Peranan Prostaglandin E reseptor dalam lingkungan mikro tumor dan aplikasi potensinya dalam terapi kanser ⅱ
Feb 14, 2025
2 Permohonan EP4 dalam rawatan tumor
Biasatindak balas keradanganmengaktifkanpersekitaran imun, tetapi ia tidak berkesan dalam TME. Oleh kerana isyarat PGE 2- EP4 adalah nod pengawalseliaan yang menghubungkan tindak balas keradangan dan imunosupresi di TME, perkembangan rasional dan penggunaan antagonis dan agonis EP4 yang sesuai boleh memainkan peranan dalam mengawal tindak balas keradangan dalam pelabuhan mikro imun atau TME untuk meningkatkan kesan terapi penyakit. Oleh kerana inhibitor dan NSAID Cox mempunyai kesan anti-tumor dan kesan sampingan, EP4 adalah reseptor hiliran utama laluan Cox/PG. Menyekat isyarat EP4 untuk meningkatkan pengawasan imun tumor telah menjadi strategi baru untuk imunoterapi kanser.
Suplemen cistanche herba tcm untuk masalah prostat
2.1 Dadah
2.1.1 Antagonis EP4
Antagonis EP4 telah terbukti berkesan terhadap pelbagai jenis kanser dalam penyelidikan asas. Antagonis terpilih reseptor EP4 RQ -15986 telah ditunjukkan mempunyai kesan anti-tumor dalam kanser kolorektal dan kanser payudara ［29-30］. Di samping itu, antagonis EP4 baru ASP7657 menunjukkan sifat farmakokinetik yang baik dalam dos lisan dalam eksperimen manusia dan tetikus [31], dan ujian klinikal lebih lanjut diperlukan. Inhibitor EP4 baru L001 mungkin mempunyai kesan terapeutik pada pesakit kanser pankreas metastatik [32].
E7046 telah disahkan dalam kajian klinikal fasa I untuk diterima dengan baik oleh pesakit dengan tumor malignan maju dan mempunyai kesan anti-kanser tertentu, tetapi tiada kesan sampingan [33]. Ono -4578, yang memasuki kajian manusia untuk kali pertama, telah disahkan dapat diterima dengan baik pada pesakit dengan tumor pepejal lanjutan atau metastatik, termasuk terapi monoterapi dan gabungan dengan nivolumab [34].
Antagonis EP4 terpilih yang baru direka akan menjadi ubat calon untuk rawatan kanser dan penyakit keradangan, dan perkembangan dan pengesahan selanjutnya akan dijalankan di klinik.
2.1.2 Terapi gabungan
Laluan PGE 2- EP4 boleh mengawal kesan terapeutik blokade pemeriksaan imun dalam TME. PD -1 kini merupakan pusat pemeriksaan imun yang paling banyak digunakan dalam amalan klinikal. EP4 Antagonis MF -766 digabungkan dengan terapi anti-PD -1 boleh meningkatkan aktiviti anti-tumor dengan mengawal kerjasama pelbagai sel imun [35].
EP4 Inhibitor Ono-ae 3-208 digabungkan dengan terapi anti-PD -1 dapat mengurangkan metabolisme tumor, termasuk glikolisis, pengoksidaan asid lemak dan pengoksidaan, dan meningkatkan kesan terapeutik [36]. Oleh itu, inhibitor reseptor EP4 juga boleh mengawal kejadian tumor dan perkembangan secara tidak langsung mempengaruhi metabolisme tumor.
2.1.3 EP4 Agonis
Agonis reseptor EP4 juga mempunyai kesan terapeutik penting dalam tumor. Untuk hepatitis fulminant yang disebabkan oleh rawatan kanser hati, reseptor EP4 agonis PGE2R-A boleh menunjukkan kesan perlindungan pada sel-sel hati dengan mendorong overexpression protein anti-apoptotik Bcl-XL [37]. Dalam kajian tumor hematologi, agonis EP4 atau kesan gabungan dengan beberapa ubat dapat membantu menghalang perkembangan limfoma sel B malignan [38]. Walau bagaimanapun, kini agonis reseptor EP4 adalah sasaran baru untuk pembangunan ubat-ubatan untuk penyakit sistem imun seperti osteoarthritis dan rawatan penyakit bukan tumor seperti terapi anti-trombotik ［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［［
2.2 Antagonis EP4 adalah penting untuk membalikkan rintangan dadah/meningkatkan keberkesanan dadah
Penggunaan antagonis EP4 mempunyai kesan penghambatan atau pembalikan terhadap rintangan dadah dalam pelbagai tumor. Dalam kajian kanser kolorektal yang tahan terhadap blokade pemeriksaan imun (ICB), antagonis EP4 baru TP -16 menyekat fungsi IMCs (m2 makrofag Anti-PD -1 terapi [41].
Ujian klinikal mengenai gabungan antagonis EP4 AN0025 dan atezolizumab (anti-PD-L1) untuk rawatan pesakit dengan tumor pepejal maju berterusan (NCT04975958). Knockout PGE2 hulu sintesis ptges boleh sensitif semula sel HT29 (OXR) yang tahan terhadap oxaliplatin, menunjukkan bahawa antagonis reseptor EP4 selektif akan meningkatkan rintangan kanser kolon kepada oxaliplatin selepas penggunaan jangka panjang [42].
Sebaliknya, PGE2 meningkatkan kem intraselular melalui pengaktifan reseptor EP4, meningkatkan ekspresi gen yang disebabkan oleh glucocorticoid, dan menjadikan leukemia lymphoblastic akut sel T, dengan leukemia akut.
Pada masa ini, terobosan dalam terapi sel kejuruteraan telah memberikan lebih banyak cara untuk imunoterapi tumor. Terapi antigen reseptor T Chimeric (CAR-T) terapi adalah berdasarkan kepada penggunaan teknologi Teknologi Teknologi Chimeric yang berjaya sel-sel T.
Pada masa ini, terapi sel Car-T telah mencapai kejayaan besar dalam aplikasi klinikal dalam keganasan hematologi [44]. Walau bagaimanapun, dalam tumor pepejal, disebabkan kewujudan TME, kesan aplikasi klinikalnya perlu diperbaiki. Eksperimen terkini oleh Akbari et al. [45] menunjukkan bahawa pengaktifan PGE2 isyarat melalui reseptor Ep2 dan Ep4 boleh menghalang fungsi percambahan dan anti-tumor sel Teocar T; Sekatan dua reseptor EP2 dan EP4 boleh membalikkan perencatan PGE2 pada sel T mesocar. Oleh itu, menghalang laluan isyarat PGE 2- EP2/4 dapat meningkatkan keberkesanan sel CAR-T dalam TME kompleks dan memberikan penyelesaian yang lebih baik untuk menyelesaikan rintangan sel CAR-T dalam tumor pepejal seperti kanser pankreas. Antagonisme EP4 juga boleh meningkatkan kemoterapi, dengan itu mengurangkan kambuhan tumor. Kajian telah menunjukkan bahawa sel-sel kanser payudara yang disebabkan oleh radiasi mengekspresikan paras penanda SCA -1, menunjukkan aktiviti penghijrahan dan metastasis yang dipertingkatkan. Selepas menggunakan inhibitor COX2 dan antagonis EP4, metastasis kanser yang disebabkan oleh radiasi sangat menghalang [46].
Di samping itu, rawatan antagonis EP4 dapat meningkatkan keberkesanan kemoterapi dengan mendorong transformasi sel stem kanser ke sel stem bukan kanser dan mengurangkan bilangan sel stem kanser payudara [47]. Rawatan dengan antagonis EP4 atau celecoxib (inhibitor COX2) boleh menyebabkan peningkatan sensitiviti sel -sel kanser pundi kencing kepada rawatan cisplatin [48].
Di samping itu, mengenai rawatan neoadjuvant, percubaan klinikal Fasa IB EP4 antagonis E7046 yang digabungkan dengan radioterapi/chemoradiotherapy (RT/CRT) untuk rawatan pra -operasi subjek kanser rektum menunjukkan toleransi yang baik [49].
Ringkasnya, penyelidikan mengenai ubat -ubatan yang disasarkan reseptor EP4 dapat memberikan idea dan teknologi baru untuk chemoradiotherapy.
2.3 EP4 boleh digunakan sebagai penanda untuk pemeriksaan kanser awal dan prognosis untuk diagnosis tumor
Kanser mempunyai kadar pengulangan yang sangat tinggi kerana invasiveness yang tinggi dan metastasis yang tinggi. Proliferasi dan pencerobohan yang tidak terhad dan metastasis sel -sel tumor adalah kesukaran rawatan yang paling sukar. Oleh itu, pemeriksaan dan rawatan kanser awal adalah langkah yang berkesan untuk mengurangkan kematian kanser dan sangat penting untuk pencegahan dan kawalan kanser.
EP4, sebagai faktor prognostik baru, membantu dalam rawatan tumor malignan. Ekspresi EP4 dalam leiomyoma rahim boleh digunakan untuk mengenal pasti pesakit yang berisiko rintangan kemoterapi [50]. EP4 juga merupakan faktor prognostik negatif untuk kanser vulvar [51]. Pada masa ini, penyelidikan mengenai lesi malignan paru -paru berdasarkan biomarker metilasi DNA dan model ciri radiologi sentiasa berkembang. Berdasarkan penyelidikan epigenetik pada pengekodan gen reseptor EP4, PTGER, metilasi PTGER juga boleh digunakan sebagai asas untuk diagnosis kanser. Kajian telah menunjukkan bahawa pengesanan metilasi PTGER4 dalam DNA plasma boleh digunakan sebagai biomarker untuk menyokong pengambilan keputusan klinikal untuk pesakit yang mengalami penyakit paru-paru obstruktif kronik dan penyakit paru-paru jinak dalam pemeriksaan kanser paru-paru berisiko tinggi [52].
Pengesanan gabungan penanda darah boleh meningkatkan kadar diagnosis kanser paru -paru [53]. Di samping itu, petunjuk metilasi DNA khusus tisu PTGER4 dan ZNF43 membantu penghakiman prognosis dan campur tangan tepat pada masanya kanser kolorektal invasif [54]. Sama ada PTGER4 mempunyai potensi untuk menjadi penanda yang relevan untuk prognosis kanser memerlukan kajian lanjut mengenai prestasinya dalam pelbagai tumor.
3 ringkasan
Berdasarkan kemajuan teknologi kejuruteraan sel dan terapi gabungan, orang perlu meneroka mekanisme yang berkaitan dengan imuniti tumor. EP4 kini merupakan sasaran terapeutik yang berkaitan dengan tumor yang ideal, dan kesannya terhadap diagnosis tumor, rawatan, dan prognosis adalah penting dan patut diberi perhatian. Batasan semasa adalah bagaimana untuk mengatasi atau membalikkan imunosupresi TME dengan mensasarkan prostaglandin dan isyarat hiliran mereka, dengan itu meningkatkan keberkesanan imunoterapi. Keselamatan jangka panjang pelbagai inhibitor/agonis EP4 masih memerlukan lebih banyak ujian klinikal untuk dinilai. Di samping itu, keberkesanan antagonis/agonis EP4 mungkin berbeza-beza disebabkan oleh perbezaan individu, dan kesan pengawalseliaan pada tumor dan penyakit bukan tumor yang berlainan adalah layak untuk kajian lanjut. Terapi gabungan dengan kaedah lain juga merupakan arah yang layak untuk kajian lanjut pada masa akan datang.
Rujukan:
[1] Greten FR, Grivennikov S I. Keradangan dan kanser: riggers, mekanisme, dan akibat [J]. Imuniti, 2019, 51 (1): 27-41. [2] Calder P C. eicosanoids [J]. Essay Biochem, 2020, 64 (3): 423-441. [3] Wang Q, Morris RJ, Bode AM, et al. Prostagland dalam Laluan: Peluang pencegahan dan terapi kanser [J]. Kanser Res, 2022, 82 (6): 949-965. [4] Wang D, Dubois R N. Eicosanoids dan Kanser [J]. Nat Rev Cancer, 2010, 10 (3): 181-193. [5] Xu S, Zhou W, Ge J, et al. Reseptor prostaglandin E2 EP4 terlibat dalam pertumbuhan sel dan pencerobohan kanser prostat melalui laluan isyarat CAMP-PKA/PI3K-AKT [J]. Mol Med Rep, 2018, 17 (3): 4702-4712. [6] Osawa K, Umemura M, Nakakaji R, et al. Prostaglandin E2 Reseptor EP4 mengawal penghijrahan sel melalui Orai1 [J]. Kanser Sci, 2020, 111 (1): 160-174. [7] Chen C, Guan J, Gu X, et al. Prostaglandin E2 dan reseptor: Wawasan tentang tumorigenesis, perkembangan tumor, dan rawatan karsinoma hepatoselular [J]. Sel depan Dev Biol, 2022, 10: 834859. [8] Tai Y, Huang B, Guo PP, et al. TNF- merosakkan EP4 isyarat melalui persatuan TRAF 2- GRK2 dalam sinoviosit seperti fibroblast utama [J]. Acta Pharmacol Sin, 2022, 43 (2): 401-416. [9] Konya V, Marsche G, Schuligoi R, et al. E-typeprostanoid reseptor 4 (EP4) dalam penyakit dan terapi [J]. Pharmacol Ther, 2013, 138 (3): 485-502. [10] Maloy KJ, Powrie F. Homeostasis usus dan pecahannya dalam penyakit usus radang [J]. Alam, 2011, 474 (7351): 298-306. [11] Coussens LM, Zitvogel L, Palucka A K. Meneutralkan tumor-mempromosikan keradangan kronik: peluru sihir? [J]. Sains, 013, 339 (6117): 286-291.
