SGLT- 2 termasuk pengurangan hiperfiltrasi buah pinggang melalui maklum balas tubuloglomerular, mengurangkan penyerapan semula natrium tubul proksimal, mengurangkan penggunaan tenaga oleh sel tubular proksimal, perlindungan sel tubular proksimal daripada glucotoxicity, erythropoiesis dipertingkatkan, fungsi mitokondria yang lebih baik, tekanan oksidatif berkurangan, dan penurunan autophagy, kecederaan podosit dan keradangan buah pinggang (Rajah 1) [8–11]. Tambahan pula, dalam model murine, ekspresi SGLT-2 diperhatikan dalam podosit dan perencat SGLT-2 mempamerkan kesan antiproteinurik, mengehadkan disfungsi podosit [12, 13]. Dari sudut penterjemahan klinikal, transkriptomi sel tunggal telah mengesan ekspresi tahap rendah pengekodan gen SLC5A2 SGLT-2 dalam podosit manusia dalam keadaan terkawal dan diabetis [14, 15].

Sindrom nefrotik ditakrifkan oleh buruj NRP, hypoalbuminemia, edema dan hiperlipidemia. Ambang proteinuria yang mentakrifkan NRP berbeza antara kajian tetapi biasanya merujuk kepada Lebih daripada atau sama dengan 3500 mg proteinuria sehari. Penyakit buah pinggang diabetik adalah punca utama NRP, tetapi penyakit perubahan minimum dan nefropati membran biasanya menyebabkan sindrom nefrotik manakala glomerulosklerosis segmen fokal (FSGS) boleh menyebabkan NRP atau sindrom nefrotik [16]. Sindrom nefrotik dikaitkan dengan morbiditi yang ketara termasuk jangkitan dan kejadian thromboembolic [17], dan membawa risiko tinggi untuk berkembang kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD). Oleh itu, terdapat minat untuk mengkaji sama ada faedah perencat SGLT-2 pada hasil buah pinggang boleh diperluaskan kepada populasi berisiko tinggi yang terdiri daripada pesakit dengan NRP dengan atau tanpa sindrom nefrotik. Dalam ulasan ini, kami meringkaskan dan menilai secara kritis bukti semasa tentang penggunaan dan keberkesanan perencat SGLT-2 dalam pesakit dengan NRP.

BAHAN DAN KAEDAH Carian literatur PubMed/Medline, Web of Science dan Google Scholar telah dilakukan pada Februari 2022 menggunakan kata kunci berikut: 'proteinuria', 'albuminuria', 'nephrotic range proteinuria', 'massive proteinuria', 'nephrotic syndrome' 'UACR', 'nisbah albumin-kreatinin urin', 'UPCR', 'nisbah kreatinin protein air kencing', 'perencat pengangkut natrium-glukosa 2', 'SGLT-2 inhibitors', 'gliflozin', 'canagliflozin', 'dapagliflozin', 'em pagliflozin', 'ertugliflozin', 'ipragliflozin', 'luseogliflozin', 're mogliflozin', 'sergliflozin', 'sotagliflozin', 'tofogliflozin', 'nefropati diabetik' dan 'penyakit buah pinggang kronik'. Tajuk dan abstrak setiap kajian disemak secara bebas oleh setiap pengarang untuk menilai kesesuaian untuk dimasukkan dalam kajian ini. Untuk kesempurnaan, senarai rujukan setiap kajian yang disertakan dinilai secara manual.

Rajah 1: Mekanisme postulat untuk kesan berfaedah perencat SGLT-2 pada pesakit dengan proteinuria julat nefrotik

Kriteria kemasukan ialah kajian yang menilai kesan terapi perencat SGLT- 2 pada pesakit dengan NRP yang diterbitkan dalam jurnal semakan rakan sebaya dalam bahasa Inggeris. Kajian yang tidak dianggap sebagai penyiasatan asal (iaitu ulasan sistematik, meta-analisis, editorial dan ulasan) telah dikecualikan.

KEPUTUSAN

Sebanyak sembilan kajian klinikal terdiri daripada tujuh laporan/siri kes dan dua analisis sekunder daripada ujian terkawal rawak yang menilai penggunaan perencat SGLT-2 dalam sejumlah 592 pesakit dengan NRP telah dimasukkan (Jadual 1) [6, 18 –25]. Protokol kajian dan ciri pesakit adalah heterogen, menjadikan perbandingan antara kajian mencabar. Penyebab penyakit buah pinggang pada pesakit yang termasuk dalam analisis ini adalah kebanyakannya T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], manakala tiga kajian termasuk pesakit dengan FSGS [19, 21, 23], tiga kajian termasuk pesakit dengan pelbagai etiologi sindrom nefrotik [6, 18, 19] dan satu kajian termasuk pesakit pediatrik dengan sindrom Alport dan penyakit Dent [21]. Dua kajian yang disertakan dalam ulasan ini adalah analisis sekunder bagi ujian terkawal rawak dalam penyakit buah pinggang diabetes [24, 25]. Perbezaan yang ketara dari segi anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) peserta, antara 30 dan 105 mL/min/1.73 m², telah diperhatikan merentas kajian individu. Kaedah untuk kuantifikasi proteinuria adalah heterogen dan termasuk 24-h pengumpulan air kencing, dan nisbah albumin-kreatinin air kencing, dan dilaporkan dalam unit yang berbeza-beza termasuk g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL atau mg/L . Istilah 'proteinuria julat nefrotik' tidak digunakan secara seragam dalam semua kajian dan ambang untuk NRP berbeza-beza antara kajian tetapi secara amnya sekurang-kurangnya UACR Lebih besar daripada atau sama dengan 2200mg/g bersamaan dengan Lebih daripada atau sama dengan 3500 mg proteinuria sehari.

Perencat SGLT-2 dan proteinuria pada pesakit dengan NRP

Semua kajian melaporkan pengurangan proteinuria yang berbeza-beza dengan rawatan perencat SGLT{{{0}} (Rajah 2). Dalam laporan kes pertama dalam pesakit dengan T2DM, pengurangan 76% dalam proteinuria daripada 10.8 kepada 2.6 g/hari dalam tempoh 24-minggu susulan dengan tofogliflozin telah diperhatikan [6]. Laporan kes lain juga mencatatkan penurunan 51% dalam proteinuria daripada 7.8 kepada 3.8 g/hari 4 minggu selepas memulakan empagliflozin [20]. Imai et al. melaporkan penurunan 29% dalam proteinuria daripada 7.0 kepada 5 g/hari selepas 3 bulan [18]. Rawatan gabungan dengan perencat SGLT-2, agonis reseptor peptida seperti glukagon-1 (GLP-1) dan penyekat reseptor angiotensin mengurangkan proteinuria sebanyak 55%, daripada 13.2 kepada 5.9 g/hari selama 15 minggu [22].

Dalam analisis sekunder percubaan Empagliflozin, Hasil Kardiovaskular, dan Kematian dalam Diabetes Jenis 2 (EMPA REG OUTCOME) yang merangkumi 112 pesakit dengan T2DM pada risiko kardiovaskular yang tinggi, hasil albuminuria dilaporkan sebagai pengurangan berterusan dengan Lebih daripada atau sama dengan 30% atau Lebih daripada atau sama dengan 50% daripada garis dasar dan pengurangan mutlak di bawah 1000 mg/g (pengampunan separa) atau 500 mg/g (pengampunan lengkap) [24]. Dalam kajian ini, NRP ditakrifkan oleh UACR Lebih daripada atau sama dengan 2200 mg/g dan remisi lengkap NRP kepada<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

Analisis post hoc percubaan CREDENCE menilai 506 pesakit T2DM dengan NRP (UACR Lebih daripada atau sama dengan 3000 mg/g, yang bersamaan dengan nisbah kreatinin protein air kencing Lebih daripada atau sama dengan 5000 mg/g) yang dirawat dengan canagliflozin berbanding plasebo . Tiga kumpulan pesakit dengan garis dasar UACR yang berbeza (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

Dalam satu lagi kajian silang dua buta terkawal plasebo rawak yang dijalankan ke atas 58 peserta dengan CKD bukan diabetes dengan GFR yang diukur melebihi 25 mL/min/1.73 m² dan 24-h perkumuhan protein air kencing sebanyak 500 hingga 3500 mg, iaitu percubaan DIAMOND, rawatan dapagliflozin selama 6 minggu tidak mempunyai kesan berfaedah yang ketara secara statistik terhadap proteinuria [26]. Adalah penting untuk menekankan keputusan konsisten rawatan dapagliflozin pada proteinuria pada analisis subkumpulan termasuk jantina, diagnosis buah pinggang, tahap proteinuria asas, tekanan darah sistolik dan indeks jisim badan, manakala perbezaan yang ketara secara statistik telah diperhatikan dalam analisis subkumpulan bergantung pada garis dasar diukur GFR nilai [26]. Rawatan Dapagliflozin membawa kepada penurunan yang ketara secara statistik dalam peserta dengan GFR asas melebihi 60 mL/min/1.73 m2 berbanding pesakit dengan GFR yang diukur di bawah 60 mL/min/1.73 m 2 [26]. Oleh itu, adalah penting untuk menilai kesan perencat SGLT-2 ke atas proteinuria mengikut garis dasar nilai GFR yang diukur bagi pesakit dalam kajian akan datang memandangkan ia kelihatan sebagai pembolehubah bebas.

Dalam satu laporan kes FSGS, UACR menurun 61% selepas 1 bulan (5100 hingga 2000 mg/L) dan 37% selepas 9 bulan (984 hingga 618 mg/mmol) terapi empagliflozin [19]. Begitu juga, dapagliflozin mengurangkan proteinuria sebanyak 33% pada 4 minggu dan 23% pada 12 minggu dalam sembilan kanak-kanak [21]. Dalam dua pesakit dengan FSGS, perencat SGLT{14}} menurunkan UACR sebanyak 84% daripada 4900 kepada 805 mg/g pada 11 bulan pada pesakit 1 dan terdapat pengurangan sebanyak 18% daripada 2719 kepada 2233 mg/g pada 3 bulan dalam pesakit 4 [23].

Perencat SGLT-2 dan fungsi buah pinggang pada pesakit dengan NRP

Kajian melaporkan perkaitan antara perencat SGLT-2 dan pelbagai ukuran fungsi buah pinggang (perubahan dalam eGFR, berkekalan Lebih daripada atau sama dengan 40%–50% penurunan eGFR, hasil gabungan penggandaan kreatinin, terapi penggantian buah pinggang atau buah pinggang kematian) (Jadual 2) [21, 24, 25].

Dalam pesakit tunggal yang didiagnosis dengan penyakit buah pinggang diabetes yang progresif dengan cepat, rawatan dengan penyekat reseptor angiotensin, perencat SGLT-2 dan proteinuria agonis reseptor GLP-1 dikurangkan sebanyak 55% dan eGFR meningkat sebanyak 4.3 mL/min/ 1.73 m2 selama 15 minggu, menyokong peranan yang berpotensi untuk terapi kombinasi [14]. Seorang lagi pesakit dengan FSGS yang dirawat dengan perencat SGLT-2 mengalami peningkatan eGFR daripada 74 kepada 104 mL/min/1.73 m² pada 11 bulan dan pesakit kedua dengan sindrom port Al dan FSGS eGFR ialah 41 mL/min/1.73 m² pada garis dasar dan 39 mL/min/1.73 m² pada 3 bulan. Penurunan akut dalam eGFR pada 12 minggu berbanding dengan garis dasar diperhatikan dalam sembilan kanak-kanak dengan FSGS, selaras dengan kesan hemodinamik yang dilihat dalam kajian lain [21].

Bukti paling kukuh untuk penggunaan perencat SGLT{{0}} diperoleh daripada analisis sekunder ujian terkawal rawak EMPA-REG OUTCOME dan CREDENCE. Dalam percubaan EMPA REG OUTCOME, empagliflozin dikaitkan dengan pengurangan 50% dalam hasil buah pinggang komposit penggandaan kreatinin serum, terapi penggantian buah pinggang atau kematian buah pinggang pada pesakit dengan NRP, tanpa perbezaan berbanding mereka tanpa NRP (interaksi nilai P .87). Pesakit dengan NRP berisiko tinggi untuk memburukkan fungsi buah pinggang dengan hasil buah pinggang komposit berlaku pada 20.6% yang dirawat dengan empagliflozin berbanding dengan hanya 1.4% pada pesakit tanpa NRP. Peserta dengan NRP pada rawatan empagliflozin mengalami penurunan akut dalam eGFR serupa dengan mereka tanpa NRP [24]. Purata penurunan eGFR tahunan telah dilemahkan pada tahap yang lebih besar pada pesakit dengan NRP (–4.2 mL/min/1.73 m² pada empagliflozin berbanding –10.2 mL/min/1.73 m² dengan plasebo, sepadan dengan perbezaan rawatan antara kumpulan sebanyak 6.0 (95% CI 2.9–9.1 mL/min/1.73 m²) berbanding dengan yang tanpa NPR (perbezaan rawatan antara kumpulan 1.6 (95% CI 1.3–1.9) mL/min/1.73 m² setahun: +0.3 mL/min/1.73 m² setahun dengan empagliflozin berbanding –1.3 mL/min/1.73 m² setahun dalam plasebo; P-interaksi=.005) [24]. Risiko penurunan berterusan dalam eGFR Lebih daripada atau bersamaan dengan 40% telah dikurangkan sebanyak 55% dengan empagliflozin pada pesakit dengan NRP, yang tidak berbeza daripada pesakit tanpa NRP. Pada pesakit dengan NRP, mengekstrapolasi cerun eGFR meningkatkan unjuran masa median kepada ESKD daripada 5 hingga 10 tahun. Pengecilan dalam tahunan min cerun eGFR adalah lebih ketara pada mereka yang mempunyai NRP berbanding dengan mereka yang tidak mempunyai NRP (P-interaksi=.005) [24]. Selain itu, adalah penting untuk ditekankan bahawa kira-kira 80% daripada peserta sudah pun menggunakan ubat. yang bertindak sebagai penyekat sistem renin-angiotensin-aldosteron.

Analisis subkumpulan CREDENCE mengikut kategori albuminuria menyiasat kesan canagliflozin pada cerun eGFR pada pesakit dengan T2DM. UACR yang lebih tinggi dikaitkan dengan kadar kejadian buah pinggang dan kardiovaskular yang lebih tinggi. Walau bagaimanapun, faedahnya adalah konsisten merentasi julat tahap albuminuria (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Oleh itu, canagliflozin mengurangkan hasil komposit utama ESKD, mengekalkan penggandaan kreatinin serum dan kematian buah pinggang/kardiovaskular sebanyak 37% (HR 0.63; 95% CI 0.47–0 .84) dalam mereka yang mempunyai NRP (P-heterogeneity=.55). Tambahan pula, canagliflozin mengurangkan kesan buruk yang berkaitan dengan buah pinggang, termasuk kecederaan buah pinggang akut, pada pesakit dengan NRP (HR 0.49; 95% CI 0.36–0.68; P-heterogeneity=.003). Canagliflozin mengurangkan penurunan eGFR tahunan dalam setiap kategori albuminuria. Penurunan eGFR tahunan berbeza mengikut garis dasar UACR (P-heterogeneity=0.04) dalam cara tidak linear. Penurunan tahunan terbesar dalam cerun eGFR diperhatikan pada pesakit dengan UACR Lebih daripada atau sama dengan 3000 mg/g pada plasebo (8.92 mL/min/1.73 m2), dan ia dikurangkan sebanyak 28% dengan rawatan canagliflozin [25]. Sama seperti kajian terdahulu, kebanyakan pesakit sudah pun menggunakan ubat yang bertindak sebagai penyekat sistem renin-angiotensin-aldosteron.

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop