Kajian farmakologi tentang kesan cistanche pada rawatan penyakit Parkinson

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Yu Yingchun, Zhao Yang, Liang Suping, Zheng Jinghui*

(Hospital Ruikang Bergabung dengan Universiti Perubatan Tradisional Cina Guangxi, Nanning, Guangxi 530001)

Kata kunci: Cistanche; Penyakit Parkinson; farmakologi rangkaian; mekanisme

penyakit Parkinsonialah penyakit neurodegeneratif multifokal yang progresif yang menjejaskan kira-kira 1 peratus orang yang berumur lebih dari 60 tahun (1), dan kejadiannya meningkat secara beransur-ansur dengan usia. Pada masa ini, etiologi PD tidak diketahui, dan patogenesis spesifiknya tidak jelas. Ia dipercayai terutamanya berkaitan dengan keradangan saraf, tekanan oksidatif, mutasi gen, keabnormalan imunologi, apoptosis sel, kerosakan mitokondria, dsb. [2 ayat. Rawatan yang paling biasa digunakan untukpenyakit Parkinsondalam amalan klinikal adalah terapi penggantian dopamin, tetapi hanya mengawal gejala motor klinikal tidak dapat menghalang perkembangan penyakit, dan rawatan ubat jangka panjang boleh membawa kepada komplikasi motor yang serius dan tidak dapat dipulihkan. Kaedah rawatan lain terutamanya termasuk rawatan pembedahan, seperti pembedahan yang merosakkan, rangsangan otak dalam, dsb., terapi sel stem, akupunktur TCM, terapi senaman, terapi muzik dan terapi pembantu lain untuk merawatpenyakit Parkinson, tetapi tiada satu pun daripada mereka boleh disembuhkan sepenuhnya.

Cistancheekstrak berasal daripada Rehmannia glutinosa Yinzi, daripada "Huangdi Neijing-Suwen-Xuanming Lunfang". Ia adalah preskripsi terkenal untuk mencergaskan buah pinggang dan menyelesaikan kahak. Ia adalah ubat induk, dan kedua-dua ubat itu bekerjasama untuk memberikan kesannya. Antaranya,Cistanchemempunyai kesan menyuburkan hati dan buah pinggang, menambah astringensi dan pemejalan, dsb. Kajian farmakologi moden telah menunjukkan bahawa ia mempunyai kesan anti-pengoksidaan, anti-radang dan pensterilan yang jelas, dan menurunkan gula darah.Cistanchemempunyai kesan buah pinggang yang berkhasiat, pati berkhasiat dan darah, dan melembabkan usus. Penyelidikan farmakologi moden menunjukkan bahawaCistanchemempunyai fungsi neuroprotection, anti-oksidasi, anti-penuaan, dan peraturan imun. Pada masa ini, pasangan ubat Cornus-Rusia digunakan secara meluas dalam rawatan klinikalpenyakit Parkinson, tetapi mekanisme tepat rawatannya terhadappenyakit Parkinsonmasih tidak jelas. Dan sasaran tindakan disaring, dan sasarannya dipadankan dengan sasaran penyakit Parkinson, sasaran tindakan utama yang berkaitan denganCistancherawatan PD disaring, dan asas material dan mekanisme tindakan untuk rawatan PD dianalisis selanjutnya.

Klik untuk mendapatkan maklumat lanjut untuk penyakit Parkinson

1 Bahan dan kaedah

1.1 Pemerolehan dan pengisihan maklumat komposisi Cistanche

Gunakan pangkalan data dan platform analisis farmakologi sistem perubatan Cina tradisional (pangkalan data dan platform analisis farmakologi sistem perubatan Cina tradisional, TCMSP) untuk mengumpul sebatian ubat tradisional CinaCistanchedanCistanche, dan gunakan bioavailabiliti oral (OB) N 30 peratus , keserupaan dadah (drug-likeness, DL) NO. 18, kerana kajian telah mendapati bahawa halangan darah-otak pesakit denganpenyakit Parkinsonrosak ⑹, kebolehtelapan penghalang darah-otak (BBB) ​​N-0.85 ditetapkan sebagai keadaan had Saring sebatian yang dikumpul dan wujudkan pangkalan data kompaun yang berkesan untuk sebatian yang ditapis akhirnya.

1.2 Penggunaan Cistanche untuk meramalkan sasaran tindakan

Menggunakan alat analisis bioinformatik untuk mekanisme molekul perubatan tradisional Cina (BATMAN-TCM) untuk meramalkan sasaran sebatian berkesan Cornus-Cistancheubat yang disaring oleh TCMSP.

1.3 Berkenaan saringan gen berkaitan penyakit Parkinson

"Penyakit Parkinson"digunakan sebagai istilah carian, dan sasaran berkaitan penyakit Parkinson dicari melalui pangkalan data GeneCards (https://www.genecards, org/). Pangkalan data Gene Cards menggunakan algoritma Gifts, Ia boleh mengira dengan tepat korelasi antara sasaran dan penyakit, dan menyusunnya mengikut korelasi. Dalam kajian ini, 237 sasaran teratas dengan skor terendah lebih daripada 20 mata telah dipilih untuk penyelidikan, dan skor tertinggi ialah 146.47, dan skor sasaran yang sepadan telah diekstrak. Nama gen standard.

1.4 Ramalan Cistanche bagi sasaran penyakit Parkinson dan pembinaan rangkaian PPI

Pertama, yang diramalkanCistancheSasaran dan sasaran penyakit berkaitan Parkinson terpilih telah diimport ke dalam VENNY2.1, sasaran biasa kedua-duanya diperolehi, iaitu sasaran yang mungkin bertindak ke ataspenyakit Parkinson. Kemudian sasaran biasa yang diperoleh adalah sepadan dengan kompaunnya, dan peta sasaran kompaun dibuat menggunakan perisian Cytoscape 3.6.1. Muat naikCistanchesasaran untukpenyakit Parkinsonke pangkalan data STRING 10.5 (https://string-db. org), pilih spesies penyelidikan sebagai "Homo- sapiens", tetapkan titik terendah antara sasaran Skor sambungan ialah 0.4. Sasaran yang tidak berkaitan disembunyikan, dan gambarajah rangkaian sambungan sasaran diperolehi. Akhir sekali, gambar rajah diimport ke dalam perisian Cytoscape 3.6.1 untuk membina gambar rajah rangkaian PPI.

1.5 Analisis GO dan analisis KEGG bagi sasaran Cistanche untuk penyakit Parkinson

ImportCistanchesasaran untukpenyakit Parkinsonke dalam pangkalan data DAVID Bioinformatics Resources 6.8, pilih fungsi Molekulnya (fungsi molekul), proses biologi (proses biologi), dan komponen selular (komponen selular) digunakan untuk menjalankan analisis pengayaan GO padaCistanchesasaran dalampenyakit Parkinson, dan skrin untuk proses biologi dengan perbezaan yang ketara dan laluan Sasaran yang boleh dipercayai, dan gunakan perisian GraphPad Prism 7 untuk membuat keputusan analisis pengayaan GO yang memenuhi P<0.05 into="" a="" visual="" bar="" graph.="" select="" kegg="" for="" target="" gene="" pathway="" annotation="" analysis,="" and="" use="" omicshare="" to="" make="" a="" visual="" bubble="" chart="" with="" the="" results="" obtained="" and="" satisfy=""><0.05 as="" an="" important="">

2 keputusan

2.1 Pemeriksaan bahan aktif Cistanche

Cari semua sebatian daripadaCistanchemelalui pangkalan data TCMSP (tarikh akhir sehingga 2 Disember018), dan menurut bioavailabiliti oral (OB) N 30 peratus , keserupaan dadah (DL) m0. 18 dan kebolehtelapan Penghalang darah-otak (BBB) ​​N-0.85 telah digunakan sebagai syarat saringan untuk menyaring dan mendapatkan 16 bahan berpotensi aktif Cistanche dan 6 potensibahan aktif Cistanche.

2.2 Ramalan sasaran kompaun Cistanche

Muat naik kod Pubchem Cid bagiCistanche. sebatian pes abu daging ke platform pangkalan data BATMAN-TCM, dan tetapkan ambang model persamaan kepada "Pemotongan skor=20" untuk mendapatkan sasaran berpotensi sepadan dengan setiap kompaun, dan ikut sasaran pulangan Dalam susunan pemarkahan, pilih 20 sasaran pertama setiap kompaun, dan kesemua kurang daripada 20 dimasukkan, dan selepas mengalih keluar sasaran pendua, 164 sasaranCistanchekompaun dan 94 sasaran daripadaCistanchekompaun akhirnya diperolehi.

2.3 Pemeriksaan Penyakit Parkinson

Sasaran Sebanyak 5 597 sasaran yang mungkin menyebabkanpenyakit Parkinsontelah diambil melalui pangkalan data Gene Cards untuk"Penyakit Parkinson". Among them, Synuclein Alpha targets have the highest correlation (146.47 points). ). In this study, targets with a correlation score>20 telah dipilih, dan sejumlah 237 sasaran berkaitan telah disaring.

2.4 Peranan Cistanche dalam ramalan sasaran penyakit Parkinson

Yang diramalkanCistanchesasaran kompaun dan saringan untuk mendapatkanpenyakit Parkinson-sasaran gen yang berkaitan, semua diimport ke dalam perisian VENNY2.1 dalam format nama gen, ambil persimpangan kedua-duanya, dapatkan 19 sebatian dan sasaran biasa penyakit, 19 Maklumat sasaran khusus ditunjukkan dalam Jadual 2, dan gambar rajah Venn yang diperoleh ialah ditunjukkan dalam Rajah 1.

2.5 Pembinaan rajah rangkaian sasaran kompaun.

Cistancheubat-ubatan, 21 bahan aktif, dan 19 gen sasaran utama telah diperkenalkan ke dalam Cytoscape.

2.6 Pembinaan dan analisis rangkaian PPI sasaran utama

19 gen sasaran daripadaCistancheuntukpenyakit Parkinsontelah diimport ke dalam pangkalan data String untuk mendapatkan hubungan interaksi protein, dan rajah rangkaian interaksi sasaran diperoleh daripada pangkalan data String. Keputusan ditunjukkan dalam Rajah 3, di mana "tepi" mewakili interaksi antara sasaran Berkaitan, nod mewakili titik sasaran. Terdapat 19 nod dan 7{5}} tepi dalam graf, purata darjah nod ialah 7.73 dan purata pekali pengelompokan tempatan ialah 0.661. Sasaran diwakili oleh nod bulat. Lebih tebal hubungan antara sasaran, lebih penting sasaran dalam rawatanpenyakit Parkinson.

3 Keputusan

Melalui analisis pengayaan GO, didapati bahawaCistanchemengawal proses biologi utama (BP) dan rembesan dopamin dalam rawatanpenyakit Parkinson, pengawalseliaan metabolisme dopamin, penghantaran sinaptik kimia, penghantaran sinaptik negatif, 5. laluan isyarat reseptor serotonin, laluan isyarat reseptor yang digabungkan dengan protein G, homeostasis kalsium sel, kawalan tingkah laku dan proses biologi utama yang lain adalah berkaitan. Antaranya, kawal selia rembesan dopamin dan kawal selia metabolisme dopamin berkait rapat dengan mekanisme berkaitan rawatan Parkinson. Keranapenyakit Parkinsonterutamanya disebabkan oleh pelbagai sebab, kerosakan neuron dopaminergik dan apoptosis, dan akhirnya kepekatan dopamin dalam striatum berkurangan, yang membawa kepada peraturan maklum balas otak menjadi tidak seimbang dan penyakit itu berlaku. Oleh itu, ubat-ubatan yang bertindak ke atas sistem dopaminergik boleh mengawal dengan berkesanpenyakit Parkinsondengan merangsang reseptor dopamin dan pengangkut dopamin. Dalam laluan isyarat reseptor yang digabungkan dengan protein G, kajian telah mendapati bahawa dalam model tetikus PD, raloxifene mengikat kepada reseptor estrogen yang digabungkan dengan protein G 30 untuk memberikan kesan anti-radang, yang boleh menghalang laluan keradangan dan mengurangkan tahap keradangan yang berkaitan. faktor. , Dengan itu menghalang perkembangan keradangan kronikpenyakit Parkinson. Ia menunjukkan bahawa reseptor estrogen yang digabungkan dengan protein G (GPR30) terlibat dalam kesan anti-radang dan neuroprotektif estrogen dalam keradangan PD (2). Dalam laluan isyarat reseptor serotonin, Fan Lingling et al. mendapati bahawa 5-Agonis reseptor HT7 boleh mengawal aktiviti elektrik neuron piramidal korteks prefrontal medial (mPFC) dalam pelbagai cara, dan substantia nigra striatum Kemerosotan laluan badan dengan mudah menyebabkan disfungsi {{6 }}Reseptor HT7 pada kon mPFC dan interneuron. Ini memberikan penjelasan fungsian dan sitologi untuk penglibatan 5-reseptor HT7 dalam simptom kemurungan dan kebimbangan dalam pesakit PD dan membuka arah penyelidikan baharu untukpenyakit Parkinsonrawatan. Analisis keputusan pengayaan GO mendapati bahawaCistancheProses biologi terutamanya berkaitan dengan gen DRD2, DRD3, DRD4, SLC18A2, SLC6A3, HTR1A, dan HTR2A, yang menunjukkan bahawaCistancheboleh merawat dua sasaran reseptor dopamin dan reseptor serotonin. PD. Kajian berkaitan telah menunjukkan bahawa antagonis reseptor HTR2A boleh mengurangkan tindak balas buruk ubat yang disebabkan oleh levodopa dalampenyakit Parkinsonmodel [2]; sesetengah agonis DRD2 bukan sahaja boleh memperbaiki gejala motorpenyakit Parkinsontetapi juga menyebabkan diskinesia dan penyakit mental. Kebarangkalian kesan sampingan adalah rendah, menunjukkan bahawa perubatan tradisional Cina mempunyai prospek penggunaan yang baik dalam pencegahan dan rawatan PD. Fungsi molekul dalam analisis pengayaan GO melibatkan pengikatan dopamin, aktiviti reseptor neurotransmitter dopamin, melalui gandingan Gi/Go, aktiviti reseptor neurotransmitter dopamin, pengikatan enzim, aktiviti asetilkolinesterase, aktiviti kolinesterase, pengikatan Alkali hempedu, dan sebagainya. Komponen selular dalam analisis pengayaan GO terutamanya melibatkan akson, dendrit, sinaps (neuronal), membran pascasinaptik, membran plasma, membran, rakit membran, dsb., dan terutamanya melibatkan penghantaran isyarat saraf, komposisi neuron, dan fungsi, dsb.

Analisis pengayaan laluan KEGG gen menunjukkan bahawaCistanchemenghalang PD terutamanya mengawal sinaps dopaminergik, interaksi reseptor ligan neuroaktif, laluan isyarat cAMP, persimpangan celah, sinaps serotonergik, dan laluan isyarat Sembilan laluan isyarat berkaitan seperti jalan raya danpenyakit Parkinsonmemainkan peranan, menunjukkan bahawa sasaran daripadaCistanchekompaun mempunyai berbilang laluan, dan kesan terkoordinasi setiap laluan boleh digunakan untuk merawatpenyakit Parkinson. Dalam tiga laluan berkaitan neurotransmitter sinapsis dopaminergik, interaksi reseptor ligan neuroaktif, dan laluan isyarat, mereka mungkin bertindak ke atas reseptor dopamin [pengangkut dopamin, reseptor cannabinoid 1, 5. Reseptor serotonin untuk merawatpenyakit Parkinsonjuga boleh meningkatkan bilangan neuron dopamin, mengurangkan kemerosotan laluan dopaminergik polistriat substantia nigra, dan mengekalkan kestabilan tahap dopamin.

Rujukan:

[1] Jesper H, Niels H, Nils F, et al. Penyelidikan biomarker dalampenyakit Parkinsonmenggunakan pemprofilan metabolit [J]. Metabolit, 2017, 7 (3): 42.

[2] Sui YT, Bullock KM, Erickson MA, al. Alpha-synuclein diangkut masuk dan keluar dari otak oleh penghalang darah-otak [J]. Peptida, 2014, 62: 197-202.

[3] Lei S, Powers R. Analisis metabolomik NMR bagipenyakit Parkinson[ J]. Curr Metabolomics 2013, 1(3): 191-209.

[4] Sommer A, Pemenang B, Prots L Kesan radang saraf Trojan horse-neuro sel T dalam penyakit neurodegeneratif [J]. Mol Neurodegenerator7 2017, 12( 1): 78.

[5] Jaclyn LG, Laura GC, Maria P, et al. Sel stem saraf dalampenyakit Parkinson: peranan untuk kecacatan neurogenesis dalam permulaan dan perkembangan [J]. Sains Hayat Mol Sel9 2015, 72(4): 773- 797.

[6] Chen Shenjian, Luo Mengqin, Li Xueli, et al. Mikroorganisma gastrousus danpenyakit Parkinson[J], Jurnal Perubatan Praktikal, 2016, 32(19): 3277-3279.

[7]Chen Qiaoxia, Yang Guangming, Pan Yang. Kemajuan penyelidikan mengenai pengekstrakan dan pengasingan komponen berfungsi daripada Fructus Corni dan aktiviti biologinya[J]. Perubatan Tradisional Cina Jiangsu, 2016, 48(1): 82-85.

[8] Xu Yida. Kesan neuroprotektif paya pada yang disebabkan oleh MPTPpenyakit Parkinsonmodel tetikus Peranan pelindung[D]. Wuxi: Universiti Jiangnan, 2017.

[9] Liu Xiong, Li Chengming, Gao Jiande, et al. Kemajuan penyelidikan pes abu daging[J]. Sains dan Teknologi Perubatan Cina, 2013, 20(5): 575-576.

[10] Wang Hu, Li Wenwei, Cai Dongfang, et al. Kesan perlindungan ekstrak hernia daging pada model kecederaan selpenyakit Parkinson[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2007, 5 (4): 407-411.

[11]Zhao Q, Gao J, Li W, et al. Kesan neurotropik dan neurorescue Echinacoside dalam model tetikus MPTP subakut penyakit Parkinson * [J]. Brain Res^ 2010, 1346: 224-236.

[12] Zhang Wanxin, Ma Jingyi, Chen Hong, et al. Kesan Echinacea pada neurotransmiter monoamine dalam cecair ekstraselular striatum dan hippocampuspenyakit Parkinsontikus [J]. Buletin Farmakologi Cina, 2014, 30(8): 1131-1136.

[13]Bin SMS, Ameen S. Beta-sitosterol: Nutraseutikal yang menjanjikan tetapi yatim piatu untuk melawan kanser [J ]. Kanser Nutr, 2015, 67(8): 1214-1220.

[14] Beaulieu JM, Gainetdinov R R. Fisiologi? Isyarat, dan farmakologi reseptor dopamin [J]. Pharmacol Rev, 2011, 63(1): 182-217.

[15] Wu Jianfeng, Bai Jie. Peranan sistem dopamin dalam striatum dan korteks prefrontal [J]. Jurnal Gerontologi Cina, 2015, 35(20): 5950-5952.

[16] Feng Yaoyao, Zhang Changguo, Chen Jing, et al. Hubungan antara sistem renin-angiotensin serum danpenyakit Parkinsongejala kemurungan [JL Zhejiang Medicine, 2018, 40 (8): 878-879; 891.

[17]Dong MX, Xu XM, Hu L, et al. Aktiviti serum butyrylcholinesterase: biomarker untukPenyakit Parkinson dan demensia yang berkaitan[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 1524107.

[18]Perry V H. Sumbangan keradangan sistemik kepada kronik- degenerasi [J ]. Acta Neuropathol, 2010, 120 (3 ): 277-286.

[19]Kato M, Fukuda T, Wakeno M, et al. Kesan 5-polimorfisme gen HT1A pada tindak balas antidepresan dalam gangguan kemurungan utama[ J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2009, 150B(l): 115- 123.

[20] Wang Aiping, Liu Wanhui, Sun Kaoxiang, et al. Kemajuan penyelidikan dalam penyediaan nikotin agonis reseptor dopamin untukrawatan penyakit Parkinson[J]. Jurnal Dadah Baru Cina, 2014,23(16): 1881-1884; 1896.

[21] Cote M, Bourque M, Poirier AA, et al. GPER1 -pengantara imunomodulasi dan perlindungan saraf dalam plexus mienterik model tikus penyakit Parkinson 5 s [J ]. Neurobiol Dis, 2015, 82: 99-113.

[22] Fan Lingling, Deng Bo, Yan Junbao, et al. Kesan 5. Agonis reseptor Serotonin 7 pada keceriaan neuron piramid dalam korteks prefrontal medialpenyakit Parkinsontikus model [J]. Jurnal Universiti Perubatan Selatan, 2016, 36(6): 756-762.

Riahi G, Morissette M, Ibu Bapa M, et al. Otak 5-HT (2A) Dalam laluan isyarat cAMP, cyclon nucleotide (cAMP) bertindak sebagai tuhan pusat [23] reseptor dalam monyet MPTP dan diskinesia akibat levodopa [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24]Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, et al. Bermulanya diskinesia dengan pelepasan berpanjangan ropinirole tambahan atau levodopa tambahan pada penyakit Parkinson awal [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Zhang Xue, Zhang Wen, Du Lida, et al. Kemajuan penyelidikan dalampenyakit anti-Parkinsondadah dan sasarannya[J]. Jurnal Penyelidikan Farmaseutikal Antarabangsa, 2016, 43(1): 87-96.

[26]Wu DM, Wang S, Wen X, et al. Perencatan mikroRNA-200a mengimbangi ekspresi reseptor dopamin striatal D2 untuk menindas apoptosis striatum melalui laluan isyarat cAMP/PKA pada tikus denganpenyakit Parkinson[J]. Biokim Fisiol Sel, 2018, 51(4): 1600-1615.

[27] Han Xuefeng, Miao Xin, Liu Dandan, et al. Penyelidikan mengenai mekanisme kesan neuroprotektif Crenatoside dalam lajur [J]. Jurnal Perubatan Cina, 2018, 46 (6): 27-32.

[28]Belousov AB, Fontes JD, Freitas-Andrade M, et aL Persimpangan jurang dan hemikhannel: berkomunikasi kematian sel dalam perkembangan saraf dan penyakit [J]. BMC Cell Biol^ 2017, 18( Bekalan 1): 4.

[29]Stenberg J, Moraga-Amaro R, Salazar C, et al. Pelepasan gliotransmitter melalui astroglial connexin 43 hemichannels adalah perlu untuk ketakutan penyatuan memori dalam basolateral antara dala[J], FASEB J, 2012, 26(9): 3649-3657.

[30]Speranza L, Chambery A, Di Domenico M, et al. Reseptor serotonin 7 menggalakkan pertumbuhan neurit melalui laluan isyarat ERK dan Cdk5 [J]. Neuropharmacology, 2013, 67: 155-167.

[31] Rufer M, Wirth SB, Hofer A, et aL Kawal selia connexin- 43, GFAP dan FGF-2 tidak disertakan dengan perubahan dalam gandingan astroglial dalam MPTP-lessioned, FGF{{4} }tikus parkinsonian yang dirawat [J ]. J Neurosci Res, 1996, 46 (5 ): 606-617. [23] reseptor dalam monyet MPTP dan diskinesia yang disebabkan oleh levodopa [J]. Eur J Neurosci, 2011, 33(10): 1823-1831.

[24]Watts RL, Lyons KE, Pahwa R, et al. Bermulanya diskinesia dengan pelepasan berpanjangan ropinirole tambahan atau levodopa tambahan pada penyakit Parkinson awal [J]. Mov Disord, 2010, 25 (7): 858-866 .

[25] Zhang Xue, Zhang Wen, Du Lida, et al. Kemajuan penyelidikan dalamubat anti-Parkinson's diseasedan sasaran mereka[J]. Jurnal Penyelidikan Farmaseutikal Antarabangsa, 2016, 43(1): 87-96.

[26]Wu DM, Wang S, Wen X, et al. Perencatan mikroRNA-200a mengimbangi ekspresi reseptor dopamin striatal D2 untuk menindas apoptosis striatum melalui laluan isyarat cAMP/PKA pada tikus denganpenyakit Parkinson[J]. Cell Physiol Biochem,2018, 51(4): 1600-1615.