Dimorfisme Seksual Isyarat Kortikosteroid Semasa Perkembangan Buah Pinggang

Abstrak:Dimorfisme seksual melibatkan perbezaan antara jantina biologi yang melangkaui ciri seksual. Dalam mamalia, perbezaan antara jantina telah ditunjukkan mengenai pelbagai proses biologi, termasuk tekanan darah dan kecenderungan untuk mengembangkan hipertensi pada awal dewasa, yang mungkin bergantung pada kejadian awal semasa pembangunan dan dalam tempoh neonatal. Kajian terkini mencadangkan bahawa laluan isyarat kortikosteroid (terdiri daripada laluan isyarat glukokortikoid dan mineralokortikoid) mempunyai ekspresi dan peraturan khusus tisu yang berbeza semasa tetingkap temporal khusus ini dalam cara yang bergantung kepada jantina, terutamanya dalambuah pinggang. Kajian ini menggariskan bukti untuk ekspresi pembezaan jantina dan pengaktifan laluan isyarat kortikosteroid buah pinggang dalam janin mamalia dan neonat, dari tetikus kepada manusia, yang mungkin memihak kepada isyarat mineralocorticoid pada wanita dan isyarat glucocorticoid pada lelaki. Menentukan kesan perbezaan tersebut boleh memberi penerangan tentang akibat patofisiologi jangka pendek dan jangka panjang, dengan ketara bagi lelaki.

Kata kunci:aldosteron; kortisol; reseptor mineralokortikoid dan glukokortikoid; neonat;buah pinggang; pembangunan;seksualdimorfisme

Kenalan:ali.ma@wecistanche.com

Klik untuk maca ginseng cistanche kuda laut untuk fungsi buah pinggang

1. Pengenalan

Kortikosteroid (kortikosteroid mineral dan glukokortikosteroid) adalah hormon penting yang terlibat dalam fungsi banyak tisu untuk mengekalkan homeostasis. Tindakan utama mereka bergantung pada pengikatan mereka kepada reseptor Mineralocorticoid dan Glucocorticoid (MR dan GR, masing-masing). Kajian terkini telah menekankan tetingkap temporal tertentu semasabuah pinggangpembangunan, yang dipelihara dengan baik antara mamalia, di mana laluan isyarat kortikosteroid mempunyai corak ekspresi dan peraturan tertentu, berhubung dengan penyesuaian janin dan neonat, peralihan daripada air ke persekitaran udara. Kajian ini mula-mula akan membentangkan penerangan ringkas tentang laluan isyarat mineralokortikoid dan glukokortikoid (daripada biosintesis aldosteron dan kortisol kepada mekanisme pengawalan dan tindakan MR dan GR) semasabuah pinggangpembangunan. Penekanan khusus akan diberikan pada kajian terbaru yang menonjolkan ekspresi dimorfik seksual, yang mungkin mempunyai kesan patofisiologi, terutamanya pada lelaki/lelaki, yang mengalami peningkatan kesukaran untuk menyesuaikan diri semasa tempoh neonatal dan berisiko tinggi untuk mendapat hipertensi awal di kemudian hari.

2. Laluan Isyarat Mineralokortikoid

2.1. Peraturan Sintesis Aldosteron

Aldosteron, hormon steroid yang dirembeskan oleh Zona Glomerulosa (ZG), lapisan luar korteks kelenjar adrenal, adalah penting untuk mengekalkan cecair badan dan homeostasis elektrolit, melalui pengekalan natrium dan dengan itu mengawal tekanan darah [1]. Memandangkan ZG adrenal tidak mempunyai kapasiti untuk menyimpan aldosteron sebaik sahaja ia dihasilkan, peraturan rembesannya berkait rapat dengan pengaktifan transkrip serta pengubahsuaian selepas transkrip enzim steroidogenik. Pengeluaran aldosteron akut dikawal oleh langkah pengawalseliaan awal pengambilan kolesterol dan penukaran kepada pregnenolone yang dimediasi oleh peningkatan ekspresi dan fosforilasi protein pengawalseliaan akut steroidogenik, StAR (dikodkan oleh gen STAR). Langkah pengawalseliaan lewat mengawal ekspresi enzim biosintesis, terutamanya CYP11B2 (aldosteron synthase, dikodkan oleh gen CYP11B2), mengawal pengeluaran aldosteron kronik [2]. Biosintesis aldosteron dalam ZG dikawal secara fisiologi oleh Angiotensin II (Ang II), kalium (K plus), dan pada tahap yang lebih rendah oleh Hormon AdrenoCorticoTropic (ACTH). Sebatian bioaktif lain (serotonin, leptin, endothelin, nitrik oksida, katekolamin, peptida natriuretik atrium, bahan neuropeptida P) dikeluarkan oleh adiposit, sel mast, sel kromafin, atau hujung saraf yang terletak berhampiran dengan sel ZG juga ditunjukkan untuk merangsang rembesan aldosteron [ 3,4]. Rangsangan Sistem Renin-Angiotensin (RAS) dimulakan oleh peningkatan aktiviti simpatetik, pengurangan tekanan perfusi dalam arteriol aferen buah pinggang, atau penurunan kandungan natrium dalam makula densa tubulus distal buah pinggang, yang membawa kepada pembebasan renin daripada sel juxtaglomerular. . Selepas itu, renin menukarkan angiotensinogen yang beredar yang dihasilkan oleh hati kepada angiotensin I (Ang I), yang kemudiannya dibelah oleh Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) untuk membentuk oktapeptida Ang II. Pengikatan Ang II kepada reseptor AT1nya (AT1R) mencetuskan pembebasan kalsium daripada simpanan intraselular, yang merupakan penentu utama rembesan aldosteron [3]. Peningkatan kecil dalam ekstraselular K plus mendepolarisasi sel glomerulosa, juga meningkatkan kemasukan kalsium melalui saluran kalsium berpagar voltan yang merangsang transkripsi CYP11B2 dan StAR [5]. Akhirnya, ACTH sahaja merangsang rembesan aldosteron secara akut dan sementara tetapi pada tahap yang lebih rendah daripada Ang II dan K plus . Pengikatan ACTH kepada Reseptor Melanocortin 2 (MC2R) merangsang ekspresi StAR melalui pengaktifan adenylate cyclase [6]. Semasa pembangunan, pengeluaran aldosteron janin berlaku di zon definitif, yang merupakan rakan sejawat ZG korteks adrenal dewasa. Walaupun StAR dan ekspresi enzim penting lain meningkat secara beransur-ansur semasa kehamilan [7], ekspresi CYP11B2 hanya muncul sekitar 24 minggu kehamilan (GW) [8]; kemudian, ia meningkat untuk mencapai tahap yang sama pada kelahiran berbanding pada adrenal dewasa [9]. Kepekatan plasma aldosteron yang boleh dikesan ditemui pada bayi baru lahir pramatang seawal 25 GW [10], tetapi pengeluaran aldosteron kekal rendah sehingga 30 GW [9]. Kepekatan aldosteron meningkat selepas itu sehingga tempoh [10], berhubung dengan neo-sintesis janin [11]. Tiada dimorfisme seksual telah ditunjukkan mengenai tahap aldosteron plasma dalam janin atau semasa kelahiran [12].

2.2. Reseptor Mineralokortikoid (MR)

2.2.1. Varian Gen, Transkrip dan Protein

MR tergolong dalam superfamili reseptor nuklear yang mengantara tindakan pengekalan natrium aldosteron dalam nefron distal [13]. Faktor transkripsi ini dikodkan oleh gen NR3C2, yang terletak pada manusia di lokus 4q31.1–4q31.2 [14,15] dan menyandikan 984 protein asid amino (≈107 kDa) [16], tersusun kepada empat yang berbeza. domain struktur: domain N-terminal (NTD), domain pengikat DNA (DBD), kawasan engsel, dan domain pengikat ligan (LBD). Fungsi MR ditunjukkan untuk dimodulasi oleh varian sambatan, kekurangan sama ada exon 6 atau kedua-dua exon 5 dan 6 [17,18]. Dua varian utama MR manusia, dinamakan MRA dan MRB, dijana oleh tapak permulaan alternatif terjemahan daripada metionin 1 dan 15, masing-masing. Varian MR ini memaparkan kapasiti transaktivasi yang berbeza secara in vitro [19].

2.2.2. Mekanisme Peraturan Ekspresi dan Aktiviti MR

Dua promoter alternatif memacu ekspresi gen NR3C2 [20], promoter P1 proksimal, yang secara transkripsi aktif dalam semua tisu sasaran MR, dan promoter P2 distal, yang lebih lemah dan aktif secara transkripsi dalam sistem saraf pusat semasa peringkat perkembangan tertentu atau situasi fisiologi [21]. Kepentingan khusus, ekspresi reseptor nuklear ini, yang secara transkripsi mengawal keseimbangan air dan natrium, juga dikawal pada tahap pasca transkrip oleh nada osmotik, terutamanya di bahagian distal nefron, di mana variasi besar tonik ekstraselular berlaku [22]. ]. Sesungguhnya, tahap transkrip MR berkurangan di bawah hipertonisitas berikutan pengambilan RNA Binding Protein (RBP) Tis11b (jujukan boleh aruh tetradecanoyl phorbol acetate 11b), yang berinteraksi secara fizikal dengan 30 -rantau yang tidak diterjemahkan (30 -UTR) transkrip MR , dengan itu memodulasi perolehan mRNAnya sebagai tindak balas kepada tekanan osmotik [23]. Sebaliknya, tahap transkrip MR meningkat di bawah hipotonik terima kasih kepada pengambilan antigen Manusia R (HuR), satu lagi RBP, yang berinteraksi dengan MR 30 -UTR dalam sitoplasma sel renal untuk menstabilkan dan meningkatkan tahap MR, dengan itu memodulasi Isyarat MR [24]. Bukti terkumpul kini menggariskan peranan penting mikroRNA (miRNA), kelas tambahan pengawal selia pasca transkrip, dalam kawalan ekspresi MR dalam buah pinggang [25,26]. Di luar mekanisme pengawalseliaan ini, aktiviti dan isyarat MR juga dimodulasi oleh pengubahsuaian pasca terjemahan seperti ubiquitylation, SUMOylation, fosforilasi, dan asetilasi [13,27].

3. Laluan Isyarat Glukokortikoid

3.1. Hormon Glukokortikoid dan Paksi Hipotalamus-Pituitari-Adrenal

Hormon glukokortikoid (kortisol dan kortikosteron dalam tikus) adalah hormon efektor paksi Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) sistem neuroendokrin dan dihasilkan oleh adrenal Zona fasciculata (ZF). Bagi semua hormon steroid, sintesis kortisol bermula daripada kolesterol dan sangat bergantung kepada protein StAR, yang memudahkan pengeluaran kolesterol yang cepat ke dalam mitokondria. Kemudian, enzim mitokondria, cytochrome P450scc, yang dikodkan oleh gen CYP11A1 memotong rantai sisi kolesterol kepada pregnenolone. Pregnenolone meresap secara pasif ke dalam retikulum endoplasma dan ditukarkan kepada progesteron oleh 2–3 -hydroxysteroid dehydrogenase/∆5-∆4 isomerase (3 HSD2), yang dikodkan oleh gen HSD3B2. Ungkapan khusus P450c17 (dikodkan oleh gen CYP17A1) memangkinkan 17 -hidroksilasi progesteron kepada 17OH progesteron (17OHP). Selepas itu, 17OHP ditukar berturut-turut kepada 11-deoxycortisol kemudian kepada kortisol oleh mikrosomal P450c21 dan mitokondria P450c11 (dikodkan oleh gen CYP11B1), masing-masing. Dalam tikus, ZF kekurangan P450c17 dan progesteron 21- dan 11 -dihidroksilasi untuk menghasilkan kortikosteron, bukannya kortisol, sebagai glukokortikoid yang dominan dalam spesies ini [2]. Sintesis glukokortikoid dikawal secara berbeza dalam kelenjar adrenal sebelum dan selepas bersalin. Pada orang dewasa, pengeluaran glukokortikoid dikawal secara kritikal oleh aktiviti paksi HPA. Pelbagai rangsangan seperti tekanan, penyakit, atau irama sirkadian mengaktifkan pembebasan Corticotropin-Releasing Hormone (CRH) daripada hipotalamus, yang merangsang kelenjar pituitari anterior, melepaskan ACTH. ACTH bertindak pada MC2R dalam ZF adrenal untuk mendorong sintesis kortikosteroid daripada kolesterol. Sebaliknya, glukokortikoid yang beredar memberikan kesan pengawalseliaan maklum balas pada hipotalamus dan pada pituitari untuk menghalang pembebasan CRH dan ACTH, masing-masing [2]. Kelenjar adrenal janin mampu steroidogenesis sejurus selepas pembentukannya sekitar GW ke-7. Pada masa yang sama, pituitari mula menghasilkan ACTH. Rembesan kortisol meningkat kepada puncak pada 8–9 GW; kemudian, ia berkurangan sehingga 14 GW. Rembesan siklik glukokortikoid oleh kelenjar adrenal janin tidak berada di bawah kawalan ACTH, seperti pada orang dewasa [28]. Sesungguhnya, tahap ACTH kekal malar dalam tempoh ini dan merangsang kelenjar adrenal untuk menghasilkan androgen. Ekspresi 3 HSD2 yang memuncak pada 9 GW menurun selepas itu sepanjang kebanyakan trimester kedua, yang membawa kepada pengurangan sintesis glukokortikoid. Pada 24 GW, ekspresi 3 HSD2 dan rembesan glukokortikoid disambung semula. Kortisol melonjak pada minggu-minggu sebelum kelahiran dan memainkan peranan penting dalam pembezaan dan perkembangan fungsi beberapa organ seperti paru-paru [29]. Dimorfisme seksual dalam aktiviti paksi HPA telah dicadangkan untuk hadir pada zaman kanak-kanak awal. Dalam meta-analisis, aktiviti paksi HPA basal dicadangkan lebih besar di kalangan kanak-kanak lelaki sebelum umur 8 tahun, seperti yang dinilai oleh tahap kortisol saliva [30]. Selepas 8 tahun, trend ini seolah-olah berbalik, mencadangkan evolusi khusus jantina metabolisme kortisol sekitar akil baligh [31] dan kemungkinan kesan pengaturcaraan kehidupan awal [32]. Walau bagaimanapun, tiada perbezaan diperhatikan semasa kelahiran antara kanak-kanak perempuan dan lelaki mengenai tahap kortisol plasma basal [33]. Metabolisme kortisol bergantung pada aktiviti reduktase cincin A hati (5- dan 5- -reduktase) dan isoenzim 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11 HSD). Enzim 11 HSD1 terutamanya dinyatakan dalam hati dan tisu adiposa, dan ia menjana semula kortisol daripada kortison sebatian tidak aktifnya. Enzim 11 HSD2 memangkinkan tindak balas terbalik dalam sel epitelium buah pinggang (lihat Bahagian 4.2). Pada masa dewasa, wanita didapati mempunyai kadar perkumuhan metabolit kortisol yang lebih rendah berbanding lelaki, yang dikaitkan dengan pengurangan cincin A yang kurang [34]. Perbezaan jantina dalam metabolisme kortisol ini bermula sekitar akil baligh, pada usia 10-11 tahun [31,35], dan ia dikekalkan dalam subjek warga tua yang mencadangkan mekanisme pengawalseliaan sebahagiannya bebas daripada steroid gonad [36].

3.2. Reseptor Glukokortikoid

3.2.1. Varian Gen, Transkrip dan Protein

GR ialah ahli pengasas superfamili reseptor nuklear. Faktor transkripsi ini, serupa dengan MR, mengandungi 4 domain utama, NTD, DBD, LBD, dan Rantau Engsel (HR) antara DBD dan LBD [37]. Ia dikodkan oleh gen NR3C1 yang terletak pada kromosom 5 (5q31) pada manusia. Gen NR3C1 mengandungi sekurang-kurangnya 10 ekson [38]. Penyambungan alternatif exon 9 menghasilkan dua varian utama protein, GR, yang merupakan varian bergantung ligan aktif, dan GR, yang merupakan varian bebas ligan yang memberikan kesan dominan-negatif [39]. GR ialah protein 777 asid amino panjang [40]. Protein GR mengandungi tapak untuk pengubahsuaian selepas terjemahan, seperti SUMOylation atau fosforilasi, yang mempengaruhi kapasiti transaktivasinya. 3.2.2. Mekanisme Pengawalseliaan Ekspresi dan Aktiviti GR GR terdapat dalam hampir semua sel, tetapi kepekaan terhadap glukokortikoid adalah bergantung kepada tisu dan sebahagiannya dimediasi oleh peraturan ekspresi GR. Peraturan ini dimediasi pada peringkat transkrip oleh dua mekanisme utama: penyambungan alternatif bagi ekson pertama dan kebolehubahan dalam panjang domain terminal-N. Ekson pertama dan tidak diterjemahkan mengandungi sembilan tapak penderma splice yang dipelihara dengan baik antara spesies, sepadan dengan tapak penerima splice pada exon 2 [41] setiap satu di bawah kawalan promoter tertentu. Kebolehubahan ini menghasilkan isoform mRNA alternatif, yang berbeza dalam 50 -rantau UTR mereka. Ekspresi isoform mRNA tersebut adalah khusus tisu. Ekson ke-2 mengandungi lapan kodon permulaan yang berbeza, pengekodan untuk lapan varian GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 dan GR-D3) . Varian ini mempunyai pertalian yang sama untuk ligan tetapi berbeza dalam kapasiti transaktivasi dan gen sasaran, dengan hanya<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Sesungguhnya, kepekatan plasma kortisol adalah sehingga 100 hingga 1000 kali lebih tinggi daripada aldosteron dalam mamalia. Walau bagaimanapun, pekerjaan haram MR oleh hormon glukokortikoid adalah terhad dalam prinsipal buah pinggang dan sel epitelium lain oleh tindakan 11 HSD2 [48-50]. Enzim ini mengoksidakan fungsi alkohol yang dibawa oleh karbon 11 daripada hormon glukokortikoid kepada fungsi keton, dengan itu menghasilkan 11 derivatif terdehidrogenasi (kortison pada manusia dan 11-dehydrocorticosterone dalam tikus) yang mempunyai sedikit atau tiada pertalian untuk MR, malah untuk GR [48]. Oleh itu, 11 HSD2 membenarkan aldosteron bertindak secara selektif pada MR dalam sel epitelium untuk secara khusus memberikan kesan biologinya pada penyerapan semula natrium (Rajah 1). Di samping itu, MR juga boleh mendiskriminasi antara aldosteron dan kortisol kerana kadar disosiasi adalah lebih cepat untuk glukokortikoid berbanding aldosteron. Interaksi yang berbeza antara NTD dan LBD berlaku kerana kompleks aldosteron-MR menggunakan konformasi struktur entah bagaimana berbeza daripada kompleks glucocorticoid-MR [51]. Akhirnya, telah ditunjukkan bahawa sifat ligan juga mungkin mengubah suai kitaran interaksi antara kompleks reseptor ligan dengan unsur responsif DNA [52].

4.3. Pengikatan Promoter dan Pengambilan Koregulator

Sekali dalam nukleus, kompleks aldosteron-MR mengikat kebanyakannya sebagai homodimer kepada Mineralocorticoid Response Elements (MREs) yang terletak di kawasan pengawalseliaan gen sasaran MR [53]. Kemudian, MR berinteraksi, secara kitaran, berurutan, dan/atau gabungan [52], dengan pengatur inti transkrip [54] dan beberapa faktor transkripsi basal atau komponen jentera untuk meningkatkan pengaktifan transkrip dan untuk memudahkan pembentukan semula kromatin yang melibatkan asetilasi/metilasi histon. [53]. Menariknya, Le Billan et al., menggunakan sel HK GFP-MR, garis sel renal manusia yang tidak mempunyai 11 HSD2 untuk menguraikan sumbangan masing-masing MR / GR dan aldosteron / kortisol dalam isyarat kortikosteroid buah pinggang. Penulis ini memberikan bukti bahawa MR dan GR secara dinamik dan kitaran berinteraksi pada promoter sasaran yang sama pada gen protein sirkadian Period 1 (PER1), dalam tandatangan transkrip yang khusus dan berbeza, dengan mengikat sebagai homo- atau heterodimer [52]. Dalam nukleus, GR juga boleh mengikat urutan tertentu yang dipanggil Elemen Respons Glukokortikoid (GRE). Dalam setiap jenis sel, GR mengikat GRE yang berbeza. Mengikat kepada GRE mengaktifkan pengambilan kompleks pengubahsuaian kromatin dan pengatur teras, seperti pengaktif reseptor steroid-1 (SRC-1), yang membolehkan pembentukan kompleks permulaan transkripsi. GRE negatif (nGRE) juga dilaporkan, yang bertanggungjawab untuk trans-penindasan gen sasaran. Mengikat kepada nGRE menghalang dimerisasi dan membolehkan pengambilan teras penekan, seperti NCoR atau SMRT [55]. GR juga boleh mengantara trans-penindasan gen sasaran dengan menambat seperti yang diterangkan untuk MR [53] melalui interaksi dengan faktor transkripsi lain sebagai NF-κB atau AP-1 tanpa pengikatan langsung kepada DNA [56].

4.4. Gen Sasaran MR dan GR

Dalam nefron sensitif aldosteron, MR mengambil bahagian dalam kawalan keseimbangan garam dengan merangsang ekspresi pengangkut ionik seperti Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] dan pam Na plus , K plus -ATPase [58]. Pengangkut ini membolehkan penyerapan semula transepithelial natrium dari lumen ke interstitium. Aldosteron juga merangsang, melalui pengaktifan MR, ekspresi awal Serum dan kinase terkawal glucocorticoid 1 (SGK1) [59], yang memfosforilasi ubiquitin ligase Nedd4-2, yang seterusnya mengawal pengambilan ENaC daripada membran apikal. . Gen sasaran lain juga telah dikenal pasti dalam buah pinggang, termasuk kinase serin/treonin Dengan Tiada lisin K kinase (KS-WNK1) [60], N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], Glucocorticoid- Induced Leucine Zipper protein (GILZ) [62], yang juga memainkan peranan penting semasa fasa awal tindak balas aldosteron [13] (Rajah 1). Baru-baru ini, aldosteron ditunjukkan untuk mengawal ritmik penyerapan semula natrium buah pinggang dengan merangsang ekspresi awal gen PER1 [63]. Ia juga dilaporkan bahawa MR secara tidak langsung boleh mengikat motif pengiktirafan untuk faktor transkripsi lain (FOX, EGR1, AP1, PAX5) melalui mekanisme penambatan, seperti yang dilaporkan untuk GR, dengan itu membolehkan modulasi ekspresi gen sasaran [53]. Dalam buah pinggang dewasa, kerana ekspresi 11 HSD2 adalah tinggi, tiada kesan utama isyarat GR dijangka di bawah keadaan asas [64].

Yang penting, kumpulan kami baru-baru ini telah mengenal pasti tetingkap temporal tertentu semasa perkembangan buah pinggang, di mana isyarat MR ini tidak berkesan disebabkan oleh peraturan turun ekspresi MR [65]. Oleh itu, memandangkan buah pinggang 11 HSD2 tidak dinyatakan dalam tempoh perinatal khusus ini, isyarat GR harus berfungsi dalam sel-sel utama buah pinggang, dengan tahap kortisol plasma dapat dikesan dalam jumlah fisiologi pada bayi baru lahir yang serupa dengan tahap dewasa [66]. Dalam konteks ini, GR berkemungkinan mengaktifkan gen sasaran buah pinggang tertentu serta gen sasaran biasa dengan gen MR termasuk SGK1 atau GILZ. Gen sasaran khusus GR dan MR dalam sel utama buah pinggang diringkaskan dalam Jadual 1.

Rajah 1. Isyarat mineralocorticoid dan glucocorticoid dalam sel-sel utama buah pinggang. Hormon kortikosteroid masuk melalui resapan pasif dan mengikat reseptor masing-masing: aldosteron kepada MR dan kortisol/kortikosteron kepada GR. Dengan ketiadaan ligan, reseptor kortikosteroid dikaitkan dengan protein pendamping. Selepas itu, pengikatan mana-mana ligan mendorong pemisahan protein pendamping ini dan perubahan konformasi MR dan GR. Dalam nukleus, aldosteron/MRcomplex mengikat kebanyakannya sebagai homodimer kepada Mineralocorticoid Response Elements (MREs). Kemudian, MRberinteraksi, secara kitaran, berurutan dan/atau gabungan, dengan pengatur teras transkrip dan beberapa faktor transkripsi basal atau komponen jentera untuk meningkatkan transkripsi gen sasaran, termasuk Saluran Na plus Epithelial (ENaC), Na plus , Pam K tambah -ATPase. Aldosteron juga merangsang ekspresi awal Serum dan kinase terkawal glukokortikoid 1 (SGK1), kinase serin/treonin Tanpa lysine K kinase (KS-WNK1), N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2), dan glucocorticoid -Protein Leucine Zipper Terinduksi (GILZ). Baru-baru ini, aldosteron ditunjukkan untuk merangsang ekspresi awal gen PER1, yang tergolong dalam keluarga gen jam sirkadian. Ia juga dilaporkan bahawa MR secara tidak langsung boleh mengikat motif pengiktirafan untuk faktor transkripsi lain (FOX, EGR1, AP1, PAX5) melalui mekanisme penambatan. Dalam sel renal utama, 11 HSD2 menukarkan hormon glukortikoid kepada kortison atau 11-dehydrocorticosterone yang mempunyai sedikit atau tiada pertalian untuk MR, malah untuk GR. Oleh itu, 11 HSD2 membenarkan aldosteron bertindak secara selektif ke atas MR untuk secara khusus memberikan kesan biologinya pada penyerapan semula natrium. Selain itu, GR tidak atau lemah diaktifkan.MR: Mineralocorticoid Receptor; GR: Reseptor Glukokortikoid; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Zip leucine yang disebabkan oleh glukokortikoid; ENaC: Saluran Na plus Epitelium; Sgk 1: Serum dan Glucocorticoid-Regulated kinase 1; KS-WNK1: Tanpa lisin K kinase; NDRG2: Gen 2 yang Dikawal N-mycDown; PER 1: gen jam tempoh 1; TM: Jentera Transkripsi.

5. Dimorfisme Seksual Isyarat Kortikosteroid Selain Buah Pinggang

Beberapa kajian telah memberikan bukti untuk ekspresi perbezaan jantina dan pengaktifan MR dan GR. Sebagai contoh, rawatan glukokortikoid antenatal berulang ditunjukkan untuk memprogramkan fungsi HPA dalam cara khusus jantina, dan perubahan ini dikaitkan dengan pengubahsuaian ekspresi MR dan GR dalam otak dewasa dan pituitari [68]. Semasa pembangunan, pengarang yang sama memerhatikan penurunan GR mRNA dalam nukleus paraventricular, penurunan MR mRNA dan protein MR dalam hippocampus, dan peningkatan GR mRNA dan protein GR dalam hippocampus. Dalam babi guinea, glukokortikoid yang diberikan secara ibu mengurangkan kepekatan ACTH dan kortisol plasma janin dan mempengaruhi ekspresi protein MR hippocampal dengan ketara, dan kesan ini paling besar pada lelaki. Perbezaan jantina dalam corak ekspresi GR dan MR semasa pembangunan mungkin menunjukkan tingkap kerentanan yang berbeza terhadap pendedahan glukokortikoid pranatal dalam kehidupan janin [69]. Reseptor kortikosteroid ini juga ditunjukkan memainkan peranan penting dalam modulasi tindak balas tekanan dalam otak tikus. Sesungguhnya, sumbangan jantina dan persekitaran selular kawasan otak tertentu kepada ekspresi MR dan GR dilaporkan berikutan tekanan sekatan [70]. Tambahan pula, kumpulan yang sama memerhatikan bahawa tikus betina dibentangkan dengan mekanisme yang berbeza untuk mengawal nisbah GR / MR dalam hippocampus apabila tekanan kronik, manakala hipotalamus wanita lebih terdedah daripada lelaki untuk menukar ekspresi reseptor kortikosteroid sebagai tindak balas kepada tekanan sekatan. Beberapa kajian lain juga telah melaporkan perbezaan jantina dalam ekspresi MR dan pengaktifan di dalam hati [71-73]. Begitu juga, telah ditunjukkan bahawa glukokortikoid melakukan tindakan mereka, terutamanya aktiviti anti-radang, dengan cara dimorfik seksual [74,75]. Di samping itu, estrogen boleh menentang GR-induksi gen GILZ [76]. Sama ada mekanisme pengawalseliaan yang terlibat dalam ekspresi MR dan GR atau ekspresi coregulator mereka, boleh menyumbang kepada kemunculan dimorfisme seksual masih perlu diterokai. Akhirnya, sepanjang pengetahuan kami, hanya satu kajian telah melaporkan dimorfisme seksual untuk ekspresi reseptor kortikosteroid dalam buah pinggang [77].

6. Perbezaan Jantina dalam Perkembangan Buah Pinggang dan Organogenesis

Organogenesis buah pinggang adalah proses kompleks yang melibatkan tiga struktur berturut-turut, di mana hanya yang terakhir, metanephros, akan memberikan buah pinggang definitif [78]. Metanephros berkembang daripada nefrotomes kaudal bermula dari GW ke-5, dan kematangannya berterusan sehingga penghujung tahun pertama kehidupan selepas bersalin pada manusia [65], dengan kematangan selari nefron dan bahagian berlainan saluran pengumpul [79] ]. Ontogeni buah pinggang bermula dengan interaksi antara sel mesenchymal metanephros, yang akan memberikan struktur nefrogenik masa depan, dan tunas ureter, struktur epitelium yang dibangunkan dari saluran Wolffian, dari mana sistem pengumpulan buah pinggang akan berkembang dengan dikotomi berturut-turut, menurut morfogenesis percabangan klasik [80]. Setiap cawangan dari tunas ureter diliputi oleh sel metanephric, yang merupakan sel stem progenitor yang mampu membezakan kepada semua jenis sel yang membentuk glomeruli dan nefron [81]. Mekanisme pembezaan ini adalah mungkin terima kasih kepada dialog antara kedua-dua struktur dan ekspresi berturut-turut laluan isyarat yang berbeza [82,83], beberapa daripadanya dikawal secara epigenetik [84] dan dengan itu berpotensi dipengaruhi oleh kejadian buruk yang berlaku semasa kehamilan. Khususnya, Ang II, bertindak pada AT1R, mengantara pertumbuhan dan percambahan tubul renal dan morfogenesis cawangan [85]. Sebaliknya, Reseptor AT2 (AT2R) dalam buah pinggang janin mempunyai tindakan anti-proliferatif dalam sel interstisial adrenomedullary dan bertindak untuk mengantara apoptosis [86]. Kesemua proses ini adalah amat penting dalam menentukan bilangan akhir nefron bagi setiap buah pinggang, yang secara langsung dikaitkan dengan fungsi buah pinggang pada masa dewasa. Nefrogenesis pada asasnya adalah antenatal [87], antara GW ke-5 dan ke-36, tetapi lebih khusus antara GW ke-17 dan ke-32, menghasilkan jumlah bilangan nefron dalam manusia antara 300,000 dan 1.1 juta [88]. Daripada kajian yang dijalankan ke atas bedah siasat atau buah pinggang penderma, diketahui bahawa terdapat dimorfisme seksual dalam ukuran buah pinggang pada masa dewasa, baik dalam nilai mutlak dan dalam nilai relatif berhubung dengan luas permukaan badan, dengan nilai yang lebih tinggi secara signifikan pada lelaki [89,90]. ]. Ini menunjukkan bahawa bilangan nefron keseluruhan mungkin lebih tinggi pada lelaki berbanding wanita, walaupun ini belum terbukti secara rasmi dalam spesies manusia. Menariknya, dimorfisme seksual ini timbul lebih awal semasa nefrogenesis, kerana perbezaan dalam jumlah buah pinggang telah ditemui dalam pengukuran ultrasound pada janin semasa trimester ketiga kehamilan, serta pada bayi sehingga 4 tahun [91-93]. Sebaliknya, tiada dimorfisme seksual ditemui dari segi kiraan nefron dalam tempoh neonatal [94], tetapi data ini hampir tidak dikaji, pada kohort yang sangat kecil. Ontogeni buah pinggang dalam tetikus agak serupa dengan spesies manusia, dengan penggantian tiga struktur, pronephros dari hari ke-8 kehamilan (E8), mesonephros dari E9, dan metanephros dari E11. Perbezaan utama ialah dalam spesies murine, nefrogenesis berterusan selepas bersalin sehingga akhir minggu pertama kehidupan. Selain itu, dimorfisme seksual dalam jumlah buah pinggang tidak wujud dalam tempoh neonatal pada tikus [95], yang mungkin berkaitan dengan kelewatan ini dalam pemerolehan nefron baru. Walau bagaimanapun, ia kelihatan ketara, seiring dengan perubahan struktur histologi, bermula dari hari ke-50 kehidupan, iaitu, selepas permulaan akil baligh pada tikus [95]. Kesan langsung testosteron pada jumlah buah pinggang telah ditunjukkan dalam model tetikus lelaki muda yang dikebiri yang terdedah kepada testosteron atau kenderaan [96]. Kesan trofik testosteron pada perkembangan organ, termasuk buah pinggang, juga telah ditunjukkan dalam kajian klinikal manusia [97]. Oleh itu, dimorfisme seksual dalam organogenesis buah pinggang seawal trimester ketiga dalam spesies manusia boleh dikaitkan dengan rembesan testosteron oleh janin lelaki dalam utero [98]. Kajian pendedahan pranatal kepada testosteron telah menunjukkan bahawa buah pinggang yang sedang berkembang adalah sensitif kepada testosteron [99], tetapi implikasinya terhadap perkembangan buah pinggang di bawah keadaan fisiologi dalam janin, serta interaksi molekul antara laluan isyarat androgen dan laluan isyarat lain yang terlibat dalam nefrogenesis, masih perlu ditunjukkan lebih lanjut.

7. Kekhususan Isyarat Mineralokortikoid dan Glukokortikoid semasa Perkembangan Buah Pinggang

Buah pinggang adalah penting kepada sasaran tisu laluan isyarat kortikosteroid dan memainkan peranan penting dalam tempoh neonatal. Neonat manusia hadir dengan penyerapan semula natrium dan air terjejas semasa bulan pertama kehidupan, yang berkaitan dengan rintangan separa tiub kepada aldosteron [65] disertai dengan paras aldosteron plasma yang tinggi semasa bulan pertama kehidupan dengan normalisasi progresif kepada nilai dewasa [10]. Kumpulan kami telah menunjukkan bahawa rintangan sementara dan separa kepada aldosteron dalam bayi baru lahir yang sihat jangka penuh berkaitan dengan ekspresi MR tiub rendah semasa kelahiran, manakala MR secara sementara dinyatakan dalam buah pinggang janin antara GW ke-14 dan ke-24 [65]. Peraturan turun perinatal bagi ekspresi MR buah pinggang tidak khusus untuk buah pinggang, kerana ia juga terdapat dalam tisu sasaran mineralokortikoid lain seperti jantung dan otak yang berbeza dengan paru-paru di mana ekspresi MR dikekalkan semasa lahir [100]. Menariknya, ekspresi temporal dan tisu khusus isyarat mineralocorticoid ini terdapat pada tikus dan manusia, menunjukkan mekanisme yang dipelihara dengan baik yang mungkin mempunyai peranan penting dalam penyesuaian daripada hidupan akuatik dalam kehidupan utero kepada kehidupan darat [65]. Variasi dalam ekspresi MR ini tidak berkaitan dengan rembesan aldosteron yang tinggi semasa lahir, kerana aldosteron synthase, tikus kalah mati hadir dengan regulasi turun neonatal yang sama bagi ekspresi MR buah pinggang [101]. Walau bagaimanapun, semua pemain lain laluan isyarat mineralocorticoid mengikuti corak ekspresi bifasa yang sama, seperti 11 HSD2 atau ENaC [65]. Menariknya, peraturan turun 11 HSD2 dalam buah pinggang tidak ditemui dalam plasenta, di mana ekspresinya tinggi semasa tempoh pranatal untuk melindungi janin daripada impregnasi berlebihan oleh glukokortikoid ibu [66]. Walaupun laluan isyarat mineralocorticoid dikawal ke bawah semasa tempoh perinatal, ekspresi GR dikesan dalam sel tubular renal, dan tahap kortisol plasma dapat dikesan dalam jumlah fisiologi pada bayi baru lahir [66]. Memandangkan 11 HSD2 tidak dikesan, laluan glukokortikoid buah pinggang diaktifkan dan tidak boleh dikawal, sekali gus menyokong idea keseimbangan antara laluan isyarat mineralokortikoid dan glukokortikoid dalam tempoh pembangunan khusus ini (Rajah 2). Untuk meringkaskan, laluan isyarat mineralocorticoid dan glucocorticoid dikawal ketat semasa hayat janin dan mempamerkan tempoh kitaran pengaktifan tinggi dan rendah, bergantung pada peringkat perkembangan. Isyarat mineralokortikoid berkurangan secara sementara sekitar tempoh peranakan manakala rembesan glukokortikoid adalah rendah antara 14 dan 24 GW dan meningkat secara eksponen sebelum kelahiran. Impregnasi kitaran dalam mineralokortikoid dan glukokortikoid nampaknya menjadi sebahagian daripada proses penyesuaian kepada kehidupan luar rahim.

8. Dimorfisme Seksual dalam Keseimbangan antara Mineralokortikoid Renal dan Isyarat Glukokortikoid

Beberapa proses biologi bukan pembiakan mempunyai peraturan dimorfik seksual. Tekanan darah adalah salah satu yang paling diiktiraf, dengan perbezaan kira-kira 15 mmHg antara tekanan darah sistolik pada lelaki dan wanita sebelum menopaus [102]. Tekanan darah sistolik yang lebih tinggi pada lelaki ini dipelihara dalam semua mamalia, mencadangkan mekanisme pengawalseliaan yang dipelihara dengan baik [103]. Pada orang dewasa, kesan langsung testosteron pada tahap tekanan darah telah ditunjukkan dalam pelbagai model haiwan dengan eksperimen penggantian kastrasi dan testosteron [104], manakala ovariektomi tidak mempunyai kesan ke atas tekanan darah pada tikus betina [105]. Steroid seks diketahui mempengaruhi aktiviti RAS pada orang dewasa: testosteron menggalakkan tindakan Ang II melalui AT1R, manakala estrogen mengurangkan nisbah AT1R/AT2R yang mendorong penerimaan yang berbeza kepada Ang II [103]. Kumpulan kami memerhatikan peraturan seks dan organ khusus gen sasaran laluan isyarat kortikosteroid pada tikus dewasa, bersama-sama dengan ekspresi renal 11 HSD2 yang lebih tinggi pada tikus betina, mempromosikan selektiviti aldosteron untuk reseptornya [77]. Peningkatan pengaktifan laluan mineralocorticoid pada wanita tidak meningkatkan tekanan darah tetapi boleh ditujukan kepada peraturan perkumuhan kalium yang lebih baik oleh tubul distal, yang merupakan mekanisme penyesuaian yang dioptimumkan untuk homeostasis ibu-janin semasa kehamilan [106]. Kepentingan khusus, Zheng et al. melaporkan bahawa kesan aldosteron pada plasma K plus telah dipertingkatkan pada wanita berbanding dengan lelaki. Penulis ini menunjukkan bahawa kedua-dua Reseptor Estrogen (ER dan ER) menyumbang kepada penurunan yang disebabkan oleh estrogen dalam plasma K plus dan pengikatan AT1R dalam tikus betina yang diovariektomi [107]. Data dalam janin yang sedang berkembang dan bayi baru lahir adalah kurang luas. Walaupun tiada perbezaan dalam ekspresi gen CYP11B1 dan CYP11B2 atau kepekatan steroid aldosteron dan kortisol/kortikosteron telah dilaporkan antara janin lelaki dan wanita semasa pembangunan atau semasa kelahiran, ekspresi MR dan 11 HSD2 khusus jantina telah ditunjukkan [77]. Kumpulan kami melaporkan dimorfisme seksual dalam ekspresi buah pinggang MR dan gen sasarannya semasa tempoh perinatal, dengan puncak dalam MR, GR, dan ekspresi mRNA gen sasaran pada 17.5 hari kehamilan pada tikus betina tetapi tidak pada lelaki. Data ini konsisten dengan kajian terdahulu Codon et al., menunjukkan aktiviti yang lebih besar daripada 11 HSD2 dalam buah pinggang janin wanita pada 15 hari kehamilan [108]. Nampaknya pada tikus, ketidakseimbangan antara laluan isyarat MR dan GR dalam buah pinggang semasa tempoh pranatal menggalakkan isyarat mineralokortikoid pada wanita. Ini boleh memberikan kelebihan penyesuaian untuk wanita, terutamanya dalam paru-paru, membenarkan penyerapan cecair paru-paru semasa lahir dengan peningkatan ekspresi ENaC [100]. Oleh itu, profil ekspresi yang terdapat pada lelaki boleh ditafsirkan sebagai tidak menguntungkan dan dikaitkan dengan morbiditi yang lebih besar yang ditunjukkan oleh kanak-kanak lelaki semasa lahir, terutamanya dari segi penyesuaian pernafasan [101]. Selain itu, ini menunjukkan bahawa laluan isyarat glukokortikoid mungkin lebih disukai diaktifkan pada lelaki, yang kemudiannya terdedah kepada pengaturcaraan perkembangan patologi berikutan pendedahan kepada tekanan atau glukokortikoid semasa kehamilan.

9. Akibat dalam Patofisiologi

Memandangkan ketidakseimbangan antara laluan isyarat glukokortikoid dan mineralokortikoid antara lelaki dan perempuan semasa tempoh peranakan, adalah mungkin bahawa ini mungkin mempunyai kesan di bawah keadaan patofisiologi tertentu, dengan kecenderungan yang lebih tinggi untuk lelaki untuk mengalami akibat jangka panjang. Hipotesis "Asal-usul Perkembangan Kesihatan dan Penyakit" telah menyebabkan kebangkitan minat untuk memahami faktor yang mengawal perkembangan janin. Pelbagai gangguan pranatal mungkin terlibat dalam permulaan penyakit pada masa dewasa termasuk penyakit kardiovaskular dan buah pinggang. Hipotesis kami dikuatkuasakan oleh kewujudan perbezaan jantina dalam kejadian penyakit kardiovaskular, seperti tekanan darah tinggi dan kegagalan jantung [109,110], yang mungkin akibat daripada kejadian peranakan awal [111].

Sekatan Pertumbuhan Janin

Pada manusia, glukokortikoid ibu yang berlebihan menyebabkan sekatan pertumbuhan janin dan risiko hipertensi yang lebih tinggi di kemudian hari [112,113]. Kajian (disemak dalam [114]) menggunakan model haiwan (model biri-biri, tikus, dan tikus) sekatan pertumbuhan janin seperti pendedahan glukokortikoid ibu, sekatan kalori atau protein ibu, dan kekurangan uteroplasenta, mengakibatkan sama ada pengurangan 11 HSD2 plasenta ekspresi atau pendedahan berlebihan janin secara langsung kepada glukokortikoid [115] (mungkin mendorong pengaktifan berlebihan laluan isyarat glukokortikoid buah pinggang) telah mengenal pasti perubahan dalam perkembangan buah pinggang sebagai ciri biasa. Menariknya, dalam banyak model haiwan pengaturcaraan perkembangan, terdapat dimorfisme seksual antara lelaki dan perempuan dalam masa permulaan dan keterukan hasil penyakit. Sebenarnya, penghinaan pranatal yang sama tidak selalu memberi kesan kepada lelaki dan perempuan secara serupa atau pada tahap yang sama [114]. Pembentukan endowmen nefron yang rendah boleh mengakibatkan fungsi buah pinggang terjejas dan seterusnya, boleh menyumbang kepada penyakit. Model haiwan ini membangunkan hipertensi terprogram sebahagiannya disebabkan oleh perkembangan buah pinggang yang diubah, mengakibatkan pengurangan kekal dalam endowmen nefron anak [116]. Pada manusia, bilangan nefron dikaitkan dengan berat lahir, dengan anggaran peningkatan kira-kira 237,426 nefron per kilogram berat lahir tambahan, tetapi ia lebih ketara pada lelaki [117], yang boleh membawa kepada pengaturcaraan perkembangan hipertensi yang berbeza antara lelaki dan perempuan. Yang penting, tempoh nefrogenesis berbeza-beza antara spesies dengan manusia dan biri-biri melengkapkan pembentukan nefron sebelum kelahiran, manakala tikus meneruskan proses perkembangan ini selepas kelahiran [116]. Ini bermakna kedua-dua persekitaran pranatal dan selepas bersalin boleh menjejaskan endowmen nefron dalam tetikus. Selain daripada endowmen nefron, pengubahsuaian dalam ekspresi pemain yang berbeza dari laluan isyarat kortikosteroid telah ditunjukkan dalam model ini [114], yang tidak selalu dikaitkan dengan pengurangan bilangan nefron, dengan itu menunjukkan bahawa mekanisme lain terlibat dalam pengaturcaraan pembangunan. tekanan darah tinggi [118]. AT1R dan AT2R, yang diekspresikan dalam buah pinggang pada awal kehamilan, mempunyai ekspresi yang diubah secara dimorfik secara seksual dalam model haiwan impregnasi janin glukokortikoid yang berlebihan, biasanya mengakibatkan peningkatan ekspresi AT1R pada lelaki, bergantung pada masa penghinaan pranatal [114]. ]. Keputusan awal daripada kumpulan kami juga mencadangkan penurunan ekspresi dalam ekspresi MR buah pinggang di bawah pendedahan berlebihan glukokortikoid perinatal, dengan perkembangan hipertensi awal, terutamanya pada lelaki.

• Pramatang

Kelahiran pramatang dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian dan morbiditi [119]. Kajian pada bayi pramatang telah menunjukkan bahawa lelaki mempunyai risiko morbiditi yang lebih tinggi termasuk sindrom gangguan pernafasan, sepsis lewat, displasia bronkopulmonari, dan pendarahan intraventrikular daripada wanita [120] dan akibat neurologi jangka panjang [121]. Di samping itu, bekas bayi pramatang mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan hipertensi awal dalam kehidupan dewasa [122], terutamanya untuk kanak-kanak lelaki pramatang [123]. Perbezaan jantina ini tidak dikaitkan dengan kebolehubahan dalam fungsi paksi HPA [33], tetapi ia mungkin berkaitan dengan sensitiviti yang lebih tinggi terhadap pentadbiran kortikosteroid antenatal pada kanak-kanak lelaki [124]. Dalam model pramatang yang disebabkan oleh lipopolysaccharide, yang dihasilkan oleh kumpulan kami, kami mendapati bahawa bekas lelaki pramatang mengalami hipertensi yang ketara pada masa dewasa [125]. Hipertensi ini dikaitkan dengan perubahan awal dalam ekspresi pemain berbeza laluan isyarat kortikosteroid semasa tempoh neonatal. Sesungguhnya, tikus pramatang mempamerkan pengaktifan buah pinggang khusus organ yang sangat kuat bagi ekspresi gen sasaran kortikosteroid (ENac, Sgk1, dan Girlz), yang berbeza dengan penurunan ketara dalam ekspresi MR buah pinggang. Ini mencadangkan pengaktifan GR oleh glukokortikoid, yang mungkin memprogramkan fungsi buah pinggang atau perubahan molekul, yang membawa kepada hipertensi pada masa dewasa. Pengaturcaraan perkembangan hipertensi telah diterangkan oleh Barker et al. [126], dan mekanisme yang digunakan adalah terutamanya endowmen nefron, yang membawa kepada hiperfiltrasi pampasan nefron sedia ada dengan glomerulosklerosis dan proteinuria pada masa dewasa [127]. Beberapa kajian telah menunjukkan dimorfisme seksual dalam pengurangan nefron yang disebabkan oleh pramatang pada manusia, tetapi tiada perbezaan telah ditunjukkan pada tikus [128]. Dalam model kami, tikus jantan yang dahulunya pramatang mengalami hipertensi, secara bebas daripada pengurangan bilangan nefron pada masa dewasa, mencadangkan mekanisme patofisiologi lain yang terlibat. Di samping itu, kajian pada manusia mencadangkan bahawa pengaturcaraan hipertensi boleh dihantar kepada kanak-kanak bekas bayi pramatang; bagaimanapun, saiz sampel yang kecil tidak membenarkan membezakan dimorfisme seksual [129]. Dalam model tetikus kami, kami mengenal pasti penghantaran disregulasi tekanan darah kepada generasi berikutnya daripada neonatus pramatang, sehingga generasi ketiga. Menariknya, anomali vaskular ini hanya ditularkan pada lelaki dalam generasi kedua dan ketiga, yang dikaitkan dengan peningkatan ketara dalam ekspresi gen sasaran kortikosteroid Girlz dan hipometilasi global penganjurnya [125]. Kajian ini menunjukkan bahawa kecenderungan kepada hipertensi arteri boleh diprogramkan secara epigenetik pada lelaki oleh peristiwa yang berlaku semasa tempoh perinatal pada generasi terdahulu melalui pengaktifan buruk dimorfik seksual pada laluan isyarat kortikosteroid.

• Sementara

Pseudo-Hipoaldosteronisme Semasa tempoh awal selepas bersalin, ketidakseimbangan mineralokortikoid dan glukokortikoid buah pinggang juga boleh dicabar oleh jangkitan kencing. Malah, dalam kes jangkitan saluran kencing atas (pyelonephritis) dengan atau tanpa uropati yang mendasari, pseudo-hypoaldosteronisme sementara dan bukan fisiologi mungkin muncul [130]. Ia mengakibatkan hiponatremia, hiperkalemia, asidosis metabolik, dan dehidrasi teruk dengan kehilangan natrium dalam air kencing yang besar, yang memerlukan suplemen natrium dalam fasa akut. Pseudo-hypoaldosteronisme sementara mempunyai kekhususan untuk berlaku terutamanya pada bayi di bawah umur 3 bulan, berhubung dengan ekspresi MR buah pinggang yang rendah pada tempoh perkembangan ini [65] dan dalam 88 peratus daripada kes pada lelaki [130]. Patofisiologi mungkin berkaitan dengan keradangan (melalui pengaktifan faktor NF-κB) yang merendahkan lagi ekspresi dan pengaktifan MR [131]. Oleh kerana ekspresi MR lebih rendah pada lelaki semasa tempoh perinatal [77], mereka kelihatan lebih sensitif terhadap penurunan ekspresinya. Di samping itu, peningkatan dalam rembesan glukokortikoid yang disebabkan oleh keradangan boleh mencetuskan pengaktifan berlebihan GR buah pinggang pada lelaki (yang mempunyai tahap 11 HSD2 yang lebih rendah) dan mendorong kesan buruk alternatif. Secara keseluruhannya, kejadian perinatal awal yang akan mencabar laluan isyarat kortikosteroid buah pinggang boleh mencetuskan akibat jangka pendek dan jangka panjang dalam cara yang bergantung kepada jantina. Rajah 3 meringkaskan ketidakseimbangan kortikosteroid buah pinggang antara jantina biologi dan gangguan berkaitan sepanjang pembangunan.

10. Kesimpulan

Ringkasnya, kajian ini bertujuan untuk menunjukkan kewujudan tingkap temporal semasa perkembangan buah pinggang dengan ketidakseimbangan khusus dan temporal dalam pengaktifan isyarat glukokortikoid dan mineralokortikoid, bersama dengan peraturan dimorfik seksual. Ekspresi pembezaan jantina dan pengaktifan laluan isyarat kortikosteroid buah pinggang dalam janin mamalia dan neonat, yang dipelihara di kalangan spesies, nampaknya memihak kepada isyarat mineralokortikoid pada wanita dan isyarat glukokortikoid pada lelaki. Perbezaan ini mungkin timbul daripada kesan langsung atau tidak langsung steroid seks; walau bagaimanapun, mekanisme lain mungkin akan dipertaruhkan. Mentafsir mekanisme pengawalseliaan sedemikian boleh memberi penerangan tentang akibat patofisiologi jangka pendek dan jangka panjang, dengan ketara bagi lelaki, dan menyumbang kepada peningkatan pencegahan dan pengurusan penyakit dimorfik seks seperti hipertensi awal.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Perancis; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Jabatan Endokrinologi Pediatrik, Hôpital Universitaire Robert Debre, Perancis & Université de Paris,75019 Paris, Perancis

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Perancis

Rujukan

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Biologi Zona Normal Glomerulosa dan Adenoma Penghasil Aldosteron: Implikasi Patologi. Endokr. Wahyu 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Soalan Tidak Terjawab. Trend Endokrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Peraturan Paracrine Rembesan Aldosteron dalam Keadaan Fisiologi dan Patofisiologi. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Bahan Neuropeptida P Mengawal Rembesan Aldosteron dalam Adrenal Manusia. Nat. Commun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Peraturan Rembesan Aldosteron. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Action on StAR Biology. Depan. Neurosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Anderson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Pencirian Steroidogenesis Adrenal Manusia Semasa Perkembangan Janin. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Taburan Temporal dan Ruang Sel Mast dan Enzim Steroidogenik dalam Adrenal Janin Manusia. Mol. sel. Endokrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; Raja, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. Adrenal Janin Manusia Menghasilkan Kortisol tetapi Tiada Aldosteron yang Dapat Dikesan sepanjang Trimester Kedua. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yusuf, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Kecacatan Isyarat Aldosteron Memburukkan Pembaziran Natrium dalam Neonat Sangat Pramatang: Kajian Premaldo. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, RB Pembangunan dan Fungsi Korteks Adrenal Fetal Manusia: Komponen Utama dalam Unit Feto-Placental. Endokr. Wahyu 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Penilaian Perkumuhan Aldosteron dalam Bayi Berat Lahir Sangat Rendah. Saudi J. Buah Pinggang Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. The Mineralocorticoid Receptor: Insights into Its Molecular and (Patho)Fisiologi Biologi. Nucl. Resepi. Isyarat. 2007, 5, e012.

14. Kipas, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Menunjukkan, TB Gen Reseptor Mineralokortikoid Manusia (MLR) Terletak pada Kromosom 4 pada Q31.2. Cytogenet. Genet Sel. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Penugasan Kromosom Serantau Gen Reseptor Mineralokortikoid Manusia kepada 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Human Mineralocorticoid Reseptor Struktur Genomik dan Pengenalpastian Isoform Terungkap. J. Biol. Kimia. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. HuR-Suntingan Bergantung kepada Varian Sambatan Reseptor Mineralokortikoid Baharu Mendedahkan Gelung Osmoregulasi untuk Homeostasis Natrium. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Varian MR Splice Manusia Baharu ialah Tindakan Kortikosteroid Memodulat Transaktivator Bebas Ligand. Mol. Endokrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Human Mineralocorticoid Receptor A dan B Bentuk Protein Yang Dihasilkan oleh Tapak Terjemahan Alternatif Memaparkan Aktiviti Transkrip yang Berbeza. Eur. J. Endokrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Pencirian Reseptor Mineralokortikoid Manusia Gen 5/-Wilayah Kawal Selia: Bukti Peraturan Hormon Berbeza Dua Penggalak Alternatif melalui Mekanisme Bukan Klasik. Mol. Endokrinol. 1996, 10, 1549–1560.