Kemajuan Penyelidikan Mengenai Mekanisme Ion Kuprum Dan Fibrosis Buah Pinggang pada 2023

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) ialah struktur atau fungsi buah pinggang yang tidak normal yang disebabkan oleh pelbagai sebab untuk Melebihi atau sama dengan 3 bulan. Tanpa mengira puncanya, CKD dicirikan oleh kehilangan nefron yang progresif, kerosakan mikrovaskular, pengurangan kapasiti regeneratif, keradangan, tekanan oksidatif, dan perubahan metabolik, yang akhirnya membawa kepada kegagalan buah pinggang dan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Kajian epidemiologi menunjukkan bahawa dari 1990 hingga 2019, prevalens CKD meningkat dengan ketara daripada 6.7% kepada 10.6%. Antaranya, 10% hingga 15% pesakit CKD telah mengalami penyakit buah pinggang peringkat akhir dan memerlukan rawatan dialisis sepanjang hayat, yang membawa bahaya besar kepada masyarakat dan keluarga. Membawa beban yang berat [1-2]. Fibrosis buah pinggang adalah ciri patologi biasa dan manifestasi akhir CKD. Ciri-ciri morfologinya termasuk glomerulosklerosis, atrofi tiub buah pinggang, keradangan kronik interstisial, dan pembentukan parut. Ia disebabkan oleh pemendapan berlebihan komponen matriks ekstraselular termasuk kolagen. Kepada [2~3]. Penyelidikan tentang fibrosis buah pinggang sentiasa menjadi tumpuan dalam penyelidikan CKD, dan lebih daripada 50% penyelidikan setiap tahun memfokuskan pada fibrosis buah pinggang.

Klik untuk Cistanche untuk penyakit buah pinggang

Kuprum adalah unsur logam surih yang penting untuk organisma. Sebagai kofaktor atau komponen struktur enzim, ia mengambil bahagian dalam pelbagai aktiviti kehidupan seperti penghapusan radikal bebas sel, sintesis tisu penghubung, pembentukan pigmen, peraturan imun, dan sintesis neuromedin [4 ~ 5]. Tembaga mempunyai mekanisme penyerapan, pengedaran, dan metabolisme yang ketat dalam badan. Ion kuprum ekstraselular wujud dalam bentuk Cu (II) dan boleh mengikat secara langsung kepada pengangkut logam divalen 1, tetapi ion kuprum ini tidak boleh digunakan secara langsung oleh sel [6]. Secara amnya dipercayai bahawa jenis sel yang berbeza mempunyai laluan pengambilan tembaga yang serupa. Dua reduktase prostat manusia 6-antigen epitelium transmembran 2 dan 3 bertanggungjawab untuk mengurangkan Cu (II) pada permukaan sel mamalia kepada Cu (I). )[7]. Kemudian, Cu(Ⅰ) boleh mengikat kepada pengangkut kuprum 1 (CTR1) dan dipindahkan ke dalam sel.

Tiga protein utama mengangkut ion kuprum ke organel subselular: (1) Superoxide dismutase 1 pendamping kuprum, yang boleh menghantar kuprum kepada SOD1. (2) Cytochrome c oxidase copper chaperone (COX17), pengangkut antara sitoplasma dan mitokondria, mengangkut kuprum ke cytochrome oxidase dalam dua laluan; satu mengangkut ion kuprum ke sitokrom oksidase yang tiada protein 1 atau 2, kedua-dua protein terletak pada membran dalam mitokondria, dan ia memindahkan ion kuprum ke tapak kuprum A subunit sitokrom c oksidase 2; satu lagi akan dipindahkan ke protein himpunan cytochrome c oxidase, cytochrome c Protein pemasangan oksidase boleh menghantar ion kuprum ke tapak kuprum B subunit cytochrome c oxidase 1 [8]. Kajian telah melaporkan bahawa protein yang mengangkut ion kuprum dari sitoplasma ke mitokondria adalah protein anion kuprum yang tidak dikenali [9]. (3) Protein antioksidan pengangkut kuprum 1 boleh menerima ion kuprum yang dihantar oleh CTR1 dan mengangkutnya ke Golgi. Ion kuprum yang memasuki Golgi kemudian membekalkan kuprum kepada enzim kuprum yang terletak di Golgi melalui ion kuprum yang mengangkut peptida ATPase dan ion kuprum yang mengangkut peptida ATPase, terutamanya termasuk tyrosinase [10] dan superoxide dismutase 3 [11], LOX[12] , dsb. Apabila terdapat terlalu banyak ion kuprum dalam sel, ion kuprum yang mengangkut peptida ATPase/ion kuprum yang mengangkut peptida ATPase boleh translokasi ke membran sel untuk mengeluarkan ion kuprum berlebihan daripada sel dan mengekalkan homeostasis kuprum intraselular [13].

Ion kuprum berkaitan dengan kejadian dan perkembangan fibrosis dalam pelbagai organ. Dalam pelbagai fibrosis organ yang berbeza, ion kuprum tisu meningkat. Wang et al. mendapati bahawa beban ion kuprum menyebabkan penjanaan spesies oksigen reaktif mitokondria, menggalakkan ekspresi gen berkaitan fibrosis dan pembezaan myofibroblast [14]. Pengumpulan tembaga dalam mitokondria kardiomiosit mendorong kerosakan mitokondria, pembebasan cytochrome c, dan apoptosis sel, yang seterusnya membawa kepada kerosakan jantung dan memburukkan fibrosis jantung [15]. Dalam penyakit Wilson, ion kuprum terkumpul secara tidak normal dalam mitokondria. Apabila chelator kuprum penicillamine atau methanectin digunakan, struktur dan fungsi mitokondria bertambah baik dengan ketara, dan fibrosis hati dikurangkan [16]. Ion kuprum plasma meningkat dengan ketara pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang, menunjukkan bahawa ion kuprum terkumpul pada tahap tertentu dalam badan apabila fungsi buah pinggang terjejas [17]. Begitu juga, dalam model diabetes tikus, penggunaan chelators ion kuprum divalen terpilih boleh menghalang pengaktifan faktor pertumbuhan transformasi abnormal 1 (TGF- 1) dan memperbaiki fibrosis buah pinggang [18]. Walau bagaimanapun, mekanisme di mana ion kuprum menyebabkan kerosakan fungsi buah pinggang dan fibrosis buah pinggang tidak diketahui.

Penyelidikan kumpulan penyelidikan kami tertumpu terutamanya pada peranan ion kuprum dan laluan berkaitannya dalam fibrosis buah pinggang. Kajian terdahulu mendapati bahawa ion kuprum plasma meningkat dengan ketara pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang, menunjukkan bahawa ion kuprum terkumpul pada tahap tertentu dalam badan apabila fungsi buah pinggang terjejas [17]. Kami telah menjalankan penerokaan awal mengenai perkara ini. Kami mendapati bahawa dalam model tikus fibrosis buah pinggang yang disebabkan oleh halangan ureter unilateral, kandungan tembaga dalam tisu buah pinggang meningkat dengan ketara; ungkapan CTR1 telah meningkat dalam kedua-dua model fibrosis dan tisu buah pinggang pesakit dengan fibrosis buah pinggang. Keputusan yang sama ditemui dalam sel epitelium tiub renal dan fibroblas TGF- 1-yang dirawat. Secara mekanikal, pengawalseliaan CTR1 bergantung pada laluan isyarat TGF- 1-Smad3, dan keputusan imunopresipitasi kromatin juga membuktikan bahawa Smad boleh mengikat penggalak CTR1 dalam fibroblas buah pinggang. Peningkatan CTR1 menyebabkan peningkatan kemasukan intrasel kuprum. Ion kuprum intraselular yang tinggi mengaktifkan lysyl oxidase (LOX) untuk meningkatkan ikatan silang kolagen dan elastin, dengan itu menggalakkan fibrosis buah pinggang. Menggunakan ion kuprum chelator ammonium tetrathiomolybdate atau down-regulating CTR1 untuk mengurangkan ion kuprum intraselular boleh meningkatkan fibrosis buah pinggang yang disebabkan oleh halangan ureter unilateral dan menghalang pengaktifan fibroblas buah pinggang yang disebabkan oleh TGF- 1. Secara ringkasnya, pengumpulan kuprum intraselular mengaktifkan LOX dan menggalakkan penyambungan silang kolagen dan elastin, yang membawa kepada peningkatan fibrosis buah pinggang. Menghalang beban kuprum intraselular mungkin merupakan cara yang berpotensi untuk mengurangkan fibrosis buah pinggang [5]. Walau bagaimanapun, dalam fibrosis buah pinggang, pengedaran ion kuprum intraselular tidak diketahui.

Pada 17 Mac 2022, seorang penyelidik menerbitkan kertas penyelidikan berkaitan kematian tembaga dalam jurnal akademik antarabangsa terkemuka Sains [19]. Kajian ini mengesahkan dalam sel manusia bahawa kematian sel yang bergantung kepada tembaga adalah jenis kematian sel baharu yang berbeza daripada mekanisme kematian sel yang diketahui. Apabila kaedah kematian sel yang diketahui (seperti apoptosis, pyroptosis, ferroptosis) disekat, nekrosis, dll.), ion kuprum masih boleh menyebabkan kematian sel. Pasukan penyelidik menamakan kaedah kematian sel ini - kematian tembaga. Pasukan penyelidik seterusnya mendedahkan mekanisme kematian tembaga. Kematian sel yang bergantung kepada tembaga ini berlaku melalui pengikatan langsung ion kuprum kepada komponen berasilat lemak dalam kitaran asid trikarboksilik dalam respirasi mitokondria, membawa kepada pengagregatan protein berasilat berlemak dan seterusnya Protein gugusan besi-sulfur dikawal ke bawah, menyebabkan proteotoksik. tekanan dan akhirnya kematian sel.

Mitokondria bukan sahaja takungan kuprum yang penting tetapi juga organel utama yang menggunakan kuprum dalam sel. Kerana sel tubular renal memerlukan sejumlah besar ATP untuk mengekalkan keseimbangan cecair badan dan asid-bes. Oleh itu, buah pinggang kaya dengan mitokondria. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa sel epitelium tubular apoptosis boleh menggalakkan fibrosis buah pinggang melalui faktor profibrotik paracrine atau tindak balas imun. Apoptosis dibahagikan kepada laluan endogen dan eksogen, dan mitokondria memainkan peranan penting dalam proses apoptosis endogen sel. Hubungan antara kelebihan tembaga dalam mitokondria sel epitelium tiub renal dan fungsi mitokondria, apoptosis sel, dan fibrosis buah pinggang belum dilaporkan. Peranan dan mekanisme pengawalseliaan homeostasis tembaga dalam mitokondria perlu dijelaskan.

Penyelidikan terbaru kami yang diterbitkan membuktikan bahawa pengumpulan ion kuprum menjejaskan aktiviti kompleks rantai pernafasan mitokondria IV, menyebabkan kerosakan sel dan memburukkan fibrosis buah pinggang [20]. Struktur mitokondria boleh diperbaiki selepas rawatan dengan chelator TM. Kajian ini memberi tumpuan kepada kerosakan mitokondria yang dimediasi oleh beban ion kuprum dalam mitokondria, menjelaskan mekanisme khusus yang mana pengumpulan ion kuprum dalam mitokondria di bawah keadaan fibrotik terlibat dalam kerosakan struktur dan fungsi mitokondria, apoptosis sel, dan fibrosis buah pinggang dengan menghalang aktiviti pernafasan. kompleks rantai IV. Mekanisme molekul. Pada masa yang sama, kajian ini meneroka peranan penting pengangkut tembaga COX17 yang sangat jelas dalam mengurangkan beban intramitochondrial dan meluaskan pemahaman tentang mekanisme pampasan awal fibrosis buah pinggang.

Walaupun peningkatan ion kuprum boleh menyebabkan bentuk yang berbeza dan tahap kerosakan sel yang berbeza-beza, perlu diperhatikan bahawa kajian telah membuktikan bahawa kematian kuprum selular sederhana boleh mengurangkan fibrosis pulmonari dengan menghalang pengaktifan fibroblas [21]. Oleh itu, hubungan dan mekanisme pengaruh antara beban ion kuprum dan fibrosis buah pinggang layak diterokai lebih lanjut.

Bagaimana Cistanche Merawat Penyakit Buah Pinggang?

Cistanche adalah ubat herba tradisional Cina yang digunakan selama berabad-abad untuk merawat pelbagai keadaan kesihatan, termasuk penyakit buah pinggang. Ia berasal daripada batang kering Cistanche deserticola, tumbuhan yang berasal dari padang pasir China dan Mongolia. Komponen aktif utama cistanche ialah phenylethanoid glycosides, echinacoside, dan acteoside, yang didapati mempunyai kesan yang baik terhadap kesihatan buah pinggang.

Penyakit buah pinggang, juga dikenali sebagai penyakit buah pinggang, adalah keadaan di mana buah pinggang tidak berfungsi dengan baik. Ini boleh mengakibatkan pengumpulan bahan buangan dan toksin dalam badan, yang membawa kepada pelbagai gejala dan komplikasi. Cistanche boleh membantu merawat penyakit buah pinggang melalui beberapa mekanisme.

Pertama, cistanche didapati mempunyai sifat diuretik, bermakna ia boleh meningkatkan pengeluaran air kencing dan membantu menghilangkan bahan buangan daripada badan. Ini boleh membantu meringankan beban pada buah pinggang dan mengelakkan pengumpulan toksin. Dengan menggalakkan diuresis, cistanche juga boleh membantu Mengurangkan tekanan darah tinggi, komplikasi biasa penyakit buah pinggang.

Selain itu, cistanche telah terbukti mempunyai kesan antioksidan. Tekanan oksidatif, yang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara penghasilan radikal bebas dan pertahanan antioksidan badan, memainkan peranan penting dalam perkembangan penyakit buah pinggang. iaitu membantu meneutralkan radikal bebas dan mengurangkan tekanan Oksidatif, dengan itu melindungi buah pinggang daripada kerosakan. Glikosida phenylethanoid yang terdapat dalam cistanche sangat berkesan dalam menghilangkan radikal bebas dan menghalang peroksidasi lipid.

Selain itu, cistanche didapati mempunyai kesan anti-radang. Keradangan adalah satu lagi faktor utama dalam perkembangan dan perkembangan penyakit buah pinggang. Ciri anti-radang Cistanche membantu mengurangkan pengeluaran sitokin pro-radang dan menghalang pengaktifan laluan mandatori keradangan, sekali gus mengurangkan keradangan pada buah pinggang.

Tambahan pula, cistanche telah terbukti mempunyai kesan imunomodulator. Dalam penyakit buah pinggang, sistem imun boleh diselaraskan, membawa kepada keradangan yang berlebihan dan kerosakan tisu. Cistanche membantu mengawal tindak balas imun dengan memodulasi pengeluaran dan aktiviti sel imun, seperti sel T dan makrofaj. Peraturan imun ini membantu mengurangkan keradangan dan mencegah kerosakan selanjutnya pada buah pinggang.

Selain itu, cistanche telah didapati meningkatkan fungsi buah pinggang dengan menggalakkan penjanaan semula tiub buah pinggang dengan sel. Sel epitelium tubular renal memainkan peranan penting dalam penapisan dan penyerapan semula bahan buangan dan elektrolit. Dalam penyakit buah pinggang, sel-sel ini boleh rosak, menyebabkan fungsi buah pinggang rosak. Keupayaan Cistanche untuk menggalakkan penjanaan semula sel-sel ini membantu memulihkan fungsi buah pinggang yang betul dan meningkatkan kesihatan buah pinggang secara keseluruhan.

Sebagai tambahan kepada kesan langsung ini pada buah pinggang, cistanche telah didapati mempunyai kesan yang baik pada organ dan sistem lain dalam badan. Pendekatan holistik terhadap kesihatan ini amat penting dalam penyakit buah pinggang, kerana keadaan ini sering menjejaskan pelbagai organ dan sistem. che telah terbukti mempunyai kesan perlindungan pada hati, jantung, dan saluran darah, yang biasanya terjejas oleh penyakit buah pinggang. Dengan menggalakkan kesihatan organ-organ ini, cistanche membantu meningkatkan fungsi buah pinggang secara keseluruhan dan mencegah komplikasi selanjutnya.

Kesimpulannya, cistanche adalah ubat herba tradisional Cina yang digunakan selama berabad-abad untuk merawat penyakit buah pinggang. Komponen aktifnya mempunyai kesan diuretik, antioksidan, anti-radang, imunomodulator, dan regeneratif, yang membantu meningkatkan fungsi buah pinggang dan melindungi buah pinggang daripada kerosakan selanjutnya. , cistanche mempunyai kesan yang baik pada organ dan sistem lain, menjadikannya pendekatan holistik untuk merawat penyakit buah pinggang.