Mengkaji Pilihan Rawatan Untuk Karsinoma Sel Renal Lanjutan: Adakah Masih Ada Tempat Untuk Monoterapi Perencat Tirosine Kinase (TKI)
Jul 10, 2023
ABSTRAK
Karsinoma sel renal (RCC) terdiri daripada kumpulan tumor buah pinggang yang sangat heterogen yang dibina di atas mekanisme dan laluan molekul yang didorong oleh genetik dan epigenetik yang berbeza. Oleh itu, tindak balas terhadap rawatan sangat berubah-ubah di seluruh pesakit, menambah lapisan kerumitan tambahan kepada proses keputusan terapeutik yang sudah mencabar. Dekad yang lalu membawa perubahan yang tidak pernah berlaku sebelum ini dalam pendekatan perubatan kepada RCC lanjutan atau metastatik; sebenarnya, gabungan berasaskan imunoterapi telah mengubah dengan ketara senjata terapeutik dan hasil klinikal pesakit ini. Jawatankuasa garis panduan antarabangsa dengan cepat mengguna pakai strategi ini sebagai standard penjagaan baharu. Walau bagaimanapun, keberkesanan yang dipertingkatkan ini datang dengan mengorbankan toleransi, dengan kesan negatif yang boleh diramalkan ke atas kualiti hidup pesakit. Selain itu, analisis subkumpulan dan post hoc bagi ujian klinikal utama telah menunjukkan bahawa tidak semua pesakit mendapat manfaat yang sama daripada pendekatan inovatif ini. Dalam konteks ini, sekumpulan pakar mengenai kanser buah pinggang bertemu dan membincangkan keadaan seni dalam bidang ini, dengan penekanan khusus pada kesesuaian penggunaan monoterapi dengan perencat tirosin kinase anti-angiogenesis (TKI) untuk merawat subkumpulan tertentu pesakit. dengan RCC. Artikel ini mengkaji topik utama yang dianggap relevan untuk perbincangan itu dan menetapkan profil pesakit yang monoterapi TKI kekal sebagai pilihan barisan hadapan yang wajar dengan mengelakkan rawatan berlebihan dan pendedahan yang tidak perlu kepada ketoksikan berkaitan rawatan.
Kata kunci
Karsinoma sel renal lanjutan atau metastatik (mRCC); Inhibitor pusat pemeriksaan imun (ICI); Monoterapi; Inhibitor tyrosine kinase (TKI).
Klik di sini untuk mengetahui apakah itu Cistanche
PENGENALAN
Karsinoma sel renal (RCC) adalah kumpulan keganasan heterogen yang menyumbang 2 peratus daripada diagnosis dan kematian kanser global [1]. Dikaitkan dengan beberapa faktor risiko yang menjadi ciri masyarakat moden, kejadian RCC telah meningkat dengan pesat di dunia maju, kini menjadi neoplasma ketujuh paling biasa di rantau ini [1, 2]. Daripada nota, RCC mempunyai kadar kematian tertinggi di kalangan neoplasma urologi; walaupun secara keseluruhannya5-yearsurvivalrate76 peratus , nilai ini menurun secara mendadak kepada 12 peratus pada pesakit dengan penyakit peringkat IV [1]. Juga, kira-kira 30 peratus pesakit yang baru didiagnosis dengan RCC mempunyai penyakit metastatik, manakala 20-50 peratus pesakit yang dirawat untuk penyakit setempat akhirnya akan berulang dan berkembang ke peringkat metastatik [1, 3]. Yang penting, alternatif terapeutik adjuvant masih belum diluluskan untuk tetapan ini di Eropah.
Kadar kejadian dan kematian RCC berbeza-beza mengikut subjenisnya; sebenarnya, RCC terdiri daripada sekumpulan entiti histologi bebas, yang dicirikan oleh perubahan genetik dan epigenetik yang tersendiri dan laluan molekul, dan oleh itu, mereka bertindak balas terhadap terapi sistemik [4, 5]. Subjenis RCC yang paling biasa ialah sel jernih, yang menyumbang 70–75 peratus daripada semua kes. Dari sudut pandangan genetik, subjenis ini dicirikan oleh kehilangan lengan pendek kromosom 3, yang mengekod gen penindasan tumor VHL (von Hippel-Lindau) [4, 6, 7]. Bentuk RCC yang lain biasanya dikumpulkan di bawah istilah umum: subjenis sel tidak jelas. Antaranya, varian papillary mempunyai insiden tertinggi, yang terdiri daripada 15 peratus daripada semua kanser buah pinggang [4, 6, 8]. Chromophobe RCC, yang berlaku dalam 5-10 peratus daripada semua kes, mempunyai kursus yang biasanya lembap, walaupun ia amat sukar untuk dirawat sebaik sahaja ia telah bermetastasis [4, 6, 7]. Karsinoma saluran darah dan karsinoma medula renal menyumbang kurang daripada 5 peratus daripada semua kes RCC. Subtipe yang jarang berlaku ini selalunya agresif, secara amnya tahan terhadap kebanyakan pilihan terapi sistemik yang tersedia setakat ini [6, 7]. Akhir sekali, kira-kira 5 peratus daripada semua kes RCC mempunyai ciri sarkomatoid; RCC sarcomatoid biasanya bergejala dan sangat agresif, dan hasilnya cenderung lebih buruk daripada kes bukan sarkomatoid [9, 10].
Malah antara subjenis sel yang jelas, RCC lanjutan atau metastatik (mRCC) diketahui sangat heterogen dari segi perkembangan klinikal dan hasil rawatan. Atas sebab itu, beberapa model risiko prognostik telah dibangunkan, yang mana dua yang paling biasa digunakan ialah model Pusat Kanser Memorial Sloan Kettering (MSKCC) dan model Konsortium Pangkalan Data mRCC Antarabangsa (IMDC). Model MSKCC adalah berdasarkan analisis retrospektif 463 pesakit dengan mRCC yang dirawat dengan interferon-a, di mana penulis dapat mengenal pasti lima faktor risiko: status prestasi Karnofsky rendah (kurang daripada 80 peratus), dehidrogenase laktat serum tinggi (di atas 1.5). kali had atas normal), hemoglobin rendah (di bawah had bawah normal), kalsium serum diperbetulkan tinggi (melebihi 10 mg/dL) dan tempoh yang singkat antara diagnosis awal dan permulaan terapi sistemik (kurang daripada 1 tahun) [11]. ]. Pesakit kemudiannya dibahagikan kepada tiga kategori mengikut bilangan faktor risiko yang ada: mereka yang tidak mempunyai faktor risiko diklasifikasikan sebagai risiko yang menggalakkan; mereka yang mempunyai satu atau dua faktor risiko diklasifikasikan sebagai risiko pertengahan; dan mereka yang mempunyai tiga atau lebih faktor risiko diklasifikasikan sebagai risiko yang lemah. Sehubungan itu, median keseluruhan survival (OS) adalah 30, 14, dan 5 bulan dalam setiap kumpulan ini, masing-masing [11]. IMDC telah dibangunkan beberapa tahun kemudian, berdasarkan analisis retrospektif 645 pesakit dengan mRCC yang dirawat dengan terapi sasaran vaskular tumor. Pengarang IMDC mengekalkan empat faktor risiko MSKCC—status prestasi Karnofsky yang rendah (kurang daripada 80 peratus ), kalsium serum yang diperbetulkan tinggi (melebihi had atas normal), hemoglobin rendah (di bawah had bawah normal), dan tempoh yang singkat antara permulaan. diagnosis dan permulaan terapi sistemik (kurang daripada 1 tahun)—dan menambah jumlah neutrofil dan platelet yang tinggi (melebihi had atas normal) [12]. Selepas 2 tahun, 75 peratus pesakit berisiko baik masih hidup, begitu juga 53 peratus pesakit berisiko sederhana dan 7 peratus pesakit berisiko rendah [12]. Selepas itu, beberapa pelarasan telah dibuat kepada model ini, sama ada untuk mengesahkannya dalam tetapan penyelamat [13, 14] atau memasukkan faktor penting lain, seperti lokasi metastasis [15]. Namun, walaupun terdapat beberapa batasan yang diakui, versi klasik model prognostik ini tetap biasa digunakan dalam ujian klinikal dan semasa amalan klinikal rutin.
Pengurusan lanjutan atau mRCC telah berubah secara mendadak sepanjang 30 tahun yang lalu. Pada mulanya berdasarkan pendekatan imun tidak spesifik (interleukin dos tinggi-2 [IL-2] dan interferon-a), strategi ini berkembang untuk menyasarkan vaskular tumor, laluan onkogenik intraselular dan sistem imun. lata isyarat. Ejen baru yang ditambah kepada armamentarium terapeutik mRCC termasuk molekul yang disasarkan faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), perencat sasaran mekanistik rapamycin (mTOR), dan perencat pusat pemeriksaan imun baru (ICIs) [3, 6]. Baru-baru ini, garis panduan antarabangsa telah mencadangkan gabungan dua ejen ini (ejen sasaran ICI/ICI atau ICI/VEGF) sebagai strategi terbaik untuk mengurus mRCC sel yang jelas [16–18]. Walau bagaimanapun, di sebalik faedah yang tidak dapat dinafikan daripada strategi gabungan ini-yang ditunjukkan dalam beberapa ujian klinikal-ia juga mewakili ketoksikan yang dipertingkatkan jika dibandingkan dengan monoterapi, dengan kesan negatif yang boleh diramalkan ke atas kualiti hidup pesakit (QoL), dan berkemungkinan mengehadkan pilihan yang berikutnya. talian terapeutik. Walaupun ini mungkin hasil daripada perencat tirosin kinase (TKI) anti-VEGF khusus yang digunakan (cth pazopanib atau sunitinib), kemungkinan tahap ketoksikan yang tinggi dalam tetapan metastatik harus diambil kira dengan teliti. Walau bagaimanapun, sama ada rawatan gabungan sentiasa menjadi pilihan yang paling masuk akal untuk merawat mRCC masih belum dijawab. Walaupun keberkesanan sebarang rawatan adalah faktor utama dalam proses membuat keputusan terapeutik, mengelakkan rawatan berlebihan dan ketoksikan yang tidak perlu juga harus dipertimbangkan dengan teliti. Dalam konteks ini, sekumpulan pakar Portugis mengambil bahagian dalam satu siri mesyuarat maya yang diadakan antara Februari dan April 2021, yang bertujuan untuk menyemak bukti klinikal berkenaan rawatan barisan hadapan mRCC, serta profil pesakit yang monoterapi TKI masih terapi terbaik yang ada. Topik yang dianggap relevan dengan perbincangan ini akan dikaji semula selepas ini, begitu juga dengan kesimpulan utama yang dicapai oleh panel pakar ini. Artikel ini adalah berdasarkan kajian yang dijalankan sebelum ini dan tidak mengandungi sebarang kajian baharu dengan peserta manusia atau haiwan yang dilakukan oleh mana-mana pengarang.
Herba Cistanche
LANDSKAP TERAPI MRCC
Ejen pertama yang diluluskan untuk rawatan mRCC ialah interferon-a dan IL dos tinggi-2. Walau bagaimanapun, walaupun mendorong tindak balas yang sangat tahan lama dalam bilangan pesakit yang terhad, keberkesanan ubat ini agak rendah (kadar tindak balas yang dilaporkan ialah 12 peratus untuk interferon dan 15 peratus untuk IL-2), dan ketoksikannya agak tinggi. (terutamanya IL-2) [5, 6, 19]. Oleh itu, ia kemudiannya digantikan dengan pendekatan yang disasarkan yang diarahkan sama ada pada endothelium vasculature tumor (ubat anti-VEGF) atau pada laluan onkogenik tumor (inhibitor mTOR). Ubat anti-VEGF termasuk TKI yang tersedia secara lisan yang menyasarkan VEGF yang beredar itu sendiri atau reseptornya (axitinib, cabozantinib, lenvatinib, pazopanib, sorafenib, sunitinib dan tivozanib), serta antibodi anti-VEGF yang ditadbir secara intravena (bevacizumab digabungkan dengan interferon alfa{{ 13}}a), manakala perencat mTOR termasuk temsirolimus dan everolimus [6, 19]. Kesemua ejen ini telah menunjukkan manfaat survival tanpa perkembangan (PFS) berbanding alternatif sedia ada dan telah disemak secara meluas di tempat lain [20-22].
Kebelakangan ini, terdapat kebangkitan semula minat dalam imunoterapi untuk merawat pesakit dengan mRCC; bertentangan dengan pendekatan tidak spesifik awal, strategi berasaskan imunoterapi terkini berjaya menyasarkan pusat pemeriksaan imun tertentu yang terlibat dalam toleransi periferi. Nivolumab, antibodi kematian sel anti-program 1 (PD-1) yang secara selektif menyekat interaksi antara PD-1 dan ligannya (PD-L1), ialah ICI pertama yang diluluskan dalam tetapan ini. Apabila dibandingkan dengan everolimus dalam pesakit yang telah dirawat sebelum ini, nivolumab ditunjukkan untuk memanjangkan OS dengan ketara (25.0 vs 19.6 bulan; nisbah bahaya [HR] 0.73; 98.5 peratus selang keyakinan (CI) {{ 16}}.57–0.93; p {{20}}.002) dan untuk mendapatkan kadar respons objektif yang lebih tinggi (ORR 25 peratus lwn 5 peratus ; nisbah odds [ATAU] 5.98 ; 95 peratus CI 3.68–9.72; p ＜0.001) [23].
Akhirnya, anjakan paradigma utama berlaku dalam persenjataan terapeutik mRCC apabila kombinasi dwi agen diperkenalkan dan, dalam banyak kes, menggantikan strategi monoterapi TKI sebagai standard penjagaan (SOC). Salah satu gabungan ini melibatkan tindakan bersepadu dua ICI: nivolumab? ipilimumab (antibodi anti-CTL4 [cytotoxic T-limfosit berkaitan protein 4]) [24-26]. Namun, majoriti rawatan berganda ini terdiri daripada gabungan ICI dengan ubat yang disasarkan VEGF: avelumab. axitinib [27], atezolizumab? bevacizumab [28], pembrolizumab? lenvatinib [29], pembrolizumab? axitinib [30, 31] dan nivolumab? cabozantinib [32]. Rasional di sebalik strategi ini adalah serangan serentak dua ciri penting tumor RCC: angiogenesis dan peraturan imunogenik. Sesungguhnya, dengan mengaktifkan sistem imun dan menekan isyarat vaskular dalam persekitaran mikro tumor, strategi gabungan ini, secara teori, harus mengatasi batasan setiap ubat secara individu, yang membawa kepada tindak balas yang disebabkan oleh imunoterapi yang tahan lama yang dikekalkan oleh modulasi berkesan persekitaran mikro tumor [ 33, 34].
1. Garis Panduan Antarabangsa Cadangan Strategi Rawatan
Menghadapi landskap terapeutik yang berkembang pesat ini, garis panduan antarabangsa telah disesuaikan untuk mempertimbangkan kombinasi rawatan baharu. Sesetengah gabungan ini menjanjikan, tetapi belum disyorkan kerana ia gagal menunjukkan isyarat OS yang ketara (cth avelumab ? axitinib dan axitinib ? atezolizumab). Walau bagaimanapun, kombinasi lain telah pun dianggap sebagai SOC baharu dalam mRCC. Malah, dalam kemas kini yang diterbitkan pada September 2021, Persatuan Onkologi Perubatan Eropah (ESMO) mengesyorkan penggunaan pembrolizumab. lenvatinib, pembrolizumab? axitinib atau cabozantinib? nivolumab sebagai rawatan barisan pertama untuk semua pesakit dengan mRCC sel yang jelas, tanpa mengira kumpulan risiko IMDC mereka (semua cadangan, tahap I, A; ESMO-MCBS v1.1, skor 4) [16]. Pada pesakit dengan prognosis berisiko baik IMDC, sunitinib atau pazopanib adalah alternatif yang berpotensi untuk rawatan gabungan berasaskan perencat PD-1 kerana kekurangan keunggulan jelas gabungan berasaskan perencat PD-1 berbanding sunitinib dalam ini pesakit, dan keberkesanan serupa sunitinib dan pazopanib dalam kajian COMPARZ [35] (tahap I, B) [16].
Gabungan pembrolizumab? axitinib, cabozantinib? nivolumab dan pembrolizumab? lenvatinib juga disyorkan sebagai pendekatan baris pertama pilihan untuk semua pesakit dengan RCC mengikut kemas kini terkini garis panduan Rangkaian Kanser Komprehensif Kebangsaan (dengan kategori 1 sebagai tahap bukti) [18]. Selain itu, nivolumab? ipilimumab juga dianggap sebagai pilihan keutamaan untuk merawat pesakit berisiko rendah atau sederhana dengan mRCC sel yang jelas. Walau bagaimanapun, monoterapi cabozantinib juga diakui sebagai rawatan keutamaan untuk pesakit berisiko rendah / sederhana mengikut organisasi ini, dengan tahap bukti 2A [18].
Akhir sekali, kemas kini 2021 garis panduan Persatuan Urologi Eropah (EAU) juga memberikan gabungan berasaskan imun peranan penting dalam rawatan mRCC sel jelas, mengesyorkan pembrolizumab. axitinib, nivolumab ? cabozantinib atau pembrolizumab ? lenvatinib sebagai SOC untuk semua pesakit dengan mRCC sel jelas, dan nivolumab? kombinasi ipilimumab dalam pesakit berisiko rendah / sederhana (semua dengan tahap bukti 1b) [17]. Seperti dalam garis panduan ESMO, monoterapi TKI diturunkan kepada pilihan alternatif untuk pesakit yang tidak boleh menerima atau bertolak ansur dengan ICI.
Serbuk cistanche
2. Rawatan Gabungan Yang Disyorkan Pada Masa Ini: Profil Keberkesanan dan Keselamatan
Dalam bahagian ini, kami menyemak bukti utama yang tersedia setakat ini mengenai penggunaan kombinasi untuk merawat mRCC sel jelas. Kami memberi tumpuan kepada nivolumab. ipilimumab, pembrolizumab ? axitinib, nivolumab ? cabozantinib dan pembrolizumab? lenvatinib, yang disyorkan oleh tiga organisasi yang disebut sebelum ini [16–18], dan merupakan organisasi yang mempunyai jumlah bukti terkumpul yang paling banyak.
Kajian penting yang membawa kepada kelulusan dan cadangan seterusnya nivolumab? ipilimumab ialah CheckMate{{0}} [24–26]. Pengarang percubaan klinikal fasa 3 ini menganalisis hasil dan profil keselamatan 1096 pesakit dengan mRCC sel jernih yang tidak dirawat sebelum ini, yang secara rawak untuk menerima nivolumab 3 mg/kg. ipilimumab 1 mg/kg setiap 3 minggu untuk empat dos, diikuti dengan nivolumab 3 mg/kg setiap 2 minggu, atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-kitaran minggu (4 minggu aktif, 2 minggu cuti ) [24–26]. Titik akhir utama percubaan ini ialah OS, ORR, dan PFS dalam pesakit berisiko sederhana/miskin yang ditentukan IMDC, yang terdiri daripada kira-kira 77 peratus daripada populasi niat untuk merawat (ITT). Keluaran data terkini sepadan dengan susulan median selama 55 bulan dan menunjukkan keunggulan nivolumab. ipilimumab berbanding sunitinib dalam populasi pertengahan/berisiko rendah: sebenarnya, risiko kematian bagi pesakit dalam kumpulan eksperimen adalah 35 peratus lebih rendah daripada pesakit dalam kumpulan kawalan (HR {{40}} .65; 95 peratus CI 0.54–0.78) [26]. Selain itu, walaupun menunjukkan faedah tertunda, PFS juga jauh lebih lama dalam nivolumab. pesakit yang dirawat ipilimumab, dengan 4-kebarangkalian tahun sebanyak 32.7 peratus berbanding 12.3 peratus (HR 0.74; 95 peratus CI {{60}}.62–0.88). Akhir sekali, ORR adalah lebih tinggi di kalangan pesakit dalam kumpulan eksperimen (41.9 peratus vs 26.8 peratus , p <0.0001), begitu juga bahagian pesakit yang mencapai tindak balas lengkap (10.4 peratus vs 1.4 peratus), dan tempoh tindak balas (HR 0.45 ; 95 peratus CI 0.31–0.65) [26].
Pembrolizumab itu? kombinasi axitinib telah ditangani dalam percubaan KEYNOTE{{0}}, yang termasuk 861 pesakit naı¨ve rawatan dengan mRCC sel jelas [3{{20}}, 31] . Pesakit ini secara rawak untuk menerima pembrolizumab 200 mg sekali setiap 3 minggu. axitinib 5 mg dua kali sehari atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-kitaran minggu (4 minggu aktif, 2 minggu cuti) [30, 31]. OS dan PFS adalah titik akhir utama, dan hasil kedua-duanya menyokong keunggulan rawatan gabungan berbanding dengan sunitinib. Dengan median susulan selama 30.6 bulan, HR untuk OS ialah 0.68 (95 peratus CI 0.55–0.85; p=0.0003), manakala HR untuk PFS ialah 0.71 (95 peratus CI 0.60–0.84; p \ 0.0001) [31]. ORR dalam pembrolizumab? Pesakit yang dirawat axitinib adalah jauh lebih tinggi daripada pesakit yang dirawat sunitinib (60 peratus vs 40 peratus; p \0.0001), begitu juga peratusan pesakit dengan tindak balas lengkap (9 peratus vs 3 peratus) dan tempoh median tindak balas (23.5). vs 15.9 bulan) [31].
CheckMate{{0}}ER ialah percubaan klinikal fasa 3 yang menangani keberkesanan dan ketoksikan nivolumab. gabungan cabozantinib [32]. Secara ringkas, 651 pesakit dengan mRCC sel jernih yang tidak dirawat sebelum ini telah rawak untuk menerima nivolumab 240 mg setiap 2 minggu. cabozantinib 40 mg sekali sehari atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-kitaran minggu (4 minggu aktif, 2 minggu cuti) [32]. Selepas susulan median selama 18.1 bulan, titik akhir utama (PFS) telah dipenuhi, dengan PFS median sebanyak 16.6 bulan dalam kalangan pesakit dalam kumpulan eksperimen berbanding 8.3 bulan dalam kumpulan kawalan (HR 0.51; 95 peratus CI 0.41–0.64; p \0.001). Terdapat juga perbezaan yang ketara dalam OS: risiko kematian dalam nivolumab? Pesakit yang dirawat cabozantinib adalah 40 peratus lebih rendah daripada pesakit yang dirawat sunitinib (HR 0.60; 98.89 peratus CI, 0.40–0.89; p=0.001). Sehubungan itu, ORR yang dilaporkan untuk pesakit dalam kumpulan eksperimen adalah lebih tinggi daripada pesakit dalam kumpulan kawalan (55.7 peratus vs 27.1 peratus ; p \ 0.001), seperti kadar tindak balas lengkap (8.0 peratus vs 4.6 peratus ) dan tempoh median respons (20.2 vs 11.5 bulan) [32].
Pembrolizumab itu? kombinasi lapatinib telah dinilai dalam percubaan CLEAR terhadap 1069 pesakit dengan mRCC sel jernih yang tidak dirawat sebelum ini [29]. Pesakit secara rawak untuk menerima lenvatinib 20 mg sekali sehari. pembrolizumab 200 mg setiap 3 minggu, lenvatinib 18 mg sekali sehari? everolimus 5 mg sekali sehari, atau sunitinib 50 mg sekali sehari dalam 6-kitaran minggu (4 minggu aktif, 2 minggu cuti) [29]. Selepas susulan median selama 26.6 bulan, median PFS (titik akhir utama) lebih lama dengan pembrolizumab. lenvatinib berbanding sunitinib (23.9 lwn 9.2 bulan; HR 0.39; 95 peratus CI 0.32–0.49; p \0.001). Pembrolizumab? Pesakit yang dirawat lapatinib telah meningkatkan OS berbanding pesakit yang dirawat sunitinib, dengan risiko kematian adalah 34 peratus lebih rendah dengan pembrolizumab. lenvatinib (HR 0.66; 95 peratus CI 0.49–0.88; p=0.005). Berbanding dengan sunitinib, pembrolizumab? lapatinib dikaitkan dengan ORR yang lebih tinggi (71.0 peratus vs 36.1 peratus), kadar tindak balas lengkap (16.1 peratus vs 4.2 peratus), dan tempoh median tindak balas (25.8 vs 14.6 bulan) [29].
Walaupun kombinasi rawatan membawa manfaat yang tidak dapat dinafikan kepada ramai pesakit dengan mRCC sel yang jelas, mereka melakukannya dengan kos ketoksikan yang meningkat berbanding dengan terapi ejen tunggal. Walaupun sebahagian besar pesakit CheckMate-214 yang dirawat sunitinib mengalami kejadian buruk berkaitan rawatan (TRAE) gred 3 atau 4 (64.1 peratus berbanding 47.9 peratus daripada pesakit yang dirawat dengan nivolumab ? ipilimumab), peratusan TRAE membawa kepada pemberhentian adalah lebih tinggi dalam kumpulan eksperimen (22.7 peratus vs 13.1 peratus dalam kumpulan kawalan) [26]. Bagi percubaan KEYNOTE-426, insiden TRAE yang serius adalah lebih tinggi dalam kalangan pesakit yang dirawat dengan kombinasi (28 peratus vs 16 peratus ) [31]. Selain itu, 21 peratus, 20 peratus, dan 7 peratus pesakit dalam lengan eksperimen menghentikan pembrolizumab, axitinib, dan kedua-dua ubat, masing-masing, kerana kehadiran TRAE, manakala peratusan ini adalah 12 peratus di kalangan pesakit yang dirawat sunitinib [31]. Dalam CheckMate-9ER, TRAE gred 3 atau lebih tinggi berlaku dalam 60.6 peratus daripada nivolumab. pesakit yang dirawat cabozantinib dan 50.9 peratus daripada pesakit yang dirawat sunitinib [32]. Selain itu, peratusan pesakit yang menghentikan rawatan kerana AE adalah 19.7 peratus dalam kumpulan eksperimen (6.6 peratus pesakit menghentikan nivolumab sahaja, 7.5 peratus menghentikan cabozantinib sahaja dan 5.6 peratus menghentikan kedua-duanya), dan 16.9 peratus dalam kumpulan kawalan [32]. ]. Akhir sekali, dalam CLEAR, kejadian TRAE gred 3 atau lebih tinggi ialah 71.6 peratus dengan pembrolizumab. lenvatinib dan 58.8 peratus dengan sunitinib, dan AEs membawa kepada pemberhentian rawatan dalam 37.2 peratus dan 14.4 peratus pesakit, masing-masing [29].
Dua meta-analisis telah dijalankan untuk menangani ketoksikan rawatan gabungan dari perspektif global. Salah seorang daripada mereka, oleh Quhal et al., termasuk enam ujian fasa 3 dan 5121 pesakit, dan mempertimbangkan kombinasi berikut: nivolumab? ipilimumab, avelumab ? axitinib, pembrolizumab? axitinib, atezolizumab? bevacizumab, nivolumab? cabozantinib dan pembrolizumab? lenvatinib [36]. Jika dibandingkan dengan pesakit yang dirawat sunitinib, mereka yang dirawat dengan nivolumab? ipilimumab mempunyai kemungkinan yang lebih tinggi untuk menghentikan rawatan kerana TRAE, dan mengalami hipertiroidisme, kekurangan adrenal, pneumonitis, kolitis, dan tahap alanine transaminase (ALT) dan aspartat transaminase (AST) yang tinggi. Begitu juga, pembrolizumab? Pesakit yang dirawat axitinib mempunyai kemungkinan yang lebih tinggi untuk mengalami hipertiroidisme, kekurangan adrenal, pneumonitis, kolitis, cirit-birit, sindrom tangan-kaki, dan tahap ALT dan AST yang tinggi. Nivolumab? Pesakit yang dirawat cabozantinib mempunyai kemungkinan yang lebih tinggi untuk menghentikan rawatan kerana TRAE. Begitu juga, pembrolizumab? Pesakit yang dirawat lapatinib mempunyai kemungkinan yang lebih tinggi untuk pemberhentian rawatan disebabkan oleh TRAE, dan mengalami hipertiroidisme, kekurangan adrenal, pneumonitis, cirit-birit, dan tahap AST yang tinggi. Nota, jika dibandingkan dengan sunitinib, semua kombinasi dikaitkan dengan kadar kejadian buruk hematologi (AE) yang jauh lebih rendah (iaitu neutropenia, anemia, dan trombositopenia) [36].
Meta-analisis kedua, oleh Rizzo et al., menumpukan pada kejadian AE gastrointestinal dan mempertimbangkan 3059 pesakit daripada empat ujian fasa 3, dirawat dengan sunitinib atau salah satu daripada kombinasi berikut: pembrolizumab. axitinib, nivolumab ? cabozantinib, avelumab ? axitinib dan pembrolizumab? lenvatinib [37]. Jika dibandingkan dengan pesakit yang dirawat sunitinib, mereka yang dirawat dengan pembrolizumab? axitinib atau pembrolizumab? lenvatinib mempunyai kebarangkalian yang lebih tinggi untuk mengalami cirit-birit semua gred, cirit-birit gred 3-4, dan gred 3-4 mengurangkan selera makan. Selain itu, kemungkinan mengalami cirit-birit semua gred juga jauh lebih tinggi dalam nivolumab. pesakit yang dirawat cabozantinib. Kemungkinan gred 3-4 loya dan semua gred penurunan selera makan adalah lebih tinggi dengan pembrolizumab. lenvatinib; walau bagaimanapun, kemungkinan loya semua gred adalah lebih rendah dengan pembrolizumab. axitinib [37].
Cistanche tubulosa
3. Stratifikasi Risiko dan Implikasi Klinikalnya: Pesakit dengan Prognosis yang Menguntungkan
Kecuali nivolumab? ipilimumab, cadangan yang dibuat oleh garis panduan antarabangsa mengenai penggunaan kombinasi rawatan adalah bebas daripada risiko prognostik pesakit. Ini kerana populasi keberkesanan utama CheckMate-214 adalah terhad kepada pesakit berisiko rendah/perantaraan, manakala populasi keberkesanan utama KEYNOTE-426 dan CheckMate-9ER termasuk pesakit yang dikelaskan dalam semua kategori risiko IMDC. Walau bagaimanapun, manfaat yang ditunjukkan oleh pesakit berisiko baik apabila dirawat dengan rawatan gabungan nampaknya lebih kecil daripada yang ditunjukkan oleh mereka dalam kategori risiko pertengahan atau rendah, kadangkala tidak mempunyai kepentingan dalam perbandingannya dengan pesakit yang dirawat sunitinib. Aliran ini konsisten merentas semua gabungan yang disyorkan, seperti yang ditunjukkan oleh analisis terkumpul post hoc [38] dan seperti yang digariskan secara ringkas di bawah untuk setiap kajian.
Dalam CheckMate{{{{10}}}}, 23 peratus daripada pesakit yang diperuntukkan kepada setiap lengan adalah berisiko yang menggalakkan (seperti yang ditakrifkan oleh model prognostik IMDC) [24, 25]. Walaupun dikecualikan daripada analisis keberkesanan utama, pesakit ini masih termasuk dalam populasi ITT dan hasil mereka dianalisis. Analisis subkumpulan mendedahkan corak keluk survival OS dan PFS yang hampir bertindih bagi kedua-dua bahagian rawatan di kalangan pesakit berisiko baik: pada 48 bulan, 65.1 peratus pesakit masih hidup dalam nivolumab. lengan ipilimumab berbanding 68.9 peratus dalam lengan sunitinib (HR 0.93; 95 peratus CI 0.62–1.40), dan 25.4 peratus berbanding 31.6 peratus, masing-masing tidak berkembang (HR 1.84; 95 peratus CI 1.29–2.62) [26]. Hasil OS dan PFS bagi pesakit berisiko baik yang dirawat dengan sunitinib adalah lebih unggul daripada mereka yang dirawat dengan nivolumab. gabungan ipilimumab. Selain itu, ORR pada 4 tahun adalah lebih tinggi dengan ketara dalam pesakit yang dirawat sunitinib (51.6 peratus berbanding 29.6 peratus dalam kumpulan eksperimen, p=0.0005), walaupun kadar tindak balas lengkap dan tempoh tindak balas mengutamakan nivolumab. ipilimumab [26]. Selain itu, analisis post hoc populasi CheckMate{39}} yang disusun mengikut faktor risiko IMDC menunjukkan bahawa ORR dalam kalangan pesakit tanpa faktor risiko adalah lebih rendah dengan nivolumab. ipilimumab berbanding dengan sunitinib (39 peratus vs 50 peratus ) [39]. Tambahan pula, sementara ORR dalam pesakit yang dirawat sunitinib berkurangan secara progresif apabila bilangan faktor risiko meningkat, ORR dengan nivolumab? ipilimumab adalah lebih kurang sama untuk semua kategori risiko pesakit, menjadi lebih rendah sedikit untuk pesakit dalam kategori risiko yang menggalakkan (39 peratus vs 40-44 peratus untuk pesakit dengan 1-6 faktor risiko) [39].
Populasi KEYNOTE{{0}} termasuk kira-kira 31 peratus pesakit dengan prognosis berisiko yang menggalakkan, seperti yang ditakrifkan oleh kriteria IMDC [30, 31]. Seperti dalam CheckMate-214, lengkung OS pesakit ini mempunyai corak bertindih: pada 2 tahun, 85.3 peratus daripada pesakit yang dirawat dengan gabungan itu masih hidup, yang lebih rendah sedikit daripada 87.7 peratus yang diperhatikan dalam kalangan yang dirawat sunitinib pesakit (HR 1.06; 95 peratus CI 0.60–1.86; p=0.58) [31]. Dalam analisis subkumpulan yang telah ditetapkan mengikut kategori risiko IMDC, manfaat OS hanya terbukti dalam kumpulan pertengahan/berisiko rendah (HR 0.63; 95 peratus CI 0.50–0.81; p \ 0.001) [31]. Dalam analisis PFS mengikut kategori risiko IMDC, manfaat PFS dengan pembrolizumab? axitinib secara amnya konsisten merentas kategori risiko, walaupun keputusan dalam kategori risiko yang menggalakkan tidak mencapai kepentingan statistik (HR 0.79; 95 peratus CI 0.57–1.09; p=0.078). Walau bagaimanapun, analisis subkumpulan post hoc menunjukkan bahawa manfaat ORR dengan pembrolizumab? axitinib adalah konsisten merentas semua kategori risiko IMDC [31].
Kira-kira 22 peratus daripada 651 pesakit yang dimasukkan ke dalam CheckMate-9ER mempunyai prognosis yang menguntungkan IMDCdefined [32]. Dalam analisis subkumpulan yang telah ditetapkan mengikut kategori risiko IMDC, pesakit dalam kategori risiko yang menggalakkan mempunyai manfaat PFS yang ketara dengan nivolumab. cabozantinib (HR 0.62; 95 peratus CI 0.38–1.01), walaupun HR yang berkaitan adalah lebih tinggi daripada risiko pertengahan (HR {{16 }}.54; 95 peratus CI 0.40–0.72) dan berisiko rendah (HR 0.37; 95 peratus CI {{28} }.23–0.58) kategori. Untuk OS, tiada faedah yang ketara daripada nivolumab. cabozantinib dalam risiko yang menggalakkan (HR 0.84; 95 peratus CI 0.35–1.97) atau risiko pertengahan (HR 0.70; 95 peratus CI 0.46–1.07) kategori, tetapi manfaat OS yang ketara diperhatikan dalam kalangan pesakit dalam kategori berisiko rendah (HR 0.37; 95 peratus CI 0.21–0.66). Perlu diingat, dan seperti yang dilaporkan dalam KEYNOTE-426, adakah kemungkinan mendapat ORR yang lebih tinggi dengan nivolumab? cabozantinib berbanding sunitinib diperhatikan secara konsisten pada pesakit dalam risiko yang menggalakkan (OR 25.9; 95 peratus CI 9.8-40.2), risiko pertengahan (OR 28.2; 95 peratus CI 18.3-37.3), dan risiko rendah (OR 30.5; 95 peratus CI 16.0–43.9) kategori [32].
Dalam kajian CLEAR, kira-kira 33 peratus pesakit berada dalam kumpulan risiko prognostik IMDC yang menggalakkan [29]. Dalam analisis subkumpulan yang telah ditetapkan mengikut kategori risiko IMDC, manfaat PFS dengan pembrolizumab? lenvatinib diperhatikan merentas semua kategori risiko, walaupun HR adalah lebih tinggi sedikit dalam subkumpulan risiko yang menggalakkan (HR 0.41; 95 peratus CI 0.28–0.62) daripada dalam risiko pertengahan (HR 0.39; 95 peratus CI 0.29–0.52) atau berisiko rendah (HR 0.28; 95 peratus CI 0.13–0.60) subkumpulan. Sama seperti CheckMate-9ER, manfaat OS ketara diperhatikan dalam subkumpulan berisiko rendah (HR 0.30; 95 peratus CI 0.14–{{ 44}}.64), tetapi bukan dalam subkumpulan risiko menguntungkan (HR 1.15; 95 peratus CI 0.55–2.40) atau risiko pertengahan (HR 0.72; 95 peratus CI 0.50–1.05) [29] .
Kapsul cistanche
4. RCC Sel Tidak Jelas
Pengurusan perubatan pesakit dengan RCC sel tidak jelas kekal sebagai isu yang sangat mencabar. Memandangkan subtipe ini jarang dimasukkan dalam ujian fasa 3, strategi rawatan yang digunakan selalunya merupakan ekstrapolasi daripada apa yang telah dinilai dan diluluskan dalam penetapan histologi sel yang jelas. Walau bagaimanapun, hasil pesakit dengan RCC sel tidak jelas yang dirawat dengan terapi sistemik yang diluluskan pada masa ini adalah terhad dan biasanya jauh lebih rendah daripada pesakit dengan RCC sel jelas. Mengakui fakta ini, kedua-dua Rangkaian Kanser Komprehensif Kebangsaan (NCCN) dan garis panduan EAU mengesyorkan kemasukan pesakit dengan RCC sel tidak jelas dalam ujian klinikal apabila sesuai [17, 18]. Walau bagaimanapun, kedua-dua organisasi ini juga mengesyorkan penggunaan sunitinib, berdasarkan data daripada tiga ujian fasa 2 yang melaporkan kecenderungan untuk keunggulan TKI anti-VEGF ini berbanding dengan everolimus (ESPN [40], ASPEN [41] dan RECORD -3 [42] percubaan). Garis panduan NCCN juga mengesyorkan cabozantinib [18].
Garis panduan ESMO lebih terperinci mengenai pengurusan subjenis RCC sel tidak jelas [43]. Walaupun mereka mengekalkan cadangan untuk memasukkan pesakit-pesakit ini dalam ujian klinikal yang sesuai, cabozantinib adalah pilihan rawatan lini pertama pilihan untuk pesakit dengan mRCC papillary tanpa ujian molekul tambahan (tahap II, B) [43]. Percubaan SWOG PAPMET menunjukkan manfaat PFS untuk cabozantinib berbanding sunitinib (9.0 lwn 5.6 bulan; HR 0.60; 95 peratus CI 0.37–0.97 ;p=0.02) dan ORR yang lebih tinggi (23 peratus lwn 4 peratus ) [44]. Pilihan alternatif termasuk sunitinib (tahap II, B) dan pembrolizumab (tahap III, B; berdasarkan KeyNote-426 [30, 31]) tanpa ujian molekul selanjutnya dan savolitinib dalam tumor yang dipacu MET, jika tersedia (tahap III , C; berdasarkan percubaan SAVOIR [45]) [43]. Malah, dalam era onkologi ketepatan, keputusan menunjukkan SOC dalam RCC sel tidak jelas yang akan, pada masa hadapan, disesuaikan dengan histologi khusus dalam kumpulan tumor yang luas ini. Sebagai contoh, pada pesakit dengan RCC jenis papillary, seperti yang dinyatakan di atas, Percubaan SWOG PAPMET mencadangkan manfaat PFS dengan cabozantinib berbanding sunitinib [44], manakala savolitinib menunjukkan keberkesanan yang menjanjikan berbanding dengan sunitinib dalam kajian SAVOIR [45], crizotinib menunjukkan penyakit yang berterusan. kawalan dalam CREATE [46] dan foretinib menunjukkan aktiviti antitumor dalam kajian fasa 2 [47]. Data ini mencadangkan bahawa keutamaan rawatan untuk subjenis tumor khusus ini mungkin berubah pada masa hadapan.
Mengenai terapi gabungan pada pesakit dengan RCC sel tidak jelas, data masih terhad. Satu-satunya percubaan yang khusus tertumpu pada RCC sel tidak jelas dilaporkan oleh Gupta et al. [48]. Dalam kajian ini, nivolumab? ipilimumab digunakan untuk merawat populasi kecil 18 pesakit dengan pelbagai subtipe histologi (papillary, chromophobe, unclassified, renal adenocarcinoma, translocation, dan medullary). Hasilnya adalah positif secara keseluruhan, dengan ORR sebanyak 33.3 peratus , tempoh median tindak balas 4.3 bulan, PFS median 7.1 bulan dan 12-OS bulan sebanyak 64.2 peratus [48]. Walau bagaimanapun, nilai ini secara berangka serupa dengan yang diperoleh menggunakan TKI anti-VEGF. Selain itu, keberkesanan gabungan ini mungkin berbeza dengan subjenis khusus RCC sel tidak jelas. Tachibana et al. baru-baru ini menyerlahkan aspek ini dengan menunjukkan kesan nivolumab. ipilimumab dalam RCC papillary adalah lebih rendah daripada yang ditunjukkan pada pesakit dengan RCC sel jernih, dengan ORR yang lebih rendah (14.2 peratus berbanding 52.1 peratus , p=0.06) dan median PFS yang lebih pendek (2.4 berbanding 28.1 bulan, p {{ 26}}.014) [49]. Selain itu, Tykodi et al. baru-baru ini membentangkan hasil dengan nivolumab. rawatan ipilimumab dalam populasi pesakit dengan mRCC sel tidak jelas yang tidak dirawat sebelum ini [50]. Walaupun berdasarkan sampel kecil (n=52), keputusan ini agak menjanjikan, menunjukkan median PFS selama 3.7 bulan dan median OS selama 21.2 bulan [50].
Untuk semua kombinasi lain, kekurangan data menghalang pengesyoran dalam tetapan RCC sel tidak jelas. Oleh itu, seperti yang berlaku pada masa ini, mempertimbangkan pendekatan dengan monoterapi TKI antiVEGF mungkin memberikan faedah yang tidak rendah dengan ketoksikan yang kurang daripada gabungan berasaskan ICI.
RUJUKAN
1. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, et al. Epidemiologi karsinoma sel buah pinggang. Dunia J Oncol. 2020;11(3):79–87.
2. Capitanio U, Bensalah K, Bex A, et al. Epidemiologi karsinoma sel buah pinggang. Eur Urol. 2019;75(1):74–84.
3. Barata PC, Rini BI. Rawatan karsinoma sel renal: status semasa dan arah masa depan. CA Kanser J Clin. 2017;67(6):507–24.
4. Linehan WM, Ricketts CJ. Atlas Genom Kanser karsinoma sel renal: penemuan dan implikasi klinikal. Nat Rev Urol. 2019;16(9):539–52.
5. Choueiri TK, Motzer RJ. Terapi sistemik untuk karsinoma sel renal metastatik. N Engl J Med. 2017;376(4):354–66.
6. Jonasch E, Gao J, Rathmell WK. Karsinoma sel renal. BMJ. 2014;349:g4797.
7. Zoumpourlis P, Genovese G, Tannir NM, Msaouel P. Terapi sistemik untuk pengurusan karsinoma sel renal sel tidak jelas: apa yang berkesan, apa yang tidak, dan apa yang ada pada masa depan. Kanser Clin Genitorin. 2021;19(2):103–16.
8. Akhtar M, Al-Bozom IA, Al HT. Karsinoma sel renal papillary (PRCC): kemas kini. Adv Anat Pathol. 2019;26(2):124–32.
9. Lebacle C, Pooli A, Bessede T, Irani J, Pantuck AJ, Drakaki A. Epidemiologi, biologi dan rawatan RCC sarcomatoid: keadaan terkini. Dunia J Urol. 2019;37(1):115–23.
10. Mouallem NE, Smith SC, Paul AK. Karsinoma sel renal Sarcomatoid: biologi dan kemajuan rawatan. Urol Oncol. 2018;36(6):265–71.
11. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa sebagai rawatan perbandingan untuk ujian klinikal terapi baru terhadap karsinoma sel renal lanjutan. J Clin Oncol. 2002;20(1): 289–96.
12. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Faktor prognostik untuk kelangsungan hidup keseluruhan pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik yang dirawat dengan agen sasaran faktor pertumbuhan endothelial vaskular: hasil daripada kajian berbilang pusat yang besar. J Clin Oncol. 2009;27(34):5794–9.
13. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, et al. Faktor prognostik untuk kelangsungan hidup pada pesakit yang pernah dirawat dengan karsinoma sel renal metastatik. J Clin Oncol. 2004;22(3):454–63.
14. Ko JJ, Xie W, Kroeger N, et al. Model Konsortium Pangkalan Data Karsinoma Sel Renal Metastatik Antarabangsa sebagai alat prognostik pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik yang sebelum ini dirawat dengan terapi sasaran baris pertama: kajian berasaskan populasi. Lancet Oncol. 2015;16(3):293–300.
15. Massari F, Di Nunno V, Guida A, et al. Penambahan tapak metastatik utama pada tulang, otak, dan hati kepada kriteria IMDC pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik: kajian pengesahan. Kanser Clin Genitorin. 2021;19(1):32–40.
16. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. Kemas kini Garis Panduan Amalan Klinikal ESMO tentang penggunaan imunoterapi dalam karsinoma sel renal peringkat awal dan lanjutan. Ann Oncol. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.annonc.2021.09.014.
17. Ljungberg B, Albiges L, Bedke J, et al. Garis panduan Persatuan Urologi Eropah mengenai karsinoma sel renal, kemas kini 2021. 2021. https://uroweb.org/ guideline/renal-cell-carcinoma/. Diakses pada Sep 2021.
18. Rangkaian Kanser Komprehensif Kebangsaan. Garis panduan amalan klinikal NCCN dalam onkologi (garis panduan NCCN)—kanser buah pinggang—versi 1.2022—1 Julai 2021. 2021. https://www.nccn.org/guidelines/ guidelines-detail?category=1&id{{8 }}. Diakses pada Sep 2021.
19. Bedke J, Stuhler V, Stenzl A, Brehmer B. Imunoterapi untuk kanser buah pinggang: status quo dan masa depan. Curr Opin Urol. 2018;28(1):8–14.
20. Chau V, Bilusic M. Pembrolizumab dalam kombinasi dengan axitinib sebagai rawatan lini pertama untuk pesakit dengan karsinoma sel renal (RCC): bukti setakat ini. Kanser Manag Res. 2020;12:7321–30.
21. Daste A, Grellety T, Gross-Goupil M, Ravaud A. Perencat kinase protein dalam karsinoma sel renal. Pakar Opin Pharmacother. 2014;15(3):337–51.
22. Escudier B, Albiges L, Sonpavde G. Pengurusan optimum karsinoma sel renal metastatik: status semasa. Dadah. 2013;73(5):427–38.
23. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab berbanding everolimus dalam karsinoma sel buah pinggang lanjutan. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13.
24. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, et al. Nivolumab ditambah ipilimumab berbanding sunitinib dalam rawatan lini pertama untuk karsinoma sel renal lanjutan: susulan lanjutan keberkesanan dan keputusan keselamatan daripada percubaan fasa 3 rawak, terkawal. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370–85.
25. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab ditambah ipilimumab berbanding sunitinib dalam karsinoma sel buah pinggang lanjutan. N Engl J Med. 2018;378(14):1277–90.
26. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, et al. Nivolumab ditambah ipilimumab berbanding sunitinib untuk rawatan lini pertama karsinoma sel renal lanjutan: lanjutan 4-tahun susulan percubaan fasa III CheckMate 214. ESMO Terbuka. 2020;5(6):e001079.
27. Motzer RJ, Robbins PB, Powles T, et al. Avelumab ditambah axitinib berbanding sunitinib dalam karsinoma sel renal lanjutan: analisis biomarker percubaan fasa 3 JAVELIN Renal 101. Nat Med. 2020;26(11): 1733–41.
28. Rini BI, Powles T, Atkins MB, et al. Atezolizumab plus bevacizumab berbanding sunitinib pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik yang tidak dirawat sebelum ini (IMmotion151): multicentre, label terbuka, fasa 3, percubaan terkawal rawak. Lancet. 2019;393(10189):2404–15.
29. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib ditambah pembrolizumab atau everolimus untuk karsinoma sel renal lanjutan. N Engl J Med. 2021;384(14): 1289–300.
30. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab ditambah axitinib berbanding sunitinib untuk karsinoma sel buah pinggang lanjutan. N Engl J Med. 2019;380(12): 1116–27.
31. Powles T, Plimack ER, Soulieres D, et al. Pembrolizumab ditambah axitinib berbanding monoterapi sunitinib sebagai rawatan barisan pertama bagi karsinoma sel renal lanjutan (KEYNOTE-426): susulan lanjutan daripada percubaan fasa 3 rawak, label terbuka. Lancet Oncol. 2020;21(12):1563–73.
32. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus cabozantinib berbanding sunitinib untuk karsinoma sel buah pinggang lanjutan. N Engl J Med. 2021;384(9): 829–41.
33. Roberto M, Botticelli A, Panebianco M, et al. Pengurusan karsinoma sel renal metastatik: dari mekanisme molekul kepada amalan klinikal. Oncol Depan. 2021;11:657639.
34. Mennitto A, Huber V, Ratta R, et al. Angiogenesis dan imuniti dalam karsinoma buah pinggang: bolehkah kita mengubah hubungan yang tidak bahagia menjadi perkahwinan yang bahagia? J Clin Med. 2020;9(4):930.
35. Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib berbanding sunitinib dalam karsinoma sel renal metastatik. N Engl J Med. 2013;369(8):722–31.
36. Quhal F, Mori K, Remzi M, Fajkovic H, Shariat SF, Schmidinger M. Kejadian buruk terapi gabungan berasaskan imun sistemik dalam rawatan barisan pertama pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik: kajian sistematik dan meta- rangkaian analisis. Curr Opin Urol. 2021;31(4):332–9.
37. Rizzo A, Mollica V, Santoni M, Massari F. Risiko ketoksikan gastrousus terpilih dalam pesakit karsinoma sel renal metastatik yang dirawat dengan kombinasi immunoTKI: analisis meta. Pakar Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;15(10):1225–32.
38. Lee D, Gittleman H, Weinstock C, et al. Analisis FDApooled bagi manfaat rawatan gabungan barisan hadapan oleh kumpulan risiko dalam karsinoma sel renal metastatik (mRCC) [abstrak]. J Clin Oncol. 2021;39(15_bekalan):4559.
39. Escudier B, Motzer RJ, Tannir NM, et al. Keberkesanan nivolumab plus ipilimumab mengikut beberapa faktor risiko IMDC dalam CheckMate 214. Eur Urol. 2020;77(4):449–53.
40. Tannir NM, Jonasch E, Albiges L, et al. Penilaian prospektif Everolimus berbanding sunitinib dalam karsinoma sel renal sel tidak jelas metastatik (ESPN): percubaan fasa 2 berbilang pusat rawak. Eur Urol. 2016;69(5):866–74.
41. Armstrong AJ, Halabi S, Eisen T, et al. Everolimus versus sunitinib untuk pesakit dengan karsinoma sel renal sel tak jelas metastatik (ASPEN): percubaan fasa 2 berbilang pusat, label terbuka, rawak. Lancet Oncol. 2016;17(3):378–88.
42. Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, et al. Percubaan rawak Fasa II membandingkan everolimus baris pertama berurutan dan sunitinib baris kedua berbanding sunitinib baris pertama dan everolimus baris kedua pada pesakit dengan karsinoma sel renal metastatik. J Clin Oncol. 2014;32(25):2765–72.
43. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Karsinoma sel renal: Garis Panduan Amalan Klinikal ESMO untuk diagnosis, rawatan dan susulan. Ann Oncol. 2019;30(5):706–20.
44. Pal SK, Tangen C, Thompson IM Jr, et al. Perbandingan sunitinib dengan cabozantinib, crizotinib, dan savolitinib untuk rawatan karsinoma sel renal papillary maju: percubaan rawak, label terbuka, fasa 2. Lancet. 2021;397(10275):695–703.
45. Choueiri TK, Heng DYC, Lee JL, et al. Keberkesanan ruxolitinib vs sunitinib pada pesakit dengan karsinoma sel renal papillary yang didorong oleh MET: percubaan klinikal rawak SAVOIR fasa 3. JAMA Oncol. 2020;6(8): 1247–55.
46. Scho¨ffski P, Wozniak A, Escudier B, et al. Crizotinib mencapai kawalan penyakit berpanjangan dalam pesakit karsinoma sel renal papillary lanjutan jenis 1 dengan mutasi atau penguatan MET. EORTC 90101 CREATE percubaan. Kanser Eur J. 2017;87:147–63.
47. Choueiri TK, Vaishampayan U, Rosenberg JE, et al. Fasa II dan kajian biomarker foretinib perencat MET/VEGFR2 dwi pada pesakit dengan karsinoma sel renal papillary. J Clin Oncol. 2013;31(2): 181–6.
48. Gupta R, Ornstein MC, Li H, et al. Aktiviti klinikal ipilimumab ditambah nivolumab pada pesakit dengan karsinoma sel renal sel tidak jelas metastatik. Kanser Clin Genitorin. 2020;18(6):429–35.
49. Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, et al. Keberkesanan sederhana nivolumab ditambah ipilimumab pada pesakit dengan karsinoma sel renal papillary. Jpn J Clin Oncol. 2021;51(4):646–53.
50. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS, et al. Nivolumab ditambah ipilimumab pada pesakit dengan karsinoma sel renal sel tak jelas lanjutan (nccRCC): keselamatan dan keberkesanan daripada CheckMate 920 [abstrak]. J Clin Oncol. 2021;39(6_bekalan):309.
51. Argentiero A, Solimando AG, Krebs M, et al. Antiangiogenesis dan imunoterapi: paradigma baru untuk membayangkan pendekatan yang disesuaikan dalam karsinoma sel renal. J Clin Med. 2020;9(5):1594.
52. D'Aniello C, Berretta M, Cavaliere C, et al. Biomarker prognosis dan keberkesanan terapi anti-angiogenik dalam kanser buah pinggang sel jernih metastatik. Oncol Depan. 2019;9:1400.
Mario Fontes-Sousa . Helena Magalha˜es . Alicia Oliveira . Filipa Carneiro . Filipa Palma dos Reis . Pedro Silvestre Madeira. Sara Meireles
