RhoGTPases Dan Inflammasom: Penjaga Kekebalan yang dicetuskan oleh Efektor
Mar 15, 2023
Abstrak
Patogen telah mengembangkan strategi pintar untuk menyerang perumah dan merampas tindak balas imun mereka. Satu strategi sedemikian ialah menyasarkan hos RhoGTPases oleh toksin atau faktor virulensi untuk merampas proses dinamik dan imun sitoskeleton. Sebagai tindak balas kepada serangan mikrob ini, hos telah mengembangkan strategi yang elegan untuk memantau fungsi faktor virulensi dan toksin dengan mengesan aktiviti abnormal RhoGTPases. Strategi imun semula jadi untuk mengesan pengesan bakteria yang menyasarkan RhoGTPase nampaknya merupakan contoh imuniti yang dicetuskan oleh efektor (ETI) yang bonafide. Di sini, kami menyemak mekanisme yang ditemui baru-baru ini di mana hos dapat merasakan aktiviti toksin ini melalui NOD dan reseptor seperti NOD (NLR).
Untuk imuniti, kadangkala kita perlu memperbaikinya melalui senaman atau makanan tambahan, seperti suplemen makanan Cistanche. Polisakarida, protein, asid amino, dan bahan lain yang terkandung dalam Cistanche selalunya boleh mengawal sistem imun badan. Melalui eksperimen, didapati Cistanche boleh meningkatkan bilangan sel imun seperti immunoglobulin, hemoglobin, sel darah putih, limfosit, dan makrofaj dalam tubuh manusia. Peningkatan bilangan sel imun ini boleh membantu tubuh menentang serangan penyakit dengan lebih baik, seterusnya meningkatkan imuniti badan.
pengenalan
Pengesanan mikrob oleh sistem imun semula jadi adalah pusat kepada imuniti perumah. Kajian terkini telah menyerlahkan peranan pemantauan imun semula jadi aktiviti RhoGTPases untuk mengesan faktor virulensi yang menyasarkan RhoGTPases. Ini berbeza dengan pengesanan corak molekul berkaitan mikrob (MAMP) melalui reseptor pengecaman corak (PRR) yang memantau motif struktur mikrob [1]. Pengesanan faktor virulensi yang menyasarkan RhoGTPases adalah berdasarkan pengesanan aktiviti abnormal RhoGTPases hos. Ciri ini berkaitan dengan imuniti tercetus efektor (ETI) yang pada mulanya muncul daripada kajian fitopatologi [2,3]. Kedua-dua sistem memainkan peranan penting: Walaupun penderiaan motif struktur mikrob yang dinyatakan oleh kebanyakan mikrob akan membolehkan seseorang untuk merasakan semua jenis mikrob, pengesanan faktor virulensi mikrob yang dinyatakan oleh patogen akan membolehkan tindak balas imun yang meningkat khususnya terhadap patogen.
ETI dicadangkan untuk memantau fungsi faktor virulensi mikrob (iaitu, efektor dan toksin) dengan mengesan aktivitinya [3–7]. Sepanjang 10 tahun yang lalu, sumbangan besar kepada pengenalpastian ETI dalam haiwan datang daripada kajian faktor virulensi yang menyasarkan RhoGTPases dan interaksinya dengan penderia imun semula jadi seperti NOD dan ahli keluarga reseptor seperti NOD (NLR).
Lebih daripada 30 faktor virulensi mensasarkan RhoGTPases [8,9]. Keluarga RhoGTPase mamalia terdiri daripada kira-kira 20 ahli, dan subfamili yang berciri terbaik ialah Rho, Rac, dan Cdc42 [10]. Protein Rho adalah suis molekul yang mengawal pelbagai proses selular termasuk keradangan, kematian sel serta homeostasis tisu [11]. Mutasi RhoGTPases atau disregulasi aktiviti mereka telah dikaitkan dengan kekurangan imun, gangguan neurologi, atau kanser [12-14]. Penyasaran RhoGTPases oleh faktor virulensi pertama kali ditunjukkan untuk memberikan patogen kelebihan terpilih dengan mengatasi tindak balas imun semula jadi. Ini merangkumi perencatan fagositosis dan penghijrahan serta modulasi laluan imun semula jadi [15]. Patogen telah mengembangkan pelbagai strategi untuk memanipulasi kitaran RhoGTPase. Ini boleh dibahagikan kepada 2 kumpulan: toksin yang mengaktifkan RhoGTPase dan RhoGTPases yang menyahaktifkan toksin. Di sini, kami menyemak mekanisme molekul yang mana sistem imun hos merasakan faktor virulensi yang menyasarkan RhoGTPases dan membincangkan implikasi mekanisme penderiaan ini.
RhoGTPase menyasarkan toksin dan faktor virulensi: Merampas isyarat selular
RhoGTPases ialah salah satu sasaran keutamaan faktor virulensi, mungkin kerana peranan kritikalnya dalam tindak balas imun semula jadi. RhoGTPases adalah pengawal selia kritikal tindak balas imun semula jadi melalui sumbangan mereka kepada fagositosis dan penghijrahan serta pengeluaran spesies oksigen reaktif melalui NADPH oxidase [16]. Kitaran RhoGTPases antara tahap terikat GTP aktif dan tahap terikat KDNK tidak aktif yang dikawal oleh protein pengaktif GTPase (GAP), faktor pertukaran nukleotida guanin (GEF), dan perencat disosiasi nukleotida guanosin (GDI) [17].
Bakteria menggunakan 2 jenis strategi untuk memanipulasi hos RhoGTPases: (1) mereka menggunakan faktor virulensi yang meniru pengawal selia RhoGTPases (GAP, GEF, atau GDI); dan (2) mereka menggunakan faktor virulensi yang dikurniakan aktiviti enzimatik yang mengubah suai hos RhoGTPases [18]. Pengubahsuaian ini mengakibatkan sama ada pengaktifan atau perencatan RhoGTPases, kedua-duanya menjejaskan sitoskeleton aktin dan pengambilan bakteria oleh sel fagositik atau bukan fagositik. Kelebihan memanipulasi RhoGTPases untuk patogen telah dikaji secara meluas [19-21]. Di sini, melalui kaca mata, kami akan menerangkan bagaimana manipulasi RhoGTPases ini dirasai oleh sistem imun semula jadi.
Mengesan pengaktifan RhoGTPase untuk mencetuskan tindak balas antimikrob transkrip
Pengaktifan mikrob RhoGTPases mendorong transkripsi sitokin pro-radang dan gen pengekodan chemokine. Menariknya, faktor virulensi Salmonella SopE, GEF untuk Rac dan Cdc42, telah didapati untuk mengaktifkan laluan isyarat berbeza yang menumpu pada transkripsi gen. Pertama, Salmonella yang mengekspresikan SopE dan SopE2 mengaktifkan JNK, p38, dan Erk MAPK, yang membawa kepada pengaktifan NF-κB [22]. Menariknya, dengan mengaktifkan Rac1 dan Cdc42, SopE ditunjukkan untuk mencetuskan pengaktifan NOD1 dan Rip2 yang memacu pengeluaran sitokin [23]. Baru-baru ini, SopE didapati mengaktifkan paksi Cdc42-Pak1 yang menuju ke TAK1- dan TRAF6-pengaktifan NF-κB yang bergantung kepada [24]. Kajian lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada 3 laluan ini saling berkait atau berlaku secara berasingan semasa jangkitan. Contoh menarik tindak balas antimikrob yang dicetuskan oleh pengaktifan RhoGTPases ialah toksin CNF1. Toksin CNF1 Escherichia coli uropatogenik ialah deamidase yang ditunjukkan untuk mencetuskan tindak balas antimikrob pelindung dengan mengaktifkan Rac2GTPase, yang seterusnya mengaktifkan laluan isyarat IMD-Relish dan Rip1/2 kinase-NF-κB dalam Drosophila dan sel mamalia , masing-masing [4,25].
Mengesan ketidakaktifan RhoGTPases oleh keradangan Pyrin
Gen min (pengekodan untuk protein Pyrin) ditemui melalui penglibatannya dalam sindrom autoinflamasi seperti demam Mediterranean keluarga (FMF) [26,27]. Kajian terkini telah menunjukkan fungsi perlindungan perumah untuk keradangan Pyrin dengan memantau aktiviti faktor virulensi yang menyahaktifkan RhoGTPases. Pengesanan imun toksin bakteria yang mengubah suai hos RhoGTPases adalah sangat penting untuk menghalang jangkitan bakteria. Sistem pengesanan ini mula-mula dicadangkan oleh kajian yang menunjukkan bahawa toksin TcdA dan TcdB daripada Clostridium difficile mampu mendorong pengaktifan Caspase-1 dan pematangan interleukin (IL)-1ß [28]. Inflammasom Pyrin kemudiannya ditunjukkan oleh Shao dan rakan sekerja sebagai sensor untuk toksin yang menghalang RhoGTPase. Mereka mendedahkan bahawa bukan sahaja toksin TcdA dan TcdB tetapi juga VopS (dari Vibrio parahaemolyticus), IbpA (dari Histophilus somni), TecA (dari Burkholderia cenocepacia) dikesan oleh Pyrin inflammasome. Perlu diperhatikan bahawa toksin ini menyahaktifkan RhoGTPases melalui 4 mekanisme yang berbeza: glikosilasi, ribosilasi ADP, AMPilasi, dan deamidasi [29-32]. Shao dan rakan sekerja melaporkan bahawa mutan TcdB yang tidak aktif secara pemangkin gagal mengaktifkan inflammasom, menunjukkan kepentingan aktiviti penderiaan daripada motif struktur yang dipelihara. Menariknya, toksin TcsL (dari Clostridium sordellii) yang menyahaktifkan Rac dan Cdc42 tetapi bukan RhoA gagal mengaktifkan inflammasom Pyrin, menunjukkan bahawa Pyrin memantau status pengaktifan RhoA secara khusus [30]. Kini diterima bahawa inflammasom Pyrin merasakan aktiviti faktor virulensi yang tidak mengaktifkan RhoGTPase melalui lata isyarat yang melibatkan kinase Ser/Thr dan pengubahsuaian kestabilan mikrotubulus.
Pada keadaan mantap, Pyrin berinteraksi dengan 14-3-3 protein yang mengekalkan reseptor dalam bentuk tidak aktif. Perencatan RhoA oleh toksin mengakibatkan 14-3-3 pemisahan daripada Pyrin dalam cara yang bergantung kepada status fosforilasi Pyrin [31]. Park dan rakan sekerja mendedahkan bahawa kinase yang berinteraksi RhoA, protein kinase N1 (PKN1) dan N2 (PKN2), memfosforilasi Pyrin manusia pada Ser208 dan Ser242 (Ser205 dan Ser241 pada murine Pyrin) dan mencetuskan 14-3-3-interaksi Pyrin untuk mengekalkan status tidak aktif Pyrin inflammasome [32]. Penyahaktifan RhoA oleh toksin bakteria menghapuskan fosforilasi Pyrin pada Ser205/Ser241 oleh PKN1/2 dan interaksi 14-3-3 seterusnya dan, sebagai akibatnya, mengaktifkan keradangan Pyrin dan mencetuskan rembesan IL-1ß [31, 32] (Rajah 1).
Menariknya, jangkitan makrofaj oleh C. difficile, menyatakan TcdA dan TcdB, mencetuskan kematian sel pyroptotic dalam cara yang bergantung kepada GSDMD [33]. Faktor virulensi lain yang menyahaktifkan RhoGTPases dikesan oleh inflammasom Pyrin (Jadual 1). Makrofaj Murine yang dijangkiti Yersinia pseudotuberculosis yang menyatakan YopE dan YopT, 2 faktor virulensi yang menghalang RhoA, mencetuskan penyahfosforisian Ser205 bagi rembesan Pyrin dan IL-1ß [34]. Yersinia memberikan contoh yang menarik tentang interaksi faktor virulensi yang mungkin terhasil daripada evolusi bersama patogen hos. Sesungguhnya, Yersinia menyuntik YopM effector yang mengikat dan mengaktifkan kinase PKN1/2 dan RSK untuk mencetuskan fosforilasi Pyrin, sekali gus menghalang pengaktifan inflammasom Pyrin dan dengan itu mengatasi pengesanan Pyrin terhadap toksin yang tidak mengaktifkan RhoGTPase [35-37]. Menariknya, faktor virulensi YopO (YpkA dalam Yersinia pestis) mempunyai domain RhoGDI yang menghalang RhoA serta Rac [38,39]. Kajian lanjut akan menentukan sama ada ia boleh mengambil bahagian dalam interaksi ini dengan mencetuskan pengaktifan Pyrin.
Satu lagi langkah dalam proses koevolusi hos-patogen ini ialah pemilihan mutasi Pyrin manusia. Mutasi ini menyebabkan Pyrin tidak sensitif kepada YopM dan mungkin telah dipilih secara evolusi untuk menentang jangkitan oleh Y. pestis, agen penyebab wabak [36]. Dalam individu yang membawa mutasi Pyrin mengaktifkan, peningkatan aktiviti mungkin telah memberikan kelebihan terpilih terhadap patogen [40]. Walau bagaimanapun, mutasi ini juga bertanggungjawab untuk gangguan autoinflamasi yang bergantung kepada Pyrin [32]. Dinamik mikrotubule juga memainkan peranan dalam pengaktifan inflammasom Pyrin. Mikrotubul bertindak hiliran penyahfosforilasi Pyrin dan pemisahan daripada protein 14-3-3 [31,41]. Walaupun kepentingan klinikal mikrotubul penyasaran dadah (seperti colchicine) dalam gangguan autoradang yang bergantung kepada Pyrin, mekanisme yang terlibat dalam pengawalan mikrotubule bagi inflammasom Pyrin tidak difahami sepenuhnya.
Rajah 1. Pengesanan toksin pengubahsuai RhoGTPase oleh Pyrin dan inflammasom NLRP3. (Kiri) Inflammasom Pyrin diaktifkan sebagai tindak balas kepada perencatan RhoA oleh beberapa toksin bakteria. Pada keadaan mantap, RhoA aktif mendorong pengaktifan PKN1/2 yang memfosforilasi (P) Pyrin (pada Ser205 dan Ser241) dan mencetuskan 14-3-3—interaksi Pyrin untuk mengekalkan Pyrin tidak aktif. Perencatan RhoA oleh faktor virulensi mengganggu interaksi ini yang membawa kepada pengaktifan inflammasom Pyrin dan pematangan IL-1ß seterusnya dan pembelahan GSDMD kepada GSDMD-N. GSDMD-N berlabuh pada membran plasma dan mencetuskan rembesan IL-1ß dan kematian sel piroptotik. Penglibatan pembaikan membran pengantara ESCRT semasa pyroptosis yang bergantung kepada Pyrin belum ditakrifkan. (Kanan) Inflammasom NLRP3 mengesan pengaktifan Rac2 oleh faktor virulensi bakteria. Hilir pengaktifan Rac2, Pak1/2 kinase fosforilat (P) NLRP3 pada Thr659 membenarkan pemasangan inflammasom dan pematangan IL-1ß berikutnya. Dalam konteks ini, rembesan IL-1ß adalah bebas GSDMD dan tidak mencetuskan kematian sel tetapi mungkin melibatkan GSDM dan/atau mekanisme pembaikan membran yang bergantung kepada ESCRT. GSDM, gasdermin; GSDMD, gasdermin D; IL, interleukin.
Pengesanan pengaktifan RhoGTPase melalui inflammasom NLRP3
Pada tahun 2004, Tschopp dan rakan sekerja menetapkan bahawa NLRP3 boleh berhimpun menjadi radang NLRP3-ASC-Caspase-1 yang bertanggungjawab untuk gangguan autoradang [42]. Kajian lanjut mendedahkan bahawa inflammasom NLRP3 memainkan peranan dalam penyakit metabolik seperti diabetes, aterosklerosis, dan arthritis gouty [43-46]. Adalah dipercayai bahawa fungsi fisiologi utama keradangan NLRP3 adalah untuk mengesan isyarat bahaya yang dicetuskan oleh patogen dan metabolik. Sumbangan inflammasom NLRP3 dalam melindungi perumah daripada agen berjangkit baru-baru ini muncul. Inflammasom NLRP3 diaktifkan oleh beberapa pencetus seperti toksin pembentuk liang, ATP ekstraselular, struktur kristal, dan kerosakan mitokondria, tetapi peranannya dalam ETI baru-baru ini muncul daripada kajian toksin pengaktifan RhoGTPase [45,47-50]. NLRP3 dikawal oleh fosforilasi dan ubiquitination, yang mengawal kestabilannya dan penyetempatan subselular, perubahan konformasi, dan interaksinya dengan protein yang berkaitan dengan inflammasom seperti protein penyesuai ASC dan protein pengawal selia Nek7 [51]. Nek7 berinteraksi dengan ulangan kaya leucine terminal karboksil (LRR) NLRP3 dan mencetuskan perubahan konformasi yang penting untuk oligomerisasi NLRP3 dan pemasangan inflammasom [52-54].
Toksin CNF1 ialah toksin pengaktif RhoGTPase bona fide yang dikodkan oleh E. coli uropatogenik. Menariknya, CNF1 telah ditunjukkan untuk mencetuskan tindak balas imun radang dalam vivo dan selulosa menggunakan pelbagai model termasuk Drosophila, tetikus, dan manusia [4,25,55,56]. CNF1-ini mencetuskan imuniti perlindungan dan pembersihan bakteria teraruh telah diperhatikan semasa kedua-dua jangkitan sistemik Drosophila dan bakteremia tikus. Walaupun CNF1-tindak balas imun dalam Drosophila dihadkan kepada ekspresi peptida antimikrob transkrip, CNF1-mengekspresikan E. coli mencetuskan tindak balas pada tikus bergantung pada Caspase-1 dan IL{{11 }} isyarat [4,25]. Kedua-dua toksin CNF1 dan faktor virulensi SopE yang mengaktifkan RhoGTPases telah dilaporkan mencetuskan pengaktifan Caspase-1 dan pematangan dan rembesan IL-1ß, tetapi inflammasom yang terlibat hanya dikenal pasti baru-baru ini. Inflammasom NLRP3 ialah sensor pengaktifan RhoGTPase yang disebabkan oleh toksin CNF1, SopE, dan DNT [47] (Jadual 1). Inflammasom NLRP3 secara khusus merasakan pengaktifan Rac2. Hilir pengaktifan Rac2, p21-kinase teraktif (Pak) 1 dan Pak2 diperlukan untuk penderiaan radang NLRP3 bagi aktiviti CNF1, SopE dan DNT. Regulasi kinase Pak1/2 bagi pengaktifan inflammasom NLRP3 bergantung kepada efluks K plus dan berlaku melalui fosforilasi NLRP3 pada Thr659 yang membolehkan pengambilan pemasangan dan pengaktifan Nek7 dan inflammasom. Semasa jangkitan tikus, perencatan kimia NLRP3 dan Pak1 atau kalah mati gen menghalang pembersihan bakteria1-CNF semasa bakteremia.
Berbeza dengan pengaktif inflammasom NLRP3 yang lain, CNF1-mencetuskan rembesan IL-1ß adalah bebas GSDMD dan tidak menyebabkan kematian sel piroptotik (Rajah 1). Kajian lanjut akan diperlukan untuk menentukan mekanisme yang terlibat dalam rembesan IL-1ß hiliran pengaktifan RhoGTPase yang disebabkan oleh toksin. Kemungkinan yang menarik ialah penglibatan GSDM lain dalam rembesan IL-1ß CNF1-dicetuskan ditambah dengan mekanisme perencatan kematian sel untuk mengawal keseimbangan antara kematian sel dan keradangan seperti yang diterangkan untuk jentera GSDMD dan ESCRT yang mengawal pembaikan membran [57,58]. Dalam makrofaj yang berasal dari monosit manusia, pengesanan toksin CNF1 melalui paksi Pak/NLRP3 dipelihara.
Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan untuk menentukan peranan Pak dan NLRP3 semasa jangkitan pada manusia dan sama ada kekurangan paksi isyarat Pak/NLRP3 dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap jangkitan. Pengesanan faktor virulensi NLRP3 yang mengaktifkan RacGTPases dapat menjelaskan kewujudan bersama dalam bakteria faktor virulensi yang sama dengan aktiviti antagonis terhadap RacGTPases seperti dalam Salmonella dengan SopE dan SptP, masing-masing, GEF dan GAP untuk RacGTPases [59].
Mengakhiri ucapan
Pyrin dan NLRP3 inflammasome guarding of RhoGTPases berkongsi persamaan molekul yang ketara seperti penglibatan Ser/Thr kinase dan tapak fosforilasi yang tepat untuk mengawal pengaktifan inflammasom. Menariknya, fosforilasi PKN menghalang inflammasom, manakala fosforilasi Pak mengaktifkan inflammasom. Penalaan halus mekanisme penderiaan imun semula jadi yang dikawal oleh Rho ini mungkin penting bagi hos untuk mengatasi jangkitan mikrob dan keradangan. Sebab mengapa sistem imun semula jadi hos menggunakan 2 inflammasom berbeza untuk memantau aktiviti RhoGTPase masih menjadi persoalan terbuka. Satu-satunya jawapan yang mudah ialah pengawalan RhoGTPases adalah penting untuk kelangsungan hidup hos semasa jangkitan.
Ucapan terima kasih
Kami berterima kasih kepada Patrick Munro kerana membaca kritis manuskrip itu. Kami mengiktiraf Abby Cuttriss dari Pejabat Penglihatan Saintifik Antarabangsa Universite' Coˆte d'Azur untuk penyuntingan bahasa profesional.
Rujukan
1. Janeway CA. Mendekati asimtot? Evolusi dan revolusi dalam imunologi. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1989; 54(Pt 1):1–13.
2. Jones JDG, Dangl JL. Sistem imun tumbuhan. alam semula jadi. 2006; 444:323–329.
3. Stuart LM, Paquette N, Boyer L. Kekebalan yang dicetuskan oleh kesan berbanding dengan corak yang dicetuskan: cara haiwan merasakan patogen. Nat Rev Immunol. 2013; 13:199–206.
4. Diabate M, Munro P, Garcia E, Jacquel A, Michel G, Obba S, et al. Escherichia coli -hemolysin mengatasi tindak balas imun semula jadi anti-virulensi yang dicetuskan oleh toksin CNF1 yang mengaktifkan Rho GTPase semasa bakteremia. Pathog PLoS. 2015; 11:e1004732.
5. Fischer NL, Naseer N, Shin S, Brodsky IE. Imuniti yang dicetuskan oleh efektor dan penderiaan patogen dalam metazoan. Nat Microbiol. 2020; 5: 14–26.
6. Stuart LM, Boyer L. RhoGTPases—NODes untuk imuniti yang dicetuskan oleh efektor dalam haiwan. Sel Re. 2013; 23:980–981.
7. Vance RE, Isberg RR, Portnoy DA. Corak patogenesis: diskriminasi mikrob patogen dan bukan patogen oleh sistem imun semula jadi. Mikrob Perumah Sel 2009; 6:10–21.
8. Aktories K. Toksin protein bakteria yang mengubah suai GTPases pengawalseliaan hos. Mikrobiol Nat Rev. 2011; 9: 487–498.
9. Gala'n JE. Tema Biasa dalam Reka Bentuk dan Fungsi Pengesan Bakteria. Mikrob Hos Sel. 2009; 5:571–579.
10. Burridge K, Wennerberg K. Rho Rac Mengambil Pentas Tengah. sel. 2004; 116:167–179.
11. Jaffe AB, Hall A. RHO GTPAS: Biokimia dan Biologi. Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21:247–269.
12. Lougaris V, Baronio M, Gazurelli L, Benvenuto A, Plebani A. RAC2, dan kekurangan imun manusia primer. J Leukoc Biol. 2020; 108:687–696.
13. El Masri R, Delon J. RHO GTPases: daripada rakan kongsi baharu kepada sindrom imun yang kompleks. Nat Rev Immunol. 2021.
14. Clayton NS, Ridley AJ. Menyasarkan Rangkaian Isyarat Rho GTPase dalam Kanser. Biol Dev Sel Hadapan. 2020; 8:222.
15. Brodsky IE, Medzhitov R. Menyasarkan rangkaian isyarat imun oleh patogen bakteria. Nat Cell Biol. 2009; 11:521–526.
16. Bokoch GM. Peraturan imuniti semula jadi oleh Rho GTPases. Trends Cell Biol. 2005; 15:163–171.
17. Bishop AL, Hall A. Rho GTPases, dan protein efektornya. Biochem J. 2000; 348:241–255. PMID: 10816416.
18. Popoff MR. Faktor bakteria mengeksploitasi lata isyarat Rho GTPase eukariotik untuk menggalakkan pencerobohan dan percambahan dalam perumah mereka. GTPases Kecil. 2014; 5.
19. Finlay BB. Strategi virulensi bakteria yang menggunakan Rho GTPases. Imunol Mikrobiol Atas Curr. 2005; 291:1–10.
20. Schlumberger MC, Hardt WD. Fagositosis yang dicetuskan oleh Salmonella: mimikri molekul bakteria pengaktifan/penyahaktifan RhoGTPase. Imunol Mikrobiol Atas Curr. 2005; 291:29–42.
21. Boquet P, Lemichez E. Faktor virulensi bakteria yang mensasarkan Rho GTPases: parasitisme atau simbiosis? Trends Cell Biol. 2003; 13:238–246.
22. Bruno VM, Hannemann S, Lara-Tejero M, Flavell RA, Kleinstein SH, Gala´n JE. Pengesan Rembesan Salmonella Typhimurium Jenis III Merangsang Tindak Balas Imun Semula Jadi dalam Sel Epitelium Berkultur. PLoS Pathog 2009; 5:e1000538.
23. Keestra AM, Winter MG, Auburger JJ, Fra¨ßle SP, Xavier MN, Winter SE, et al. Manipulasi Rho GTPases kecil ialah proses yang disebabkan oleh patogen yang dikesan oleh NOD1. alam semula jadi. 2013; 496:233–237.
24. Sun H, Kamanova J, Lara-Tejero M, Gala´n JE. Salmonella merangsang isyarat pro-radang melalui p21-kinase diaktifkan memintas reseptor imun semula jadi. Nat Microbiol. 2018; 3:1122–1130.
25. Boyer L, Magoc L, Dejardin S, Cappillino M, Paquette N, Hinault C, et al. Efektor yang berasal dari patogen mencetuskan imuniti perlindungan melalui pengaktifan enzim Rac2 dan laluan isyarat IMD atau Rip kinase. Kekebalan. 2011; 35:536–549.
26. Jamilloux Y, Magnotti F, Belot A, Henry T. The pyrin inflammasome: daripada mengesan toksin yang menghalang RhoA GTPases kepada mencetuskan sindrom autoradang. Pathog Dis. 2018; 76.
27. Centola M, Aksentijevich I, Kastner DL. Sindrom Demam Berkala Keturunan: Analisis Molekul Keluarga Baru Penyakit Radang. Hum Mol Genet. 1998; 7:1581–1588.
28. Ng J, Hirota SA, O Kasar, Li Y, Ulke-Lemee A, Potentier MS, et al. Keradangan akibat toksin Clostridium difficile dan kecederaan usus dimediasi oleh inflammasom. Gastroenterologi. 2010; 139:542–552, 552.e1–3.
29. Aubert DF, Xu H, Yang J, Shi X, Gao W, Li L, et al. Pengesan Burkholderia Jenis VI Meniadakan Rho GTPases untuk Mengaktifkan Inflammasom Pyrin dan Mencetuskan Keradangan. Mikrob Hos Sel. 2016; 19:664–674.
30. Xu H, Yang J, Gao W, Li L, Li P, Zhang L, et al. Penderiaan imun semula jadi pengubahsuaian bakteria Rho GTPases oleh inflammasom Pyrin. alam semula jadi. 2014; 513:237–241.
31. Gao W, Yang J, Liu W, Wang Y, Shao F. Fosforilasi khusus tapak dan dinamik mikrotubule mengawal pengaktifan inflammasom Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:E4857–4866
32. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ. Pengaktifan inflammasom pyrin dan isyarat RhoA dalam penyakit autoradang FMF dan HIDS. Nat Immunol. 2016; 17:914–921.
33. Kanneganti A, Malireddi RKS, Saavedra PHV, Vande Walle L, Van Gorp H, Kambara H, et al. GSDMD adalah penting untuk patologi autoinflamasi dalam model tetikus Demam Mediterranean Keluarga. J Exp Med. 2018; 215:1519–1529.
34. Medici NP, Rashid M, Bliska JB. Pencirian Defosforilasi Pyrin dan Pengaktifan Inflammasom dalam Makrofaj sebagai Dicetuskan oleh Yersinia Effectors YopE dan YopT. Jangkitan Immun. 2019; 87.
35. Chung LK, Park YH, Zheng Y, Brodsky IE, Pendengaran P, Kastner DL, et al. Faktor Keganasan Yersinia YopM Merampas Kinase Hos untuk Menghalang Pengaktifan Pyrin Inflammasome yang Dicetuskan oleh Efektor Jenis III. Mikrob Hos Sel. 2016; 20:296–306.
36. Park YH, Remmers EF, Lee W, Ombrello AK, Chung LK, Shilei Z, et al. Mutasi demam Mediterranean keluarga purba dalam pyrin manusia dan penentangan terhadap Yersinia pestis. Nat Immunol. 2020; 21:857–867.
37. Ratner D, Orning MPA, Proulx MK, Wang D, Gavrilin MA, Wewers MD, et al. Yersinia pestis Effector YopM Menghalang Pengaktifan Pyrin Inflammasome. Pathog PLoS. 2016; 12:e1006035.
38. Dukuzumuremyi JM, Rosqvist R, Hallberg B, Akerstro¨m B, Wolf-Watz H, Schesser K. Yersinia protein kinase A ialah faktor perumah faktor virulensi pengikat RhoA/Rac yang boleh diinduksi. J Biol Chem. 2000; 275:35281–35290.
39. Dominguez R. Bakteria subversif mendedahkan helah baru dalam senjata rampasan sitoskeleton mereka. Nat Struct Mol Biol. 2015; 22:178–179.
40. Schnappauf O, Chae JJ, Kastner DL, Aksentijevich I. The Pyrin Inflammasome dalam Kesihatan dan Penyakit. Imunol hadapan. 2019; 10:1745.
41. Van Gorp H, Saavedra PHV, de Vasconcelos NM, Van Opdenbosch N, Vande Walle L, Matusiak M, et al. Mutasi demam Mediterranean keluarga mengangkat keperluan wajib untuk mikrotubul dalam pengaktifan inflammasom Pyrin. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113:14384–14389.
42. Agostini L, Martinon F, Burns K, McDermott MF, Hawkins PN, Tschopp J. NALP3 Membentuk IL-1 -Memproses Inflammasom dengan Peningkatan Aktiviti dalam Gangguan Autoinflamasi Muckle-Wells. Kekebalan. 2004; 20:319–325.
43. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Terapi Antiradang dengan Canakinumab untuk Penyakit Atherosclerotic. N Engl J Med. 2017; 377:1119–1131.
44. Masters SL, Dunne A, Subramanian SL, Hull RL, Tannahill GM, Sharp FA, et al. Pengaktifan inflammasom NLRP3 oleh islet amyloid polypeptide menyediakan mekanisme untuk meningkatkan IL-1 dalam diabetes jenis 2. Nat Immunol. 2010; 11:897–904.
45. Martinon F, Pe´trilli V, Datuk Bandar A, Tardivel A, Tschopp J. Hablur asid urik yang berkaitan dengan gout mengaktifkan keradangan NALP3. alam semula jadi. 2006; 440:237–241.
46. Alena Grebe, Florian Hoss, Eicke Latz. NLRP3 Inflammasome dan Laluan IL-1 dalam Aterosklerosis. Circ Res. 2018; 122:1722–1740.
47. Dufies O, Doye A, Courjon J, Torre C, Michel G, Loubatier C, et al. Toksin pengaktif Escherichia coli Rho GTPase CNF1 mengantara pengaktifan inflammasom NLRP3 melalui p21-kinase diaktifkan-1/2 semasa bakteremia pada tikus. Nat Microbiol. 2021;1–12.
48. Hornung V, Bauernfeind F, Halle A, Samstad EO, Kono H, Rock KL, et al. Kristal silika dan garam aluminium mengantara pengaktifan inflammasom NALP-3 melalui ketidakstabilan fagosom. Nat Immunol. 2008; 9:847–856.
49. Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O'Rourke K, Roose-Girma M, et al. Cryopyrin mengaktifkan inflammasom sebagai tindak balas kepada toksin dan ATP. alam semula jadi. 2006; 440:228–232.
50. Zhou R, Yazdi AS, Menu P, Tschopp J. Peranan untuk mitokondria dalam pengaktifan inflammasom NLRP3. alam semula jadi. 2011; 469:221–225
51. Yang Y, Wang H, Kouadir M, Song H, Shi F. Kemajuan terkini dalam mekanisme pengaktifan inflammasom NLRP3 dan perencatnya. Kematian Sel Dis. 2019; 10:128.
52. He Y, Zeng MY, Yang D, Motro B, Nu´ñez G. Nek7 ialah pengantara penting pengaktifan NLRP3 di hiliran efluks kalium. alam semula jadi. 2016; 530:354–357.
53. Sharif H, Wang L, Wang WL, Magupalli VG, Andreeva L, Qiao Q, et al. Mekanisme struktur untuk pengaktifan berlesen NEK{1}} NLRP3 inflammasome. alam semula jadi. 2019; 570:338–343.
54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. Pengaktifan dan mitosis NLRP3 adalah peristiwa yang saling eksklusif yang diselaraskan oleh NEK7, komponen inflammasom baharu. Nat Immunol. 2016; 17:250.
54. Shi H, Wang Y, Li X, Zhan X, Tang M, Fina M, et al. Pengaktifan dan mitosis NLRP3 adalah peristiwa yang saling eksklusif yang diselaraskan oleh NEK7, komponen inflammasom baharu. Nat Immunol. 2016; 17:250.
55. Mu¨ller AJ, Hoffmann C, Galle M, Broeke AVD, Heikenwalder M, Falter L, et al. S. Typhimurium Effector SopE Mendorong Pengaktifan Caspase-1 dalam Sel Stromal untuk Memulakan Keradangan Usus. Mikrob Hos Sel. 2009; 6:125–136.
56. Hoffmann C, Galle M, Dilling S, Ka¨ppeli R, Mu¨ller AJ, Songhet P, et al. Dalam Makrofaj, Caspase-1 Pengaktifan oleh SopE dan Sistem Rembesan Jenis III-1 S. Typhimurium Boleh Berterusan Tanpa Ketiadaan Flagellin. PLoS SATU. 2010; 5.
57. Ru¨hl S, Shkarina K, Demarco B, Heilig R, Santos JC, Broz P. Pembaikan membran yang bergantung kepada ESCRT secara negatif mengawal pyroptosis hiliran pengaktifan GSDMD. Sains. 2018; 362:956–960.
58. Evavold CL, Ruan J, Tan Y, Xia S, Wu H, Kagan JC. Protein Pembentuk Liang Gasdermin D Mengawal Rembesan Interleukin-1 daripada Makrofaj Hidup. Kekebalan. 2018; 48:35–44.e6.
59. Fu Y, Gala'n JE. Protein salmonella menentang Rac-1 dan Cdc42 untuk mengantara pemulihan sel hos selepas pencerobohan bakteria. alam semula jadi. 1999; 401:293–297.
For more information:1950477648nn@gmail.com
