Peranan Polimorfisme TOMM40'523' dalam Risiko Penyakit Dan Umur Pada Permulaan Gejala dalam Dua Kohort Penyakit Parkinson Bebas

Abstrak

Fungsi mitokondria yang tidak normal adalah proses utama dalam patogenesis penyakit Parkinson (PD). Protein pembentuk liang pusat TOM40 mitokondria dikodkan oleh translocase gen homolog 40 membran mitokondria luar (TOMM40). Ulangan poli-T '523' yang sangat berbeza dikaitkan dengan penurunan kognitif berkaitan usia dan usia permulaan penyakit Alzheimer, tetapi sama ada ia memainkan peranan dalam mengubah suai risiko atau perjalanan klinikal PD masih belum dapat dijelaskan. Panjang alel TOMM40 '523' ditentukan dalam 634 orang dengan PD dan 422 kawalan sihat daripada kohort Australia dan kohort Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), menggunakan tindak balas rantai polimerase atau analisis penjujukan keseluruhan genom. Kekerapan genotip dan alel TOMM40 '523' dan APOE ε tidak berbeza dengan ketara antara kohort. Analisis mendedahkan kumpulan alel TOMM40 '523' tidak dikaitkan dengan risiko penyakit semasa mempertimbangkan genotip APOE ε. Analisis regresi mendedahkan genotip TOMM40 S/S dikaitkan dengan usia permulaan gejala yang ketara dalam kohort PPMI PD, tetapi tidak selepas pembetulan untuk kovariat, atau dalam kohort Australia. Walaupun variasi dalam polimorfisme TOMM40 '523' tidak dikaitkan dengan risiko PD, kemungkinan bahawa ia mungkin merupakan faktor pengubahsuaian untuk umur timbulnya gejala memerlukan penyiasatan lanjut dalam populasi PD yang lain.

Klik sini untuk tahukebaikan Cistanche

pengenalan

Penyakit Parkinson (PD) semakin dikenali sebagai gangguan neurodegeneratif pelbagai rupa dengan persembahan dan perkembangan gejala yang heterogen dan membebankan. Fungsi mitokondria yang tidak normal atau kekurangan dikaitkan secara meluas sebagai proses utama dalam kematian neuron terpilih dan patogenesis PD. Disfungsi mitokondria, mengakibatkan kehilangan kecekapan rantai pengangkutan elektron (ETC) atau penurunan dalam kapasiti sintesis ATP, nampaknya menimbulkan kematian sel dopaminergik melalui beberapa mekanisme, termasuk penjanaan spesies oksigen reaktif(ROS), pengeluaran ATP terjejas dan kalsium terganggu homeostasis. Peranan penting disfungsi mitokondria dalam PD disokong oleh beberapa toksin yang menyebabkan parkinsonisme, mutasi genetik, dan sisipan retrotransposon, yang secara khusus menjejaskan fungsi mitokondria. Pandangan daripada toksin dan mutasi ini membayangkan bahawa disfungsi mitokondria dalam patogenesis PD boleh timbul daripada pelbagai proses biologi, seperti gangguan biotenaga, mutasi DNA nuklear dan mitokondria, gabungan dan pembelahan terjejas, mitophagy yang rosak, morfologi yang tidak normal dan saiz. Sebagai contoh, punca penting disfungsi mitokondria dalam PD ialah perencatan kompleks mitokondria I, kecacatan ETC yang membawa kepada tekanan oksidatif yang teruk dan kematian sel dopaminergik yang dimediasi ROS dan caspase. Terutamanya, kemerosotan terakhir ialah ciri patologi utama PD yang disebabkan oleh mutasi gen yang disebabkan oleh PTEN kinase 1 (PINK1), alpha-synuclein (SNCA) dan Daisuke-Junko-1 (DJ-1) keluarga. atau toksin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP). Oleh itu, disfungsi mitokondria dianggap menyebabkan tekanan dan degenerasi neuron, yang membawa kepada penyakit neurodegeneratif ini, PD.

Translocase gen 40 homolog membran mitokondria luar (TOMM40) mengekod subunit pembentuk liang (TOM40) saluran pengangkutan protein dalam membran luar mitokondria, dengan itu memainkan peranan asas dalam fungsi mitokondria. Protein Te TOM40 memudahkan pengimportan kira-kira 1500 protein dan peptida yang disintesis secara luaran ke dalam mitokondria dan memainkan peranan penting dalam laluan degradasi mitophagy. TOM40 yang diubah atau berfungsi secara tidak normal, yang dimediasi oleh perubahan genetik atau ekspresi protein atipikal, dianggap menyumbang kepada disfungsi mitokondria dan pengumpulan protein dalam penyakit Alzheimer (AD) dan PD. Ini mungkin berlaku melalui mekanisme yang berbeza: (1) kemerosotan import mitokondria, yang mungkin menghalang protein dan peptida penting daripada mencapai sasaran mitokondria yang ditetapkan, atau membenarkan protein yang tidak diingini dan mutan terkumpul dalam mitokondria; atau (2) gangguan mitophagy, yang mungkin membolehkan mitokondria yang rosak dan tidak berfungsi terkumpul. Memandangkan bukti disfungsi mitokondria dalam PD, varian genetik yang mempengaruhi ekspresi TOMM40 mungkin mempunyai risiko dan kesan pengubahsuaian penyakit.

Cistanche keringdanPil cistanche

Hilir TOMM40 ialah apolipoprotein E (APOE), yang berada dalam kawasan ketidakseimbangan hubungan kuat (LD), atau perkaitan bukan rawak, dengan variasi TOMM40. Walaupun sejauh mana varian biasa dalam TOMM40 boleh mempunyai kesan bebas APOE terhadap risiko penyakit atau kesan pengubahsuaian penyakit masih tidak pasti, polimorfisme dalam TOMM40 telah dikaitkan secara bebas dengan pelbagai penyakit neurodegeneratif berasaskan kognisi, termasuk AD, demensia frontotemporal, dan demensia dengan badan Lewy, serta penuaan bukan patologi. Salah satu daripada varian ini terletak dalam intron 6 TOMM40 dan merupakan homopolimer nukleotida timin (T) berulang yang dikenali sebagai rs10524523 atau '523'. Varian '523' adalah polimorfik, dengan panjang yang berbeza dari 11 hingga 39 T residu dalam Kaukasia. Untuk mengkategorikan dan menghuraikan varian struktur yang pelbagai ini dengan lebih baik, tiga kumpulan alel untuk homopolimer telah ditubuhkan sebelum ini, mengikut bilangan sisa konstituen T: 'Pendek' (S, T Kurang daripada atau sama dengan 19), 'Panjang' (L , 20 Kurang daripada atau sama dengan T Kurang daripada atau sama dengan 29) dan 'Sangat Panjang' (T Lebih Besar daripada atau sama dengan 30). Walaupun kesan fungsi variasi '523' kebanyakannya tidak diketahui, peningkatan panjang ulangan poli-T dianggap meningkatkan ekspresi TOMM40. Oleh itu, kesan varian TOMM40 '523' dan tahap protein TOM40 yang diubah boleh menyumbang kepada disfungsi mitokondria dalam PD. Walaupun sebilangan besar kajian yang diterbitkan melaporkan peranan yang bercanggah bagi pelbagai panjang varian TOMM40 '523' dalam populasi AD dan penuaan, hanya terdapat dua kajian terdahulu dalam kohort PD dengan penemuan berbeza. Yang pertama ialah kajian kohort PD Poland yang agak besar yang tidak menemui perkaitan yang ketara antara TOMM40 '523' dan risiko PD atau umur permulaan. Selepas itu, gambaran berlebihan genotip L/VL '523' yang ketara telah dilaporkan dalam kohort PD Sweden berbanding kawalan yang sihat, walaupun perlu diperhatikan bahawa penemuan ini masih belum diterbitkan sepenuhnya. Oleh itu, dengan penemuan yang bercanggah dalam dua kohort Eropah ini, penyiasatan lanjut dalam populasi lain diperlukan.

Oleh kerana peranan penting TOMM40 dalam import mitokondria dan mitophagy, kedua-dua sumber PD yang munasabah menyebabkan disfungsi mitokondria, varian '523' dalam TOMM40, oleh itu, merupakan faktor risiko yang berpotensi dan pengubahsuai penyakit dalam PD. Kajian ini menyiasat taburan alel '523' dan kaitannya dengan risiko penyakit dan umur timbulnya gejala dalam dua kohort PD bebas, satu Australia dan satu antarabangsa (Inisiatif Penanda Kemajuan Parkinson, PPMI), menggunakan penjujukan genom berasaskan PCR dan keseluruhan. pendekatan.

Perbincangan

Kajian semasa bertujuan untuk menyiasat varian struktur TOMM40 '523' sebagai faktor risiko PD yang berpotensi dan pengubah umur pada permulaan simptom. Pengagihan alel poli-T '523' tidak berbeza antara PwP dan kawalan sihat, atau dalam dua kohort bebas yang diperiksa. Persamaan dalam taburan alel '523' antara PPMI dan kohort Australia patut diberi perhatian kerana kajian ini menggunakan dua pendekatan berbeza dalam memanggil varian TOMM40 '523', mewujudkan ujian berasaskan PCR dan berasaskan WGS untuk digunakan dalam Kohort Australia dan PPMI, masing-masing. Pembangunan ujian untuk varian TOMM40 '523' biasanya dianggap sukar, kerana varian poli-T mencabar urutan. Walaupun pengoptimuman dalam kajian ini, gagap PCR diperhatikan dalam ujian berasaskan PCR yang serupa dengan laporan sebelumnya, yang merupakan komplikasi standard apabila menguatkan jujukan genomik berulang, dan menyerlahkan keperluan untuk pengoptimuman lanjut ujian. Sebagai perbandingan, panggilan daripada fail WGS mendedahkan pengedaran yang sama seperti yang dilaporkan sebelum ini. Walaupun ia telah dibentangkan sebagai mempunyai lebih sedikit cabaran dalam pengoptimuman dan penjujukan, memanggil varian '523' adalah satu proses yang sukar dan kajian yang dinyatakan di atas telah menyatakan bahawa korelasi antara panggilan '523' oleh kaedah berasaskan WGS dan PCR berkurangan dengan peningkatan saiz alel '523'.

Cistanche tubulosa

Kajian ini kemudiannya mengkaji sama ada varian TOMM40 '523' terlibat dalam risiko PD dan mendapati tiada perkaitan antara pengangkutan varian alel dan risiko membangunkan PD. Apabila binned, frekuensi genotip dan alel kelihatan serupa antara kawalan dan PwP dalam kedua-dua kohort bebas, dan apabila kohort digabungkan. Ini bersetuju dengan kerja sebelumnya dalam kohort PD Poland yang tidak menunjukkan perkaitan alel, genotip atau haplotip '523' dengan risiko PD atau usia timbulnya gejala. Sebaliknya, dalam populasi Sweden, kekerapan genotip L / VL yang lebih tinggi diperhatikan pada pesakit PD berbanding dengan kawalan, walaupun penemuan ini masih belum diterbitkan sepenuhnya. Memandangkan kajian ini dijalankan dalam kumpulan etnik yang berbeza, dan frekuensi alel '523' adalah khusus etnik, penemuan bercanggah dalam kajian setakat ini mungkin menunjukkan bahawa '523' adalah faktor risiko dalam sesetengah populasi, tetapi tidak pada yang lain. Memandangkan ini hanyalah kajian ketiga untuk menyiasat peranan TOMM40 '523' dalam risiko PD, kajian lanjut perlu dilakukan dalam populasi pelbagai etnik yang lain.

Oleh kerana penglibatan mitokondria dalam PD dianggap sebagai penyumbang utama kepada disfungsi dan degenerasi neuron, adalah munasabah bahawa varian genetik yang memodulasi fungsi mitokondria boleh mengubah suai usia permulaan gejala. Tambahan pula, AD dan PD berkongsi beberapa ciri klinikal, patologi, dan molekul termasuk pengumpulan protein toksik dan disfungsi mitokondria dalam bentuk kecacatan rantai pernafasan, tekanan oksidatif, kerosakan DNA mitokondria, dan keabnormalan morfologi. Kajian terdahulu telah melibatkan panjang TOMM40 '523' dalam usia permulaan AD, terutamanya dalam pembawa alel APOE ε3, tetapi penemuan bercampur wujud. Sebagai contoh, walaupun Roses et al. melaporkan bahawa panjang alel '523' yang lebih panjang dikaitkan dengan risiko AD dan usia permulaan yang lebih awal, penemuan awal tidak direplikasi dalam populasi lain. Penemuan yang berbeza-beza itu mungkin hasil daripada metodologi yang berbeza-beza dan pertimbangan yang berbeza-beza terhadap pengaruh lokus APOE ε, yang telah mantap sebagai peramal genetik AD yang paling kuat. Kebanyakan kajian setakat ini melaporkan tiada kaitan variasi APOE ε dengan kerentanan kepada PD, seperti yang juga berlaku dalam kajian semasa. Walaupun penemuan sekarang tidak menunjukkan sebarang bukti positif kesan interaktif antara TOMM40 '523' dan genotip APOE ε tentang risiko PD, mereka mencadangkan bahawa kedua-dua lokus mungkin mempunyai kesan bebas dan bertentangan yang kecil dalam menentukan umur permulaan gejala. Walaupun analisis regresi awal dalam kohort PPMI menunjukkan bahawa umur permulaan telah ditangguhkan dengan ketara oleh pengangkutan genotip S/S '523', ini tidak direplikasi selepas pembetulan untuk kovariat, atau dalam kohort Australia. Walau bagaimanapun, perbezaan ini mungkin disebabkan oleh kesan khusus negara atau geografi, seperti yang dilihat dalam kajian genetik lain. Perlu diingat bahawa hanya satu kajian terdahulu telah meneliti persatuan ini, walaupun tidak jelas sama ada kajian ini menyelesaikan analisis yang teliti terhadap kesan interaktif TOMM40 dan APOE, seperti yang telah dijalankan dalam kajian semasa. Oleh itu, analisis lebih mendalam dalam kohort PD yang lebih besar diperlukan untuk menentukan kepentingan penemuan sekarang.

Pada masa ini, kesan fungsi variasi dalam panjang alel '523' kurang difahami kerana kekurangan penyelidikan dalam bidang ini. Walaupun beberapa kajian telah mencadangkan bahawa alel VL meningkatkan ekspresi mRNA TOMM40 dan alel S menindas ekspresi, yang lain tidak menemui perbezaan yang ketara dalam tahap mRNA antara varian S dan VL. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa overexpression TOMM40 in vitro dikaitkan dengan potensi membran mitokondria yang lebih besar, kadar pernafasan, kapasiti pernafasan ganti, tahap ATP, rintangan amiloid-beta, dan pengambilan protein. Sebaliknya, kajian lain memerhatikan korelasi antara defisit protein TOM40 dan tekanan oksidatif yang dipertingkatkan, mengurangkan pengeluaran ATP, dan kepekatan protein kompleks I yang tidak normal dalam otak pesakit PD dan model murine yang mengekspresikan alpha-synuclein. Seperti yang terdapat pada kesusasteraan pada masa ini, penjelasan lanjut tentang akibat biologi ekspresi TOMM40 yang dikawal selia atas atau bawah diperlukan untuk memberi gambaran tentang peranannya yang berpotensi dalam risiko PD dan pengubahsuaian penyakit.

Kesan Cistanche

Kesimpulan

Secara keseluruhannya, kajian ini bertujuan untuk menyiasat peranan risiko dan pengubahsuaian penyakit bagi varian TOMM40 '523' dalam dua kohort PD bebas. TOMM40 memainkan peranan penting dalam import mitokondria dan mitophagy, dan polimorfisme '523' telah dikaitkan dengan usia permulaan AD dan dengan penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia. Walaupun kajian ini menjelaskan bahawa TOMM40 '523' bukanlah peramal risiko PD dengan sendirinya, ia menimbulkan kemungkinan bahawa, seperti dalam AD, ia mungkin penanda genetik untuk usia permulaan gejala dalam PD. Walaupun tidak konklusif, penemuan kami dalam kohort PPMI antarabangsa yang besar mencadangkan bahawa pengangkutan genotip S/S '523' mungkin melindungi dari segi melambatkan umur timbulnya gejala, dan mungkin memerlukan penyiasatan lanjut dalam populasi lain. Yang penting, kesan pengangkutan bersama alel APOE ε4, yang nampaknya mempunyai kesan yang bertentangan pada usia permulaan, mesti dipertimbangkan dalam kajian masa depan. Walaupun tidak penting dalam memodulasi risiko PD, kajian masa depan harus mempertimbangkan kemungkinan peranan TOMM40 '523' sebagai penentu umur timbulnya gejala, dan trajektori gejala. Memandangkan percubaan klinikal fasa 3 terapeutik untuk pencegahan dan kelewatan permulaan AD baru-baru ini dijalankan melibatkan peserta berstrata oleh TOMM40 '523'46, penemuan yang dilaporkan di sini patut diberi perhatian dan mungkin membenarkan reka bentuk kajian berfokuskan gejala dalam PD untuk penambahbaikan yang amat diperlukan dalam hasil dan penjagaan pesakit.

Rujukan

1. Moon, HE & Paek, SH Disfungsi Mitokondria dalam Penyakit Parkinson. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Disfungsi mitokondria dan penyakit kronik: Rawatan dengan suplemen semulajadi. Integr. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Disfungsi mitokondria dalam penyakit Parkinson. J. Alzheimer's Dis. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA et al. Hipotesis neurodegenerasi Alu: Mekanisme khusus primata untuk bunyi transkripsi neuron, disfungsi mitokondria, dan manifestasi penyakit neurodegeneratif. Alzheimer dan Demensia 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Disfungsi mitokondria dalam penyakit Parkinson. J. Neurochem. 139(Bekalan 1), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD et al. Pembedahan laluan import dan pemasangan mitokondria untuk manusia Tom40. J. Biol. Kimia. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolin, G. et al. Jentera TOMM ialah suis molekul dalam pelepasan mitokondria yang bergantung kepada PINK1 dan PARK2/PARKIN. Autophagy 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Peranan translocase kompleks protein membran mitokondria luar dan dalam dalam penyakit manusia yang kurang dihargai. Biol Sel DNA. 38, 23–40 (2019).

9. Mawar, AD et al. Polimorfisme pembolehubah panjang TOMM40 meramalkan usia penyakit Alzheimer yang lewat. Farmakogenomik J 10, 375-384 (2010).

10. Roses, A. Genotip ulangan poli-T boleh ubah yang diwarisi dalam TOMM40 dalam penyakit Alzheimer. Gerbang. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ & Hardy, J. TOMM40 Persatuan Dengan Penyakit Alzheimer: Tales of APOE and Linkage Disequilibrium. Gerbang. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te kesan alel poli-T TOMM40 pada fenotip penyakit Alzheimer HHS Public Access. Demen Alzheimer 14, 692–698 (2018).

13. Mawar, A. et al. TOMM40 dan APOE: Keperluan untuk kajian replikasi perkaitan dengan usia permulaan penyakit dan pengayaan percubaan klinikal. Demen Alzheimer. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. et al. TOMM40 intron 6 panjang poly-T, umur pada permulaan, dan neuropatologi AD pada individu dengan APOE ε3/ε3. Alzheimer. Demen. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. & DeCourt, B. Pertimbangan terapeutik untuk APOE dan TOMM40 dalam penyakit Alzheimer: penghormatan kepada Allen Roses MD. Pendapat Pakar. Menyiasat. Dadah 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. et al. Asas biologi persatuan genetik TOMM40 dengan penyakit Alzheimer yang lewat. Biochim. Biophys. Acta Mol. Asas Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Variasi genetik pada satu lokus dan umur permulaan untuk penyakit Alzheimer. Alzheimer. Demen. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. et al. Pencirian varian poli-T dalam gen TOMM40 dalam populasi yang pelbagai. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. et al. Kesan kawal selia cis dari lokus poli-T yang berkaitan dengan penyakit Alzheimer pada ekspresi gen TOMM40 dan apolipoprotein E. Alzheimer. Demen. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. et al. Varian poli-T TOMM40 memodulasi ekspresi gen dan dikaitkan dengan keupayaan perbendaharaan kata dan penurunan dalam penuaan bukan patologi. Neurobiol. Penuaan 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. et al. TOM40 mengantara disfungsi mitokondria yang disebabkan oleh pengumpulan -synuclein dalam penyakit Parkinson. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. et al. Analisis persatuan dan ekspresi dengan polimorfisme nukleotida tunggal dalam TOMM40 dalam penyakit Alzheimer. Gerbang. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM et al. Polimorfisme homopolimer dalam gen TOMM40 menyumbang kepada prestasi kognitif dalam penuaan. Alz helmers. Demen. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. et al. APOE ε4-TOMM40 '523 haplotaip dan risiko penyakit Alzheimer di kalangan warga Kaukasia dan Afrika Amerika yang lebih tua. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC et al. Kesan panjang poli-T TOMM40 pada isipadu bahan kelabu dan kognisi pada orang pertengahan umur dengan genotip APOE ε3/ε3. Demen Alzheimer. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC et al. Penipisan hippocampal dikaitkan dengan panjang varian poli-T TOMM40 yang lebih panjang jika tiada varian APOE ε4. Demen Alzheimer. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. et al. TOMM40 dan varian genetik biasa APOE bukanlah faktor risiko penyakit Parkinson. Neurobiol. Penuaan 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nukleotida berulang sebagai faktor risiko genetik dalam kohort penyakit Parkinson Sweden. isn. Kekacauan. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM et al. Polimorfisme nukleotida tunggal yang dikaitkan dengan homeostasis usus mempengaruhi risiko dan permulaan penyakit Parkin son. Depan. Neurosci penuaan. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ Ketepatan diagnosis klinikal penyakit Parkinson idiopatik: kajian patologi klinikal 100 kes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181–184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Penjajaran bacaan pendek yang cepat dan tepat dengan transformasi Burrows-Wheeler. Bioinformatik 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT et al. Pemapar genomik bersepadu. Nat. Bioteknol. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL et al. Penggunaan keturunan genetik tempatan untuk menilai TOMM40–523′ dan risiko penyakit Alzheimer. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. et al. Kekhususan, kepekaan dan nilai ramalan genotip apolipoprotein-E untuk penyakit Alzheimer sporadis. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apolipoprotein E genotaip menggunakan PCR-RFLP berguna untuk analisis kaitan keluarga penyakit Alzheimer. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. et al. Persatuan antara amantadine dan permulaan demensia dalam penyakit Parkinson. isn. Kekacauan. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. et al. Ciri motor dan bukan motor pembawa mutasi p.A53T alpha-synuclein: kajian membujur. isn. Kekacauan. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. & Saso, L. Proteinopathy, tekanan oksidatif, dan disfungsi mitokondria: cakap silang dalam penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson. Dadah Des. Devel. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. et al. Dinamik mitokondria yang tidak normal dan penyakit neurodegeneratif. Biochim. Biophys. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. et al. Carian menyeluruh untuk lokus kerentanan penyakit Alzheimer di rantau APOE. Gerbang. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Kajian besar mendedahkan tiada kaitan antara APOE dan penyakit Par kinson. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP & Kurz, MW Peranan alel APOE dalam kejadian penyakit Parkinson. Kajian ParkWest Norway. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC et al. Analisis gen KIFAP3 dalam sklerosis lateral amyotrophic: kajian survival berbilang pusat. Neurobiol. Penuaan 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Analisis fungsional variasi genetik lokus APOE melibatkan penambah serantau dalam peraturan TOMM40 dan APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. et al. Kajian Biokimia Varian Poli-T dalam Gen TOMM40 Berkaitan Penyakit Alzheimer. J. Alzheimer's Dis. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Terbakar, DK et al. Kajian ESOK: Reka bentuk percubaan klinikal kelewatan permulaan penyakit Alzheimer. Demen Alzheimer 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1 , Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1, Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frank L. Mastaglia 1,2,4 & Ryan S.Anderton 1,2,5.

1. Perron Institute for Neurological and Translational Science, Nedlands, WA, Australia.

2. Pusat Gangguan Neuromuskular dan Neurologi, Universiti Australia Barat, Nedlands, WA, Australia.

3. Pusat Pengajian Sains Biologi, Universiti Australia Barat, Crawley, WA, Australia.

4. Pusat Perubatan Molekul dan Terapeutik Inovatif, Universiti Murdoch, Murdoch, WA, Australia.

5. Institut Penyelidikan Kesihatan dan Pusat Pengajian Sains Kesihatan, Universiti Notre Dame Australia, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australia.