Kajian Ujian Genetik dalam Pesakit Penyakit Buah Pinggang: Hasil Diagnostik Varian Nukleotida Tunggal Dan Variasi Nombor Salinan Dinilai Merentasi Dan Dalam Kumpulan Fenotip Buah Pinggang Ⅱ

4 | PERBINCANGAN

Menentukan hasil diagnostik sebenar daripada kertas yang dikaji adalah sukar kerana kebolehubahan dalam ciri pesakit, kohort dan ujian. Oleh itu, hasil diagnostik untuk kumpulan fenotip yang berbeza harus difikirkan dari segi julat dan pengesyoran tidak harus berdasarkan kajian tunggal. Memandangkan variasi besar dalam parameter utama, kami ingin mengelakkan tafsiran berlebihan dan oleh itu tidak melakukan analisis statistik. Walau bagaimanapun, gambaran menyeluruh yang dibentangkan akan membantu menimbang kemungkinan faktor yang berkaitan dengan maklumat yang berpotensi berguna untuk amalan klinikal. Gambaran keseluruhan ini membolehkan doktor menilai kajian mana yang paling relevan untuk pesakit/kumpulan pesakit tertentu mereka dan menganggarkan kebarangkalian priori untuk mencari punca genetik untuk pesakit mereka.

RAJAH 3 Taburan dan plot kotak yang menunjukkan hubungan antara hasil diagnostik dan ciri kohort. (a) Scatterplots menunjukkan hubungan antara hasil diagnostik dan bilangan kes yang disusun dalam kajian tertentu. Legenda menerangkan beberapa kajian yang data tentang ciri kohort ini tersedia. Warna menunjukkan kumpulan penyakit dari mana kajian diperoleh. Setiap titik mewakili untuk satu kajian bilangan kes terjujukan dalam kohort itu dan hasil diagnostik yang diperoleh daripada kajian yang sama itu. (b) Boxplots mewakili hasil diagnostik dalam kohort klinikal berbanding kohort penyelidikan. Bahagian bawah menunjukkan kohort klinikal berbanding penyelidikan merentas kumpulan penyakit yang berbeza. Legenda menerangkan beberapa kajian yang data tentang ciri kohort ini tersedia.

Tidak menghairankan, kami mendapati bahawa hasil diagnostik adalah lebih tinggi berdasarkan ciri pesakit yang dijangkakan (cth, sejarah keluarga, persaudaraan, ciri extrarenal, dan usia muda permulaan) dalam kajian. Apabila kami menilai ciri-ciri yang sama ini diplotkan terhadap hasil diagnostik antara kajian yang berbeza (bukannya dalam satu kajian), corak ini tidak dilihat untuk kekeluargaan dan usia muda bermula. Ini mungkin dijelaskan oleh gabungan ciri lain yang mempunyai kesan yang lebih besar pada hasil diagnostik. Juga, dalam kumpulan permulaan dewasa, terdapat variasi yang besar dalam keterukan penyakit (cth, ESKD pada umur 20 tahun mempunyai hasil diagnostik yang lebih tinggi daripada ESKD pada umur 70 tahun) dan kemungkinan mencari punca monogenik (iaitu, dalam ADPKD biasa. kohort hasil diagnostik yang tinggi dijangka (Rajah 2e)). Kami mendapati petunjuk bahawa usia permulaan muda berkaitan dengan hasil diagnostik yang lebih tinggi hanya berdasarkan CNV (Rajah 2f). Ini mungkin dijelaskan oleh analisis CNV seluruh genom yang dilakukan lebih kerap dalam kumpulan ini (Jadual Tambahan 3).

KLIK DI SINI UNTUK MENGENAL FORMULASI HERBA CISTANCHE UNTUK BUAH PINGGANG DAN FUNGSI SEKSUAL

Kajian ini termasuk gambaran keseluruhan hasil CNV setiap fenotip. CNV yang tidak diambil dengan penjujukan biasa boleh dinilai menggunakan ujian berasingan (cth, SNP-array) atau oleh alat panggilan CNV berdasarkan data penjujukan (Knoers et al., 2022). Pelbagai jenis ujian yang digunakan dalam kajian yang disertakan sangat berbeza, begitu juga bilangan gen yang dianalisis (iaitu, meliputi satu gen, panel multigen yang diminta atau exome/genome-lebar dan kesannya terhadap hasil diagnostik. [Jadual Tambahan 3, Rajah Tambahan 3]). Kami mendapati sumbangan tertinggi CNV kepada hasil diagnostik dalam CAKUT, ciliopati, dan tubulopathies. Walau bagaimanapun, merentas semua kumpulan fenotip tempat ujian CNV dilakukan, CNV telah menyumbang kepada hasil diagnostik dan analisis CNV harus dipertimbangkan apabila ujian genetik dilakukan. Sumbangan tinggi CNV kepada hasil diagnostik dalam pesakit CAKUT mengesahkan laporan sebelumnya (Knoers et al., 2022). CNV telah disiasat secara meluas dalam pesakit CAKUT kerana hasil SNV agak rendah dalam kumpulan ini. Ia masih belum ditubuhkan untuk beberapa fenotip lain sama ada hasil diagnostik berdasarkan CNV dipandang remeh sehingga kini kerana kami mendapati bahawa dalam banyak kumpulan fenotip CNV tidak disiasat (Rajah 1c).

Yang menghairankan, bilangan gen yang lebih tinggi yang diuji tidak selalu dikaitkan dengan hasil yang lebih tinggi. Secara teori, ini akan sentiasa berlaku dalam kohort yang setanding. Walau bagaimanapun, kohort yang kami pelajari berbeza dengan jelas. Di satu pihak, kami menerangkan kohort dengan punca monogenik yang berkemungkinan tinggi (seperti pesakit yang disyaki ADPKD) yang memerlukan hanya sebilangan kecil gen yang diuji untuk menghasilkan hasil diagnostik yang tinggi. Sebaliknya, kami mendapati hasil diagnostik yang lebih rendah dan peningkatan dalam bilangan gen yang diuji dalam kohort yang kurang disyaki. Saiz kohort nampaknya tidak berkorelasi dengan beberapa gen yang diuji (data tidak ditunjukkan). Penjelasan lain untuk penemuan ini ialah peningkatan dalam bilangan gen yang diuji pada pesakit di mana ujian gen penyakit yang diketahui umum tidak menghasilkan diagnosis genetik. Memandangkan ada kemungkinan bahawa sebahagian daripada kes yang tidak dapat diselesaikan ini mempunyai sama ada diagnosis genetik dalam gen yang belum ditemui, atau punca bukan monogenik yang menjelaskan penyakit mereka, hasil yang lebih rendah dalam kumpulan ini boleh dihipotesiskan. Juga, dalam beberapa kohort, pesakit dengan mutasi yang diketahui telah dikecualikan, tetapi jumlah pesakit yang mengalami mutasi ini tidak dilaporkan (Bekheirnia et al., 2017; Braun et al., 2016; Faure et al., 2016; Heidet et al. al., 2017; Kohl et al., 2014; Schueler et al., 2016; Vivante et al., 2017; Ziyadov et al., 2021). Akhir sekali, dalam beberapa kajian, ujian genetik dalam gen tertentu yang diketahui tidak dilakukan (cth, gen CAKUT yang diketahui (Caruana et al., 2015; Sanna-Cherchi et al., 2012)). Untuk terjemahan hasil diagnostik yang dilaporkan kepada amalan klinikal, adalah penting untuk mengetahui butiran ini. Ia berada di luar skop kajian ini untuk menganalisis sama ada untuk semua kohort komposisi panel termasuk semua gen penyebab yang diketahui, termasuk gen fenokopi yang sesuai, untuk setiap fenotip pada masa kajian khusus itu dilakukan.

RAJAH 4 Scatterplots dan plot kotak yang menunjukkan hubungan antara hasil diagnostik dan ciri ujian. (a) Scatterplots menunjukkan hubungan antara hasil diagnostik dan bilangan gen yang dijujukan dalam kajian tertentu. Legenda menerangkan beberapa kajian yang data tentang ciri ujian khusus ini tersedia. Tidak semua kajian dimasukkan kerana dalam beberapa kajian bilangan gen yang dijujukan berbeza dalam kajian. Warna menunjukkan kumpulan penyakit dari mana kajian itu diperoleh. Setiap titik mewakili untuk satu kajian bilangan kes terjujukan dalam kohort itu dan hasil diagnostik yang diperoleh daripada kajian yang sama itu. (b) Carta pai menggambarkan beberapa kajian yang melakukan ujian sama ada varian nukleotida tunggal (SNV) atau variasi nombor salinan (CNV) atau kedua-duanya. (c) Boxplots mewakili hasil diagnostik berhubung dengan jenis varian yang telah diuji. Di panel kanan, ini dibahagikan kepada kumpulan penyakit yang berbeza.

Kami mendapati bahawa hasil diagnostik menurun dalam kohort yang lebih besar. Ini mungkin dijelaskan oleh kohort yang lebih kecil yang ditakrifkan dengan lebih jelas dan oleh itu mempunyai syak wasangka yang lebih tinggi terhadap punca monogenik. Selain berat sebelah pemilihan dalam kajian, bias penerbitan juga mungkin menjelaskan penemuan ini. Kohort yang lebih besar mungkin memberikan anggaran yang lebih dipercayai hasil diagnostik sebenar dalam yang agak tidak dipilihpenyakit buah pinggangpenduduk. Kami ingin menegaskan bahawa kohort yang diterbitkan dengan hasil diagnostik yang tinggi tidak semestinya kohort "lebih baik" untuk digunakan untuk membuat keputusan klinikal. Apabila menggunakan kriteria terhad, diagnosis genetik mungkin terlepas. Apabila mentafsir kohort yang diterbitkan untuk amalan klinikal, seseorang juga harus mengambil kira bahawa terdapat banyak perbezaan tempatan dalam fenotaip klinikal dan mendiagnosis, terutamanya apabila dilihat dari perspektif antarabangsa. Sebagai contoh, pesakit dengan CKD tidak diketahui di satu pusat mungkin berbeza dengan jelas daripada pesakit dengan CKD tidak diketahui di pusat lain.

Kami ingin tahu sama ada kami akan menemui hasil yang lebih tinggi dalam kohort penyelidikan atau kohort diagnostik, walaupun perbezaan antara kedua-dua ini tidak selalu diterangkan dengan jelas. Seseorang boleh mengandaikan bahawa berat sebelah pemilihan adalah lebih tinggi dalam kohort penyelidikan yang mengakibatkan hasil yang lebih tinggi. Walau bagaimanapun, kohort penyelidikan sering dikumpulkan selama beberapa tahun dan fenotaip tidak selalu tepat. Apabila mentafsir penerbitan mengenai kohort penyelidikan, seseorang harus mengambil kira bahawa akses kepada maklumat klinikal dan tafsiran varian, termasuk peluang untuk pengasingan varian, mungkin berbeza daripada tetapan diagnostik klinikal dan berkemungkinan kurang individu. Kohort klinikal mungkin lebih dipercayai untuk mendapatkan hasil diagnostik yang boleh digeneralisasikan kepada tetapan diagnostik. Walau bagaimanapun, doktor mungkin juga terlepas kes yang sepatutnya ditawarkan ujian genetik. Tambahan pula, maklumat tentang populasi asal yang mana kohort diperoleh mungkin kekurangan dalam kohort klinikal, terutamanya apabila kohort klinikal menerangkan hasil diagnostik dalam pusat genetik. Kami mendapati bahawa hasil diagnostik antara kedua-dua jenis kohort tidak berbeza dengan jelas. Untuk kajian daripada sama ada jenis kohort, masih tidak diketahui sama ada terdapat perwakilan berlebihan atau kurang perwakilan kes genetik. Melakukan kajian yang sebenarnya menguji semuapesakit buah pinggangdalam keadaan klinikal akan menjawab soalan ini

RAJAH 5 50% teratas hasil diagnostik dijelaskan oleh bilangan gen yang terhad dan/atau variasi nombor salinan (CNV). (a) Carta pai menggambarkan beberapa gen yang bertanggungjawab untuk 50% hasil teratas. Legenda di sebelah kiri menerangkan untuk setiap kategori dalam carta pai, bilangan kajian yang dikenal pasti dengan bilangan gen ini. Di antara kurungan di sebelah kanan ialah bilangan kajian yang melaporkan pada 50% gen penyebab teratas dan dipisahkan dengan "j" bilangan gen yang bertanggungjawab untuk 50% teratas untuk fenotip khusus tersebut. (b) Gen yang membentuk 50% ini dalam setiap kajian bagi setiap kumpulan fenotip dipaparkan di sini melainkan gen bertanggungjawab untuk hanya satu kes positif dan/atau berbilang gen yang dibuat untuk peratusan akhir. * Varian dalam rantau ulangan serentak nombor pembolehubah besar MUC1 biasanya terlepas oleh penjujukan selari secara besar-besaran

Untuk memperoleh hasil diagnostik minimum bagi tetapan diagnostik tertentu, kami mengekstrapolasi hasil diagnostik kepada kohort yang lebih besar dari mana kohort yang diuji (klinikal) diperoleh. Satu contoh menarik ini dikemukakan oleh kajian Snoek et al. dan Schrezenmeier et al., yang kedua-duanya melaporkan hasil diagnostik sebanyak 21% dalam apemindahan buah pinggang(disenarai tunggu) kohort (Schrezenmeier et al., 2021; Snoek et al., 2022).

5|IMPAK DIAGNOSIS GENETIK

Diagnosis genetik boleh memberi kesan diagnostik, prognostik dan rawatan. Kajian yang kami pilih untuk semakan menyerlahkan perkara ini (Jadual 3). Pelbagai kajian melaporkan tentang diagnosis genetik molekul yang menghasilkan pembetulan diagnosis klinikal. Walaupun peratusan berbeza antara kajian yang berbeza ini, semuanya menyerlahkan potensi kepentingan untuk mewujudkan diagnosis yang betul melalui ujian genetik. Kesan terapeutik berbeza daripada rujukan dan penilaian untuk ciri ekstrarenal yang sebelum ini tidak dikenali kepada perubahan pelan rawatan. Contoh jelas akibat terapeutik ujian genetik ialah SRNS; kebanyakan bentuk genetik SRNS tidak bertindak balas terhadap ubat imunosupresif dan oleh itu boleh terhindar daripada potensi ketoksikan ubat-ubatan yang tidak berkesan ini. Contoh yang jelas tentang kesan prognostik ialah pengulangan penyakit yang sangat rendah dalam banyak penyakit buah pinggang genetik berikutpemindahan buah pinggangyang bertentangan denganpenyakit buah pinggangdengan sebab bukan genetik.

Yang penting, mengenal pasti punca genetik boleh menjadi penting bagi pesakit dan/atau ibu bapa pesakit berkenaan dengan kaunseling genetik; ia memaklumkan risiko berulang dan boleh menyokong membuat keputusan pesakit dan ibu bapa mengenai pilihan pembiakan seperti diagnosis genetik pranatal dan pra-implantasi. Di samping itu, ahli keluarga boleh diberi kaunseling tentang risiko penyakit, ujian prasimptomatik, dan pilihan saringan untuk tanda-tanda sekunder dalam ahli keluarga peringkat pertama sementara tidak melakukan ujian genetik. Diagnosis genetik juga boleh menjadi penting untuk kehidupanderma buah pinggangoleh ahli keluarga. Apakah kesan diagnosis genetik, termasuk kesan terapeutik, akan bergantung pada fenotip, tetapi juga pada keadaan individu pesakit dan keluarga, dan ketersediaan tempatan/serantau rawatan dan pilihan perancangan keluarga.

RAJAH 6 Ringkasan penemuan utama daripada semakan literatur (n=115 artikel). Bahagian kiri rajah meringkaskan ciri-ciri yang mempengaruhi hasil diagnostik dan kesan diagnosis genetik. Bahagian kanan angka ini meringkaskan mesej bawa pulang kunci tambahan. *Dianggarkan oleh pengarang ulasan ini bahawa ini disebabkan oleh kriteria fenotip yang terhad.

6|PERTIMBANGAN UNTUK PENGUJIAN GENETIK

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa jenis ujian yang dipilih untuk ujian genetik dalam pesakit boleh memberi impak besar kepada peluang mencari punca genetik. Kemajuan teknologi dalam pendekatan ujian genetik telah menjadikan ujian CNV (berasaskan MPS) dan penjujukan berasaskan exome mungkin dan kelebihannya diiktiraf selama ini (Tambahan Rajah 2). Komposisi panel gen, bilangan gen yang diuji, dan analisis CNV boleh mempengaruhi kemungkinan mencari punca genetik. Di samping itu, dalam kes yang disyaki ADTKD, adalah penting untuk mempertimbangkan ujian MUC1 atau ujian PKD1 tambahan dalam kes yang disyaki ADPKD selepas panel multigene atau ujian exome berasaskan MPS. Dalam hanya 6 kajian (termasuk 3/4 kohort ADTKD) ujian tambahan dilakukan untuk mengesan kemasukan sitosin dalam kawasan ulangan tandem nombor pembolehubah MUC1 yang biasanya terlepas oleh MPS (Jadual Tambahan 3) (Kirby et al., 2013). Sembilan belas kajian melaporkan ujian tambahan untuk mencapai liputan yang mencukupi bagi semua ekson PKD1, yang mencabar kerana kewujudan enam gen pseudo (PKD1P1-6) dengan identiti jujukan 97.7%. Lima belas daripada kajian ini memberi tumpuan kepada fenotip ciliopathy dan empat termasuk fenotip penyakit buah pinggang campuran. Satu kajian melaporkan pengecualian pesakit ADPKD kerana PKD1 tidak ditangkap dengan baik oleh WES (Lata et al., 2018). Pakar klinik yang meminta ujian genetik perlu mengetahui tentang varian penyebab penyakit dalam gen yang boleh dikesan oleh ujian genetik dan apabila ujian genetik tambahan perlu diminta (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

Kadangkala doktor yang belum mempunyai kepakaran dalam genetik (nefron) seolah-olah menganggap bahawa "melaksanakan WES" akan merangkumi sebarang varian yang menyebabkan penyakit. Satu aspek andaian palsu ini ialah pengesanan CNV. Walaupun analisis CNV berasaskan WES akan datang, ini belum selalu disertakan. Oleh itu, adalah baik untuk mempertimbangkan sama ada, untuk pesakit tertentu, ujian CNV tambahan diperlukan. Dalam kajian yang disertakan dalam ulasan ini, banyak alat yang berbeza digunakan, dengan perbezaan hasil setiap alat dilaporkan (Moreno-Cabrera et al., 2020; Yao et al., 2017). Sesetengah kajian merangkumi CNV dalam semua gen, sementara yang lain hanya menumpukan pada gen dalam panel gen (Tambahan Rajah 3). Juga, ujian berasingan (cth, MLPA yang meliputi satu gen atau susunan SNP seluruh genom) telah dilakukan untuk pengesanan CNV. Aspek lain dari andaian palsu ini ialah variasi dalam liputan gen, kawasan yang sukar untuk urutan (cth, kawasan berulang, pseudogenes), dan varian bukan pengekodan.

Pada masa lalu, panel gen sentiasa berasaskan pengayaan, bermakna hanya set gen yang dipilih sebelum penjujukan akan disusun dan dianalisis. Hari ini, makmal diagnostik sering menggunakan panel gen berasaskan exome (Tambahan Rajah 2b). Dengan pendekatan ini, exome lengkap disusun, tetapi hanya gen yang diminati daripada panel gen tertentu dianalisis. Kelebihan WES dan penggunaan panel gen berasaskan exome ialah kaedah yang cekap di mana data diperolehi termasuk kemungkinan untuk menganalisis gen tambahan tanpa perlu menyusun semula DNA pesakit (Knoers et al., 2022). WES juga memungkinkan untuk menganalisis semula atau mengenal pasti fenokopi. Kajian yang disertakan dalam ulasan ini menyerlahkan perkara ini. Warejko et al. mengenal pasti fenokopi dalam 4% pesakit dalam kohort SRNS (Warejko et al., 2018). Juga dalam kohort NS Landini et al., fenotip terbalik pesakit membiarkan diagnosis fenokopi dalam 28% kes (Landini et al., 2020). Szab o et al. menemui fenokopi dalam 22% pesakit dengan ARPKD (Szab o et al., 2018). Dalam kohort dengan pelbagai fenotip, Riedhammer et al. mendapati bahawa 19% daripada kes yang didiagnosis adalah fenokopi (Redhammer et al., 2020). Phenokopi dan perbezaan tempatan dalam fenotaip klinikal adalah hujah untuk komposisi panel gen yang lebih luas. Ujian genetik yang luas juga mempunyai cabaran yang ketara, termasuk peluang yang lebih tinggi untuk penemuan sampingan, dan kesukaran dalam tafsiran varian yang tidak diketahui kepentingannya (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016). Ini harus diambil kira apabila memilih panel gen awal yang lebih kecil atau panel multigene yang luas atau analisis exome-wide. Selain itu, kaunselor harus selesa dengan, dan mahir dalam kaunseling penemuan ini dan bila untuk merujuk kepada ahli genetik klinikal. Ketersediaan ujian genetik yang berbeza, penjagaan genetik dan persetujuan tentang ujian yang boleh diminta oleh pakar bukan genetik akan berbeza bagi setiap negara.

Dalam semua fenotip yang diterangkan dalam ulasan ini, hanya sebilangan gen terhad yang bertanggungjawab untuk 50% teratas diagnosis yang ditetapkan, menonjolkan kaitan gen teras untuk fenotip (Martin et al., 2019). Walaupun hanya bilangan gen yang terhad yang bertanggungjawab untuk 50% diagnosis genetik teratas, kajian Groopman et al. mendapati bahawa 39/66 gangguan monogenik yang dikesan dikesan hanya dalam satu pesakit (Groopman et al., 2019). Dalam kajian yang sama ini, empat gen bertanggungjawab untuk 54% daripada diagnosis yang disahkan. Rao et al. melaporkan bahawa 15 gen menyumbang 61% daripada diagnosis genetik, tetapi secara keseluruhan, 106 gangguan monogenik yang berbeza telah dikesan dalam kohort 1, 001 pesakit kanak-kanak dengan syak wasangka klinikal penyakit buah pinggang genetik (Rao et al., 2019). Oleh itu, kami mengesyorkan mempertimbangkan analisis set lengkap yang diketahuipenyakit buah pingganggen selepas keputusan panel berasaskan exome fokus negatif pertama, juga berdasarkan kemungkinan fenokopi. Kami mengesyorkan agar tidak bermula dengan set gen yang besar ini untuk mengelakkan varian yang tidak diperlukan yang tidak diketahui kepentingan dan penemuan sampingan. Pengesyoran ini sekali lagi bergantung pada ketersediaan dan kos analisis semula bagi setiap negara. Walaupun semakan ini tertumpu terutamanya pada hasil diagnostik merentasi dan dalamkumpulan fenotip buah pinggang, pertimbangan ujian genetik tambahan untukpesakit buah pinggangboleh didapati dalam cadangan yang diterbitkan baru-baru ini (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022).

7|KEKUATAN DAN HAD

Pendekatan sistematik kami untuk pemilihan dan pengekstrakan data menghasilkan gambaran keseluruhan yang paling luas hasil diagnostik dalam nefrogenesis. Memandangkan cabaran dalam membandingkan kajian yang berbeza, kami hanya meringkaskan dan menggambarkan data tetapi tidak melakukan analisis meta statistik. Satu pembolehubah penting ialah klasifikasi varian yang tidak sama dalam semua kajian. Dalam 59/115 artikel hanya kriteria American College of Medical Genetics dan Genomics (ACMG) digunakan dan dalam 4/115 kriteria ACMG digunakan bersama dengan langkah penapisan lain (Jadual Tambahan 3). Sesetengah kajian yang menggunakan klasifikasi varian lain daripada kriteria ACMG menggunakan huraian varian yang sama (iaitu, varian patogenik dan kemungkinan patogenik) seperti yang ditunjukkan dalam jadual pangsi dalam Jadual Tambahan 3. Kami mendapati bahawa kertas yang diterbitkan baru-baru ini menggunakan kriteria ACMG (Tambahan Rajah 2d). Benson et al. menyerlahkan kesan yang boleh diberikan oleh kriteria klasifikasi yang berbeza ke atas hasil yang dilaporkan dengan melaporkan hasil diagnostik sebanyak 68% menggunakan kriteria ACMG dan hasil sebanyak 81% menggunakan garis panduan kepatogenan Mayo Clinic. Tambahan pula, ia tidak selalu dilaporkan sama ada kedua-dua varian patogenik dan patogenik yang mungkin dimasukkan. Dalam sesetengah kes, VUS telah dimasukkan dalam hasil diagnostik yang dilaporkan dan tidak mungkin untuk menolaknya, yang mungkin memberikan hasil tinggi yang tidak adil. Dengan panel berasaskan WES dan kriteria ACMG digunakan lebih kerap, membandingkan kajian masa depan mungkin lebih mudah. Kami memilih untuk memasukkan kajian yang diterbitkan dalam 10 tahun yang lalu, tetapi walaupun dengan had ini, kami menjangkakan bahawa hasil diagnostik berkemungkinan lebih tinggi dalam artikel yang lebih terkini kerana peningkatan dalam bilangan gen penyakit buah pinggang yang diketahui dan teknik baru. Walaupun data kami tidak menyokong tanggapan ini dengan jelas (data tidak ditunjukkan), ini mungkin dijelaskan oleh faktor lain yang menutupi kesan ini. Pelaporan masa depan tentang hasil diagnostik juga akan mendapat manfaat daripada pelaporan populasi yang mana populasi kajian diperolehi. Ini tidak selalu dilaporkan dalam artikel yang disertakan dalam ulasan ini, menjadikan tafsiran hasil diagnostik minimum dalam kohort (klinikal) ini mencabar

8|APA SETERUSNYA?

Walaupun semakan ini memberikan gambaran keseluruhan yang luas tentang hasil diagnostik yang dilaporkan, masih terdapat jurang dalam pengetahuan mengenai kelaziman sebenarpenyakit buah pinggang keturunandalam populasi umum CKD. Untuk mendapatkan anggaran ini, satu kajian perlu disediakan di mana semua pesakit penyakit buah pinggang yang dilihat dalam tetapan klinikal yang berbeza akan menerima ujian genetik. Memandangkan ini mungkin tidak dapat dilaksanakan, kami ingin ini menjadi sekurang-kurangnya seruan tindakan untuk melaporkan secara terperinci tentang populasi yang dilaporkan dalam kajian hasil diagnostik, untuk melaporkan ciri pesakit, kohort dan ujian yang disebut dalam ulasan ini, dan untuk gunakan protokol klasifikasi varian standard. Selain itu, peluang untuk pengasingan varian (yang tidak diketahui kepentingannya) dan analisis CNV tidak boleh dilepaskan. Satu lagi peluang untuk mendiagnosis pesakit tambahan ialah WGS, yang memungkinkan untuk menyusun keseluruhan genom. Untuk akhirnya menentukan hasil diagnostik sebenar masih ada jalan yang panjang kerana kemungkinan masih terdapat banyak punca genetik pengekodan dan bukan pengekodan yang terlibat dalampenyakit buah pinggangyang perlu ditemui.

9|KESIMPULAN

Kajian ini memberikan gambaran keseluruhan hasil diagnostik ujian genetik merentas dan dalamfenotip penyakit buah pinggang. Penemuan yang paling penting dan mesej utama dibawa pulang diringkaskan dalam Rajah 6. Kami mengesahkan bahawa ciri-ciri pesakit (cth, sejarah keluarga, pertalian saudara, ciri ekstrarenal, dan permulaan usia muda) boleh memberi kesan positif kepada hasil diagnostik. Tambahan pula, kami menekankan kesan ujian genetik khusus yang diminta, termasuk keupayaannya untuk mendedahkan CNV. Kami juga menunjukkan kepentingan untuk mempertimbangkan jenis kohort di mana kajian dilakukan, untuk mentafsir hasil yang dilaporkan. Kami menunjukkan bahawa diagnosis genetik boleh memberi kesan diagnostik, terapeutik dan prognostik. Mempertimbangkan pengelasan semula berdasarkan penemuan genetik dan kemungkinan untuk mengelakkan keperluan untuk biopsi buah pinggang diagnostik dalam banyak kes, pendekatan genetik pertama boleh dipertimbangkan dalam amalan klinikal untuk menubuhkan diagnosis pesakit. Bilangan gen untuk diperiksa, sama ada dan cara melakukan analisis CNV dan, dalam ujian tambahan ADTKD/ADPKD untuk menampung MUC1 dan PKD1 perlu ditimbang apabila meminta ujian genetik. Sudah tentu, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa situasi khusus pesakit dan keluarga juga boleh mempengaruhi keputusan untuk melakukan ujian genetik, dan juga ujian genetik yang dipilih. Di samping itu, ketersediaan ujian genetik di negara yang berbeza boleh memberi kesan kepada kebolehcapaian ujian genetik. Kajian ini memberi panduan kepada doktor tentang menganggarkan kebarangkalian a priori untuk mencari punca genetik penyakit buah pinggang pada pesakit mereka.

SUMBANGAN PENULIS

Rozemarijn Snoek, Laura R. Claus, dan Albertien M. van Eerde menyediakan reka bentuk untuk semakan. Sembilan VAM Knoers memberikan maklum balas struktur mengenai reka bentuk dan kemajuan kajian. Rozemarijn Snoek mengekstrak data daripada subset artikel untuk menentukan pembolehubah minat. Laura R. Claus mengekstrak, menilai dan menganalisis data dan merangka kertas itu. Albertien M. van Eerde dan Sembilan VAM Knoers menilai kertas itu secara kritis. Semua pengarang meluluskan versi akhir manuskrip. PENGHARGAAN Penulis mengiktiraf dan berterima kasih kepada Rieko Haring dan Richard van Kemenade yang menjalankan pencarian pangkalan data literatur dan menyaring artikel untuk kelayakan sebagai sebahagian daripada tesis sarjana muda mereka. Kerja ini disokong oleh BelandaYayasan Buah Pinggang(18OKG19 hingga AM lwn E.). Pengarang penerbitan ini adalah ahli Rangkaian Rujukan Eropah untuk Penyakit Buah Pinggang Jarang (ERKNet). KONFLIK KEPENTINGAN Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

PERNYATAAN KESEDIAAN DATA Perkongsian data tidak boleh digunakan untuk artikel ini kerana tiada data baharu dicipta atau dianalisis dalam kajian ini.

RUJUKAN

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer, D. (2019). Mutasi HNF1B dikaitkan dengan Gitelman‐seperti tubulopathy yang berkembang semasa zaman kanak-kanak.Laporan Antarabangsa Buah Pinggang, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… Cheong, HI (2020).

Penjujukan exome yang disasarkan memberikan diagnosis genetik yang komprehensif tentang anomali kongenital buah pinggang dan saluran kencing.Jurnal Perubatan Klinikal, 9. Al Alawi, I., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Riyami, M., Al Kalbani, N., Al Ghaithi, B.,… Sayer, JA (2019).

Diagnosis genetik molekul pesakit Oman dengan penyakit buah pinggang sista yang diwarisi.Laporan Antarabangsa Buah Pinggang, 4, 1751–1759. Al Alawi, I., Molinari, E., Al Salmi, I., Al Rahbi, F., Al Mawali, A., & Sayer, JA (2020). Ciri klinikal dan genetik penyakit buah pinggang polikistik resesif autosomal di Oman.Nefrologi BMC, 21, 1–11. Al‐Hamed, MH, Al‐Sabban, E., Al‐Mojalli, H., Al‐Harbi, N., Faqeih, E., Al Shaya, H.,… Meyer, BF (2013)Analisis genetik molekul sindrom nefrotik kanak-kanak dalam kohort keluarga Arab Saudi. Jurnal Genetik Manusia, 58, 480–489. Al‐Hamed, MH, Kurdi, W., Alsahan, N., Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016). Spektrum genetik pesakit Arab Saudi dengan penyakit buah pinggang kistik antenatal dan fenotip ciliopathy menggunakan panel gen buah pinggang yang disasarkan. Jurnal Genetik Perubatan, 53, 338–347.

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop