Kemajuan Penyelidikan Mengenai Mekanisme Farmakologi Saponin Perubatan Tradisional Cina dalam Rawatan Penyakit Parkinson

Abstrakpenyakit Parkinson(PD) adalah penyakit neurodegeneratif yang disebabkan oleh pelbagai faktor, yang secara serius mengurangkan kualiti hidup manusia, dan masih terdapat kekurangan ubat rawatan yang berkesan. Kajian farmakologi moden telah menunjukkan bahawasaponindiekstrak daripadaubat herba cinamempunyai kesan yang ketara ke atasrawatan PD, dan mekanisme mereka termasukmenghalang pengaktifan mikroglia yang berlebihan,mengawal selia neurotransmitter, anti-apoptosis, dantekanan anti-oksidatif. Antaranya, pelbagai saponin dalam cistanche boleh menjadi pengantara dan mengawal selia pelbagai reseptor dan laluan, dan memainkan kesan anti-PD melalui pelbagai saluran dan pelbagai sasaran, yang mempunyai prospek penyelidikan yang hebat. Pada masa ini, penyelidikan mengenai mekanisme anti-PD saponin terutamanya tertumpu pada eksperimen haiwan, dan masih terdapat kekurangan penyelidikan klinikal yang berkesan dan bukti penyelidikan eksperimen farmakokinetik yang berkaitan, dan tiada penyelidikan mengenai komponen kimia kecekapan tinggi, reseptor. molekul, dan laluan isyarat yang berkaitan dengan kesan farmakologi. Secara sistematik, langkah seterusnya adalah memulakan penyelidikan dari aspek di atas, untuk memberikan idea dan rujukan untuk penyelidikan klinikal susulan dan pembangunan ubat.

Kata kuncisaponin perubatan tradisional Cina; penyakit Parkinson; tekanan oksidatif; apoptosis; semakan

Klik untuk tablet bioflavonoid Cistanche dan cistanche untuk penyakit Parkinson

TANYA UNTUK MAKLUMAT LANJUT:

wallence.suen@wecistanche.com

penyakit Parkinson(PD) adalah penyakit neurodegeneratif progresif kronik yang biasa dilihat pada orang tua, dicirikan oleh gegaran, ketegaran otot, hipokinesia, dan demensia [1]. PD menjejaskan 6.1 juta orang di seluruh dunia, dan lebih daripada 1 peratus orang yang berumur 65 tahun ke atas menderita penyakit ini, dan kadar prevalens meningkat dari tahun ke tahun [2]. Data berkaitan menunjukkan bahawa prevalens PD akan berganda menjelang 2030 [2]. Penunjuk diagnostik utama PD ialah kemerosotan neuron dopaminergik (DArgic) dan pengumpulan protein -synuclein ( -Syn) dalam sitoplasma, dan patogenesis berkaitan dengan apoptosis, tekanan oksidatif, keradangan saraf, dan disfungsi mitokondria. , gangguan rembesan neurotransmitter dan faktor lain [3], rawatan klinikal semasa PD kebanyakannya menggunakan persediaan levodopa oral dan agonis reseptor dopamin yang lain. Dadah seperti levodopa memberi manfaat kepada kebanyakan pesakit PD awal dan boleh mencapai tujuan memperbaiki aktiviti harian [4]. Walau bagaimanapun, menurut data susulan yang berkaitan, penggunaan jangka panjang levodopa dan persediaan lain akan menghasilkan banyak reaksi buruk [4], termasuk turun naik motor, diskinesia, dan komplikasi neuropsikiatri, dan keberkesanan ubat semakin berkurangan.

Oleh itu, mencari ubat PD berkesan jangka panjang telah menjadi keutamaan. Saponin telah lama dianggap sebagai komponen utama perubatan tradisional Cina, dan ia wujud dalam pelbagai ubat herba Cina, seperti cistanche, astragalus, keladi, Polygala, Anemarrhena, dll. [5]. Saponin adalah kelas produk tumbuhan semulajadi yang penting dengan aktiviti biologi, yang boleh dibahagikan kepada saponin triterpena dan saponin steroid mengikut struktur saponin. Bukti besar telah menunjukkan bahawa saponin mempunyai kesan neuroprotektif yang ketara pada penyakit sistem saraf pusat (CNS) seperti PD, strok, penyakit Alzheimer, dan penyakit Huntington. Kajian botani moden, farmakologi dan farmakologi rangkaian telah menunjukkan bahawa saponin dalam perubatan tradisional Cina boleh menghalang pengaktifan berlebihan sel mikroglial, mengawal neurotransmitter, menentang apoptosis, menentang tekanan oksidatif, dan mengawal neurotrofi dalam proses lesi PD. faktor, dsb. [6-7]. Dalam makalah ini, penyelidikan mengenai mekanisme farmakologi saponin perubatan tradisional Cina dalam rawatan PD diringkaskan seperti berikut.

1 Saponin untuk Perencatan pengaktifan berlebihan mikroglia

Sel glial dalam CNS terbahagi terutamanya kepada mikroglia, astrocytes, dan oligodendrocytes, yang memainkan peranan dalam mengawal keradangan, metabolisme, penjanaan semula, dan mielinasi neuron. Mikroglia mempunyai fungsi imun dan merembeskan sitokin pro-radang, mikroglia yang terlalu aktif akan meningkatkan interleukin (IL)-1 , IL-1 , IL-6, tumor necrosis factor (TNF)- dan aktiviti Rembesan oksigen (ROS) meningkatkan keupayaan fagositik mikroglia dan keupayaan penyusupan limfosit, menyebabkan tindak balas keradangan neuron, seterusnya mendorong apoptosis neuron DArgik, dan akhirnya membawa kepada

Kepada PD[8,6]. Oleh itu, menghalang pengaktifan mikroglia yang berlebihan dan mengurangkan tindak balas keradangan adalah strategi penting untuk rawatan PD. Lipopolysaccharide (LPS) adalah salah satu faktor perangsang makrofaj yang berkesan. LPS mendorong transduksi isyarat reseptor seperti tol 4 (TLR4) untuk mencetuskan tindak balas keradangan dengan mengaktifkan mikroglia; ia juga boleh mengaktifkan kinase protein diaktifkan mitogen (MAPKs) dan faktor transkripsi yang berkaitan dengan keradangan, mendorong ekspresi dan pembebasan mediator keradangan, seperti nitrik oksida (NO), ROS dan sitokin pro-radang [9]. Kajian telah mengesahkan bahawa mengurangkan fosforilasi phosphatidylinositol-3 kinase-protein kinase B (PI3K/Akt) boleh menghalang pengaktifan laluan isyarat faktor nuklear (NF)-κB dan mengurangkan penjanaan ROS, dengan itu mengurangkan tindak balas keradangan sel BV2 yang disebabkan oleh LPS; Penjanaan ROS dikaitkan secara songsang dengan heme oxygenase-1 (HO-1), faktor utama dalam pengawalan tekanan oksidatif dan tindak balas keradangan dalam sistem saraf periferi dan pusat [10-11].

LEE YY et al [12] mendapati bahawa ginsenoside Rg5 bukan sahaja boleh menghalang pengeluaran NO yang disebabkan oleh LPS dan rembesan faktor pro-radang TNF-, tetapi juga menghalang fosforilasi PI3K / Akt dan MAPKs, menghalang pengaktifan NF-κB. laluan isyarat, Kurangkan pengaktifan berlebihan sel mikroglial; pada masa yang sama, ginsenoside Rg5 menghalang pengeluaran ROS dengan mengawal selia ekspresi HO-1 dalam sel BV2 yang dirangsang LPS, dengan itu menghalang pengaktifan sel mikroglial, mengurangkan tindak balas keradangan, dan melindungi neuron DArgik. LID W et al [13] mendapati bahawa ginsenoside Rb1 boleh mengurangkan rembesan mediator radang seperti TNF- dan IL- dengan menghalang pengaktifan laluan isyarat NF-κB, dan menghalang pengaktifan berlebihan mikroglia yang disebabkan oleh LPS. Bisapenosides ialah aglikon saponin steroid, terutamanya diekstrak daripada tumbuhan disko dan biji fenugreek. LEE SL et al[14] mendapati bahawa prarawatan saponin berganda boleh menghalang pemendekan neurit yang disebabkan oleh LPS bagi neuron positif tyrosine hydroxylase (TH) dalam neuron otak tengah dan sel glial, dengan itu mengurangkan Ekspresi TNF- dan inducible nitric oxide synthase (iNOS), menghalang pengaktifan kinase terkawal isyarat ekstraselular (ERK) yang disebabkan oleh LPS, dan mengurangkan tindak balas keradangan. Polygala saponin adalah bahan aktif yang diekstrak daripada Polygala. Yuan Huili et al. [15] menjalankan kajian haiwan dan menunjukkan bahawa saponin Polygala boleh menghalang pengeluaran faktor keradangan yang disebabkan oleh LPS dengan ketara oleh sel mikroglial substantia nigra (SN) dan mengurangkan kehilangan neuron DArgik dalam SN, dengan itu meningkatkan kerosakan tingkah laku tikus model PD radang.

2 Mengawal neurotransmitter

Neurotransmitter ialah medium transduksi isyarat antara sel, termasuk asid amino seperti asid glutamat, asid aminobutirik (GABA), monoamina seperti dopamin (DA), 5-hydroxytryptamine dan neurotransmiter lain. Gangguan rembesan Neurotransmitter akan menyebabkan gangguan CNS, induced PD dan penyakit neurologi lain [16]. Penyelidikan mengesahkan itu

Meningkatkan ekspresi pemancar GABA boleh mengurangkan apoptosis sel saraf, mengurangkan excitotoxicity, menghalang keradangan imun, dan lain-lain, dan memainkan peranan neuroprotektif [17].

Liu Yan[18] mendapati bahawa ginsenoside Rb1 boleh menyekat excitotoxicity glutamat dalam striatum SN dan sistem piramid kortikal dengan mengawal selia pengangkut glutamat GLT-1, dan menambah baik 1-metil-4- benzena

Defisit motor yang disebabkan oleh Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) dalam tikus PD, menghalang kematian neuron DArgik, menyekat ekspresi -synuclein dan astrogliosis. LIU Y et al [19] juga mengesahkan bahawa ginsenoside Rb1 boleh meningkatkan dan menggalakkan kandungan dan penghantaran GABA dalam korteks prefrontal tikus, supaya dapat mengurangkan gangguan gaya berjalan dan gangguan kognitif pada tikus yang disebabkan oleh MPTP. Ciri tipikal PD ialah kehilangan neuron DArgik dalam SN dan penurunan tahap DA dalam striatum. DA disintesis dalam SN dan merupakan neurotransmitter yang menghalang. 1-metil-4-ion fenilpiridinium (MPP tambah

) ke dalam sel neuron DArgik melalui pengangkut DA, dan mengurangkan sintesis DA dengan menghalang aktiviti intraselular tyrosine hydroxylase (TH)[20].

TH ialah enzim pengehad kadar dalam sintesis DA dan penanda survival neuron DArgic. Apabila TH dihalang, paras DA berkurangan dengan ketara, dan gejala PD muncul secara klinikal. WANG JY et al [21] mendapati bahawa ginsenoside-F11 Amerika boleh meningkatkan tahap DA ekstraselular MPP plus-induced dengan ketara dalam striatum tikus PD.

Menenangkan ekspresi TH dalam SN, meningkatkan degenerasi neuron DArgic dalam pengurangan SN dan DA dalam striatum, dengan itu melindungi fungsi neurologi pesakit PD.

3 Anti-apoptosis

Apoptosis adalah proses patologi di mana pelbagai faktor rangsangan membawa kepada kematian sel melalui pengaktifan program kematian sel. Apoptosis sel saraf DA di otak tengah SN dan striatum adalah salah satu sebab utama patogenesis PD. Semasa patogenesis PD, disebabkan oleh perubahan dalam persekitaran dalaman dan luaran neuron DArgik, beberapa gen berkaitan apoptosis seperti protease sistein-3 (caspase-3), tumor limfosit B-2 protein (Bcl-2) dan Bcl-2 Protein X berkaitan (Bax) mendorong kematian neuron DArgik dengan mengawal selia laluan isyarat kematian sel [22]. Antaranya, perubahan Bcl-2/Bax dan ungkapan caspase ialah faktor utama PD

Penanda utama apoptosis dalam sel neuron, Bcl-2 ialah protein anti-apoptosis yang secara langsung atau tidak langsung melindungi integriti membran mitokondria luar, menghalang pembebasan sel c dan kerosakan sel pengantara mitokondria, dan pro-apoptosis. protein Bax Ia menggalakkan pembebasan c daripada sel mitokondria [23]. Kajian telah menunjukkan bahawa MPTP-induced

Dalam tikus PD, ekspresi protein Bax meningkat dan ekspresi Bcl-2 dikurangkan, yang membawa kepada ketidakseimbangan Bcl-2/Bax, translokasi Bax ke mitokondria, menyebabkan peningkatan koloid mitokondria tekanan osmotik, diikuti dengan bengkak, pecah membran luar, pembebasan sel c, dan pengaktifan ekspresi caspase, mendorong apoptosis neuron [24].

Diosgenin, saponin steroid, melemahkan apoptosis neuron yang disebabkan oleh MPP tambah dengan mengawal selia ke bawah ekspresi caspase diaktifkan-3 dan Bax dan meningkatkan ungkapan Bcl-2 [25]. Ginsenoside Rg1 bukan sahaja mempunyai kesan menyuburkan saraf[26], Chen XC et al.[27] penyelidikan eksperimen mendapati bahawa ginsenoside Rg1 juga boleh mengurangkan dengan ketara penjanaan ROS yang disebabkan oleh DA dan pelepasan c mitokondria dalam sel PC12, dan mengurangkan tahap iNOS dan NO yang dihasilkan, dengan itu mengurangkan apoptosis neuron. Kajian lain menunjukkan bahawa ginsenoside Rg1 boleh mengurangkan apoptosis dan melindungi neuron DArgik dengan menghalang pengaktifan caspase-3 [28].

Asiaticoside, saponin triterpenoid yang diasingkan daripada ubat herba Cina Centella asiatica, boleh memperlahankan penurunan tahap DA yang disebabkan oleh MPTP dengan ketara dalam striatum, meningkatkan nisbah Bcl-2/Bax dan menghalang

Ia boleh menghentikan apoptosis sel saraf DA dan berkesan membalikkan proses PD [29]. Aescin ialah saponin triterpenoid daripada biji chestnut kuda. Kajian telah mengesahkan bahawa aescin boleh melindungi neuron dengan menghalang pengeluaran caspase, mengekalkan keseimbangan Bax/Bcl-2, mencegah disfungsi mitokondria dan apoptosis sel saraf Peranan sel [30]. Caspases tidak aktif dalam keadaan biasa. Apabila diaktifkan sebagai efektor, caspases menghasilkan tindak balas lata dan mengambil bahagian dalam proses apoptosis [31]. Saikosaponin D adalah bahan aktif utama dalam ekstrak Bupleurum chinensis, ubat tradisional Cina. Eksperimen telah menunjukkan bahawa saikosaponin D boleh mengurangkan MPP plus -induced neuron apoptosis dengan menghalang aktiviti caspase-3 [32].

4 Tekanan anti-oksidatif

Tekanan oksidatif muncul dalam kejadian dan perkembangan banyak penyakit, seperti tumor, demensia, PD, dll. Sebabnya ialah sejumlah besar radikal bebas dan ROS yang tidak disingkirkan tepat pada masanya membawa kepada ketidakseimbangan dalam tahap oksida/antioksidan dalam badan, seterusnya menyebabkan kerosakan antara sel tisu. Oleh itu, mengurangkan tekanan oksidatif adalah langkah penting untuk mengurangkan kerosakan sel saraf dalam rawatan PD. Kajian telah menunjukkan bahawa antioksidan dan laluan pengawalseliaan yang berkaitan seperti thioredoxin-1 (Trx-1), katalase, glutathione peroxidase (GPX), glutathione-S-transferase (GST), Janus kinase 2 (JAK2), trans

Pengaktif rakaman 3 (STAT3), faktor nuklear E2-faktor berkaitan 2 (Nrf2) dan HO-1 semuanya boleh mengurangkan proses tekanan dan kerosakan oksidatif, dengan itu melindungi neuron pada pesakit dengan PD [33] .

Triol saponin (PTS), komponen utama dalam cistanche, telah ditunjukkan untuk mengurangkan apoptosis pengantara mitokondria dan MPTP dengan meningkatkan ekspresi Trx-1 dan menghalang ekspresi berlebihan faktor tekanan oksidatif cyclooxygenase (COX){{2 }} apoptosis teraruh dalam neuron substantia nigra pars compacta (SNc) [34]. Rotenone ialah bahan racun perosak yang diperkaya dalam tumbuhan, yang boleh meresap melalui penghalang darah-otak ke dalam otak dan merosakkan sel-sel saraf. Rotenone mendorong apoptosis neuron dalam model eksperimen in vitro dan in vivo

dan ciri PD (iaitu, defisit motor responsif levodopa, pengumpulan besi SN, dan pengumpulan -Syn), mekanismenya berkaitan dengan perencatan kompleks mitokondria I, meningkatkan ROS, dan mendorong kegagalan sistem ubiquitin-proteasome, mencetuskan neuron. apoptosis yang berkaitan dengan mutasi [35]. Kajian telah mengesahkan bahawa ginsenoside Rd dan saponin Re

Kesemua mereka boleh menghalang peningkatan ROS intraselular dengan ketara dan pengumpulan peroksidasi lipid produk sampingan yang disebabkan oleh rotenon, dan meningkatkan fungsi sistem glutation. Mekanisme tindakan mungkin berkaitan dengan pengaktifan laluan isyarat Nrf2. faktor transkripsi, yang memainkan peranan penting dalam mendorong kapasiti antioksidan badan [36]. Han Yingjie [37] membuktikan bahawa selepas pentadbiran intragastrik ginsenoside Rg3 kepada tikus PD yang disebabkan oleh rotenone, bilangan neuron TH-positif dalam substantia nigra tikus, ketumpatan purata gentian saraf TH-positif, dan kandungan DA dalam striatum semuanya meningkat dengan ketara. Dan tahap ROS dalam SN telah dikurangkan dengan ketara; pada masa yang sama, ginsenoside Rg3 boleh meningkatkan fungsi motor tikus PD yang disebabkan oleh rotenone dengan meningkatkan aktiviti subunit ligase sistein glutathione dengan kesan antioksidan. Astragaloside Ⅳ juga dikenali sebagai astragaloside IV. Huang Xiaojing et al. [38] melaporkan bahawa astragaloside Ⅳ memainkan peranan tekanan anti-oksidatif dengan mengawal selia laluan isyarat JAK2-STAT3 dan mengurangkan kerosakan sel saraf akibat ditambah MPP. merah jambu-1 ialah kinase serin/treonin yang mengurangkan tekanan oksidatif dalam mitokondria dan pdr-1 ialah enzim E3 yang terlibat dalam laluan proteasom pengantaraan ubiquitin; mutasi dalam pdr-1 membawa kepada tekanan retikulum endoplasma Hipersensitiviti, pengurangan keseluruhan ubiquitination membawa kepada pengagregatan protein yang berlebihan; ubc-12 (enzim gandingan ubiquitin), sebagai enzim E2, mengikat molekul ubiquitin melalui ikatan thioester dan mengaktifkan enzim E3 untuk degradasi proteasomal[39-40] . Aspartoside ialah saponin steroid. SMITA SS et al. [41] mendapati bahawa aspartoside boleh mengawal selia semula gen berkaitan PD pdr-1, ubc-12 dan merah jambu-1 dengan menggunakan sistem proteasom pengantaraan ubiquitin untuk mengurangkan Tekanan pengoksidaan, dan mendapati bahawa aspartoside boleh mengurangkan ROS intraselular, kerosakan oksidatif berkaitan karbonilasi protein. Glycolipidin ginsenosides, derivatif yang diasingkan daripada cistanche, telah ditunjukkan mempunyai kesan neuroprotektif terhadap pelbagai penyakit neurologi, dan mekanisme tindakannya berkaitan dengan laluan Nrf2/HO-1, yang mengawal SN dan striatum pada tikus in vivo

Ekspresi sitokin radang, iNOS dan penanda apoptosis untuk mengurangkan tekanan oksidatif juga boleh mengurangkan pengumpulan -Syn dalam SN dan striatum [42].

5. Kesimpulan

Disebabkan bilangan pesakit yang ramai dan kesukaran rawatan klinikal, PD telah menjadi tumpuan dalam penyelidikan antarabangsa. Melalui induksi dan penyikatan mekanisme farmakologi saponin perubatan tradisional Cina dalam rawatan PD, didapati pelbagai saponin dalamcistancheboleh menjadi pengantara dan mengawal selia pelbagai reseptor dan laluan, dan memberikan kesan anti-PD melalui pelbagai saluran dan pelbagai sasaran, yang mempunyai prospek penyelidikan yang hebat. Makalah ini menyimpulkan bahawa mekanisme banyak saponin dalam rawatan PD masih belum menjalankan penyelidikan klinikal yang berkesan, dan hanya kekal pada tahap eksperimen sel haiwan dan in vitro. Walau bagaimanapun, penyerapan dan metabolisme ubat dalam tubuh manusia di bawah keadaan patologi adalah berbeza daripada haiwan dan eksperimen sel in vitro. Farmakokinetik masih tidak jelas dan bukti saintifik kurang. Selain itu, saponin adalah komponen monomerperubatan tradisional Cina, dan terdapat pelbagai kaedah pengekstrakan. Terdapat masalah seperti piawaian yang berbeza dan perbezaan keberkesanan ubat. Teknologi dan piawaian pengekstrakan perlu dipertingkatkan lagi. Pada masa hadapan, penyelidikan klinikal dan farmakologi boleh dijalankan berdasarkan kekurangan di atas, untuk memberikan sokongan teori untuk aplikasi klinikal seterusnya dan pembangunan ubat baru.