Peranan Reseptor Pengecaman Corak Dan Mikrobiota dalam Gangguan Neurologi Bahagian 2

Reseptor seperti tol

TLR ialah keluarga PRR transmembran yang sangat jelas yang bertanggungjawab untuk memulakan transduksi isyarat hiliran sebagai tindak balas kepada PAMP dan kerosakan tisu.

Transmembrane merujuk kepada kelas protein pada membran sel yang boleh menghantar isyarat dari luar sel ke dalam sel. Ingatan adalah keupayaan kognitif yang unik kepada manusia. Ia membolehkan kami menyimpan dan memproses maklumat selepas menerimanya supaya kami dapat menyesuaikan diri dengan persekitaran dengan lebih baik.

Walaupun kita belum memahami sepenuhnya hubungan yang tepat antara transmembrane dan ingatan, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa mungkin terdapat hubungan tertentu antara protein transmembran dan ingatan.

Protein transmembran diedarkan secara meluas dalam otak, dan mereka boleh mengambil bahagian dalam banyak proses biologi yang berkaitan dengan ingatan. Sebagai contoh, ia secara langsung atau tidak langsung boleh menjejaskan kecekapan penghantaran sinaps, dengan itu menjejaskan pembentukan memori. Selain itu, ia juga boleh mengawal pertumbuhan dan kemandirian sel saraf semasa perkembangan saraf, seterusnya menjejaskan perkembangan ingatan.

Di samping itu, beberapa kajian juga mendapati bahawa protein transmembran boleh menjejaskan keadaan fungsi neuron dan tindak balasnya terhadap rangsangan luar, sekali gus menjejaskan keupayaan kita untuk memproses maklumat. Dengan cara ini, protein transmembran telah menjadi molekul penting untuk mengawal ingatan.

Sudah tentu, kita tidak boleh hanya berfikir bahawa protein transmembran adalah mengenai ingatan. Ingatan manusia dipengaruhi oleh banyak faktor, seperti faktor persekitaran, pengalaman peribadi, faktor genetik, dan sebagainya. Walau bagaimanapun, dalam apa jua keadaan, protein transmembran adalah salah satu faktor penting dalam peraturan ingatan.

Ringkasnya, walaupun kita belum memahami sepenuhnya hubungan yang tepat antara protein transmembran dan ingatan, terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa mungkin terdapat hubungan tertentu di antara mereka. Oleh itu, dalam penyelidikan masa depan, kita boleh memberi tumpuan kepada hubungan antara protein transmembran dan ingatan untuk meneroka lebih lanjut misteri ingatan manusia. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan, yang sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak memperoleh nutrisi dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Penyetempatan setiap TLR membenarkan pengelasan kepada dua kumpulan, yang dinyatakan pada membran plasma (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) dan yang dinyatakan dalam sitoplasma dan organel (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Rajah 3).

Sehingga kini, 11 manusia dan 13 tetikus TLR telah dicirikan (Akira & Takeda, 2004). Pengaktifan setiap TLR, berikutan pengecaman PAMP tertentu, menyebabkan perubahan konformasi dalam reseptor yang membolehkan pengambilan penyesuai isyarat hiliran yang sesuai, seterusnya mengaktifkan faktor transkripsi tertentu, dan tindak balas imun semula jadi yang seterusnya (Takeuchi & Akira, 2001).

Empat adapterprotein telah dikenal pasti, setiap satu bertanggungjawab untuk tindak balas imun tertentu. Sebagai contoh, protein penyesuai universal MyD88 diketahui mendorong pengaktifan NF-κB dan protein pengaktif 1 (AP-1) yang mencetuskan ekspresi sitokin radang seperti faktor nekrosis astumor- (TNF ).

Sebagai alternatif, TLR3 dan TLR4 boleh memberi isyarat melalui protein penyesuai Toll/IL-1 penerima penyesuai yang mengandungi domain yang mendorong interferon- (TRIF)untuk mengaktifkan interferon jenis-I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Peraturan tindak balas ini dikawal ketat melalui pengubahsuaian selepas terjemahan seperti glikosilasi (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) dan ubiquitination (Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Shembade et al. 2010;

Gangguan pengaktifan atau pematangan TLR boleh menyebabkan disregulasi tindak balas imun mereka (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Walaupun pendedahan berterusan kepada ligan TLR dalam lumen usus, IEC menyatakan tahap TLR yang rendah. Pengenalan bakteria patogen menyebabkan kawal selia beberapa TLR, iaitu TLR2, TLR4, TLR5, dan TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), manakala yang lain dinyatakan secara berbeza sebagai tindak balas kepada bakteria patogen.

TLR memainkan peranan penting dalam mengekalkan interaksi hos-mikrob dan imuniti mukosa dalam saluran GI.

Kajian sedang muncul yang menonjolkan hubungan baru antara TLR dan penyakit neurodegeneratif, termasuk AD, PD dan MS. Hubungan antara keradangan yang berkaitan dengan mikrobiota usus dan amiloidosis otak dalam AD telah ditunjukkan, dengan amiloid bakteria dapat memulakan ekspresi sitokin radang (Nishimori et al. 2012).

Dalam otak AD, beban LPS bakteria yang lebih tinggi telah diperhatikan (Zhan et al. 2016), dan pentadbiran LPS pada tikus membawa kepada peningkatan defisit amiloid dan kognitif yang berpanjangan (Kahn et al. 2012). Kajian lanjut mendapati peningkatan amiloid dalam otak tetikus di samping perubahan dalam gutmicrobiota (Kaji et al. 2010).

Isyarat TLR4 yang bergantung kepada LPS dikurangkan dalam tikus AD, menunjukkan TLR4 mungkin memainkan peranan dalam manifestasi penyakit (Go et al. 2016). Dalam pesakit PD, protein -synuclein tersalah lipat mengaktifkan mikroglia melalui TLR2, mengaktifkan isyarat88-bergantung NF-κB MyD, seterusnya meningkatkan ekspresi TLR. TLR4 juga mempunyai interaksi yang boleh diperhatikan dengan -synuclein dan kalah mati genetik tikus yang dilindungi4-TLR daripadaneurodegeneration (Stefanova et al. 2011).

Peningkatan kebolehtelapan usus dan pemindahan bakteria yang membawa kepada pengaktifan TLR4 dalam korteks pra-frontal telah diperhatikan pada tikus dengan tingkah laku kemurungan (Martin-Hernandez et al. 2016). Akhirnya, ekspresi TLR2 dikawal selia dalam kedua-dua pesakit MS dan, dalam model tetikus, eksperimen autoimmuneencephalomyelitis (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Walaupun laluan isyarat yang terlibat tidak difahami dengan baik, tikus kalah mati TLR2 membangunkan EAE yang dilemahkan, mencadangkan peranan untuk TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Kajian mendapati bahawa mikrobiota dalam pesakit MS secara langsung bertanggungjawab untuk disregulasi TLR2 dan peranan seterusnya dalam patologi (Wasko et al. 2020).

Secara keseluruhan, kajian-kajian ini menunjukkan kepentingan isyarat TLR dalam perkembangan pelbagai gangguan neurologi dan membentangkan strategi terapeutik baru untuk merawatnya. Pemahaman kami tentang gangguan neurologi dan kepentingan mikrobiota usus dalam perkembangannya terus berkembang, dengan sasaran baharu untuk rawatan sedang dikenalpasti.

PRR khususnya boleh membuat sasaran yang menarik kerana fungsinya sebagai barisan pertahanan pertama terhadap patogen dan disregulasinya dalam banyak patologi penyakit (Mullen et al.2015).

Penyasaran isyarat TLR2 dengan peningkatan toleransi TLR2 dalam model tetikus MS yang dipertingkatkan semula CNS dengan ketara (Wasko et al. 2019). Mutasi kehilangan fungsi dalam gen TLR4 ditunjukkan untuk menyekat pengaktifan mikroglia dan monosit oleh peptida amiloid Alzheimer dalam kajian in vitro (Walter et al. 2007).

Rawatan melatonin bermanfaat dalam melemahkan pengaktifan inflammasom NLRP3 berikutan tingkah laku seperti kemurungan yang disebabkan oleh LPS, sebahagiannya melalui pengaktifan mikroglia yang dikurangkan (Arioz et al. 2019). Kajian lanjut mengenai mekanisme yang dikawal oleh PRR ini diperlukan untuk mengenal pasti lebih banyak sasaran dalam rawatan dan pencegahan banyak gangguan neurodegeneratif dan perkembangan saraf.

PRR dalam penyakit lain

Selain peranan mereka dalam gangguan neurologi, PRR telah terlibat dalam perkembangan gangguan lain, termasuk penyakit autoimun. Polimorfisme kedua-duaNod1 dan Nod2 telah dikaitkan dengan peningkatan kerentanan kepada Guillain–Barresyndrome, gangguan autoimun yang menyerang sistem saraf periferi (Kharwar etal. 2016).

Tambahan pula, peningkatan ekspresi Nod1 dan Nod2 telah diperhatikan dalam patogenesis sindrom Vogt-Koyanagi-Harada, gangguan autoimun yang jarang berlaku (Deng et al.2016). Di samping itu, polimorfisme dalam keluarga NLR meningkatkan risiko mengembangkan IBD, dengan tikus kekurangan Nod1 dan Nod2 menunjukkan peningkatan keterukan kolitis yang disebabkan oleh DSS (Natividad et al. 2012) dan mutasi Nod2 yang dikaitkan dengan disbiosis dalam pesakit IBD (Aschard et al. 2019).

Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang terletak pada kromosom 1q44 hiliran NLRP3 sebelum ini telah dikaitkan dengan peningkatan kerentanan kepada penyakit Crohn (CD) (Villani et al. 2009), tetapi kajian yang lebih terkini dalam populasi pesakit Han Cina (Zhang et al. 2014) dan panel pesakit di UK (Lewis et al. 2011) menunjukkan bahawa SNP dalam gen NLRP3 lebih berkait rapat dengan kolitis ulseratif (UC) berbanding dengan CD.

Walaupun begitu, mutasi CARD8 kehilangan fungsi dalam pesakit CD membawa kepada peningkatan pengaktifan NLRP3, menunjukkan bahawa mungkin terdapat peranan untuk NRLP3 dalam patogenesis CD (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). Tikus NLRP3−/− menunjukkan kolitis yang disebabkan oleh tooxazolone sensitiviti yang lebih tinggi, menunjukkan peranan perlindungan untuk inflammasom dalam UC (Itani etal. 2016).

Dalam kes TLR, pengaktifan reseptor dan isyarat NF-κB berikutnya dalam usus adalah penting untuk kelangsungan hidup neuron enterik yang bertanggungjawab untuk motilitas usus. Model tetikus kalah mati menunjukkan bahawa TLR4 adalah penting untuk motilitas usus, dengan motilitas GI tertunda dikaitkan dengan penurunan bilangan neuron nitrergik (Anitha et al. 2012).

Kajian awal mencadangkan peranan TLR4 dalam pembangunan atrofi sistem berbilang (MSA), di mana, sama seperti PD, pesakit MSA didapati telah mengganggu protein simpang ketat dan ekspresi TLR4 yang lebih tinggi dalam mukosa sigmoid kolon mereka jika dibandingkan dengan kawalan sihat (Engen et al. 2017). Diambil bersama, penemuan ini menunjukkan peranan kritikal yang dimainkan oleh NLR dalam pelbagai laluan penyakit, menonjolkan potensi mereka dalam mengekalkan fisiologi normal.

Kesimpulan

PRR, khususnya keluarga NLR dan TLR, telah terlibat sebagai mekanisme isyarat baru dalam pembangunan banyak gangguan neurologi yang kompleks, mungkin bertindak tidak konsisten dengan banyak laluan isyarat lain.

Tahap ekspresi mereka yang tinggi dalam banyak tisu, khususnya saluran GI, menjadikan mereka sasaran yang menarik untuk kajian lanjut tentang gutmicrobiota dan kesannya terhadap kesihatan manusia dan perkembangan fungsi usus-otak.

Pembiayaan

Penyelidikan ini disokong oleh NIH 1R01AT009365-01 (kepada MGG).

Biografi

Ciara Keogh menerima BSc dalam Genetik (Kepujian) dari Dublin City University di Dublin, Ireland pada 2018. Semasa PhD beliau di University College Dublin, di bawah penyeliaan Dr. Eoin Cummins, beliau mengusahakan kesan karbon dioksida pada isyarat keradangan.

Shethen berpindah ke UC Davis, Sekolah Perubatan Veterinar, di mana dia mengkaji peranan antibiotik dalam isyarat paksi mikrobiota-usus-otak dalam tikus neonatal di bawah pengawasan Dr Melanie Gareau.

Rujukan

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K,Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidase dan matriks metalloproteinase-9 perbincangan silang adalah penting untuk pengaktifan reseptor seperti Tol dan isyarat selular. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Isyarat reseptor seperti tol. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Produk mikrob usus mengawal motilitas gastrousus murine melalui isyarat reseptor 4 seperti Tol. Gastroenterologi 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Molekul pengesan peptidoglycan bakteria Pglyrp2 memodulasi perkembangan dan tingkah laku otak. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Melatonin melemahkan tingkah laku seperti kemurungan akut yang disebabkan oleh LPS dan pengaktifan NLRP3inflammasom mikroglial melalui laluan SIRT1/Nrf2. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Kesan genetik pada mikrobiota komensal dalam pesakit penyakit radang usus. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Komensal usus yang berkaitan dengan autoimun memodulasi kebolehtelapan usus dan imuniti dalam tikus yang dimanusiakan. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobiom ialah organ manusia. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL(2005). Asid nukleik yang berasal dari mamalia boleh bertindak sebagai ligan endogen untuk reseptor seperti Toldan boleh menggalakkan lupus eritematosus sistemik. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Serpihan bakteriapeptidoglycan secara berbeza mengawal isyarat imun semula jadi. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S,Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Enzim pengubahsuai ubiquitin A20 diperlukan untuk penamatan tindak balas reseptor seperti Tol. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B &Pettersson S (2014). Mikrobiota usus mempengaruhi kebolehtelapan penghalang darah-otak pada tikus. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com