Penilaian Semula Disfungsi Metabolik dalam Neurodegenerasi: Fokus Pada Fungsi Mitokondria Dan Isyarat Kalsium Bahagian 3

Pelbagai perubahan lain dalam fungsi mitokondria telah dilaporkan dalam HD. Baru-baru ini, pemeriksaan terhadap sel stem pluripotent teraruh pesakit HD (iPSC) dan sel stem neural yang dibezakan mendedahkan morfologi mitokondria yang diubah (struktur bulat dan berpecah), respirasi mitokondria yang lebih rendah, paras ATP yang menurun, dan aktiviti kompleks III, pengaktifan apoptosis, dan peningkatan glikolisis [ 168].

Penyakit Huntington adalah gangguan genetik yang menjejaskan sistem saraf pesakit. Walaupun penyakit Huntington boleh memberi kesan yang besar kepada kesihatan fizikal dan mental pesakit, ia tidak bermakna mereka tidak dapat mengekalkan tahap ingatan tertentu.

Ramai penghidap penyakit Huntington masih mampu mengekalkan ingatan normal pada peringkat awal. Kajian telah menunjukkan bahawa diagnosis dan rawatan awal dapat membantu memelihara kebolehan kognitif dan ingatan pesakit. Di samping itu, senaman otak yang kerap, pengembangan pembelajaran, dan mengekalkan sikap optimis juga boleh membantu pesakit penyakit Huntington mengekalkan ingatan yang stabil.

Walau bagaimanapun, apabila penyakit Huntington berkembang, kebolehan kognitif dan ingatan pesakit akan terjejas dengan lebih teruk. Namun begitu, masih terdapat kaedah dan strategi untuk membantu pesakit mengekalkan taraf hidup normal sebanyak mungkin. Sebagai contoh, ahli keluarga dan penjaga boleh membangunkan rancangan aktiviti harian untuk menyediakan pesakit dengan bantuan yang diperlukan supaya mereka dapat menghadapi kehidupan dengan lebih yakin.

Secara keseluruhan, hubungan antara pesakit penyakit Huntington dan ingatan adalah kompleks dan pelbagai. Walaupun pesakit penyakit Huntington mungkin mengalami masalah kognitif dan ingatan, mereka tidak berdaya. Melalui rawatan aktif dan strategi gaya hidup, pesakit boleh mengekalkan tahap kognitif dan ingatan mereka sestabil mungkin. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan dengan ketara kerana Cistanche adalah bahan perubatan tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Kesan Cistanche berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dan lain-lain. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Analisis proteomik tidak membezakan sel stem embrionik HD manusia mendapati penurunan dalam protein utama yang terlibat dalam ETC sebelum perbezaan yang boleh diperhatikan dalam protein huntingtin [169]. Kajian ini mencadangkan bahawa fungsi mitokondria terjejas pada awal patogenesis HD.

Selain itu, disfungsi mitokondria dikaitkan dengan eksitotoksisiti pengantara glutamat dalamHD, yang dikaitkan dengan kecacatan pada homeostasis mCa2+. Kajian menunjukkan keabnormalan awal dalam mCa2+ yang menyumbang kepada patologi HD [170]. Contohnya, mitokondria daripada pesakit HD mempunyai kebarangkalian peningkatan pembukaan mPTP, pembengkakan mitokondria, tekanan oksidatif dan bebanan mCa2+ berlebihan [170, 171].

Seperti dalam NDD lain, pengangkutan akson terjejas juga dilaporkan dalam HD [172] dan mungkin disebabkan oleh disfungsi mitokondria dan pengeluaran ATP terjejas. Penemuan ini menyokong peranan penting dalam kecacatan mitokondria dan metabolik dalam patogenesis HD.

Secara keseluruhannya, banyak kajian menyokong bahawa disfungsi mitokondria dan kemerosotan tenaga berlaku sebelum gejala patologi yang nyata dan nampaknya menjadi pusat dalam memacu perkembangan pelbagai NDD.

Kami membuat hipotesis bahawa disfungsi metabolik dan mitokondria adalah akibat disfungsi ICa2+ dan pembentukan semula jentera pertukaran mCa2+, yang, walaupun pada mulanya dimaksudkan sebagai pampasan, menyebabkan satu siri peristiwa yang memuncak kepada kemerosotan saraf (Rajah 2). ).

Mekanisme molekul metabolisme yang diubah dalam NDD

Di atas kami menggariskan bukti eksperimen yang menghubungkan metabolisme tenaga terjejas dengan permulaan atau perkembangan NDD. Ini telah membawa kepada hipotesis bahawa kecacatan dalam pengeluaran tenaga mitokondria memulakan lata kejadian yang menyebabkan kematian sel neuron diperhatikan dalam NDDs [173].

Walau bagaimanapun, kerja tambahan telah menimbulkan kemungkinan bahawa kecacatan utama dalam proses selular lain boleh menjejaskan bioenergetik mitokondria dan menyumbang kepada patogenesis NDD [10, 174].

Potensi mekanisme yang boleh mengubah metabolisme dalam NDD (Rajah 3), dan kepentingan metabolisme yang diubah sedemikian untuk etiologi NDD, dibincangkan di bawah.

Isyarat kalsium

Isyarat kalsium diperlukan untuk fungsi neuron dan mengawal selia pelbagai proses, termasuk keceriaan neuron, pembebasan neurotransmitter, metabolisme mitokondria, dan kematian sel.

Oleh itu, kawalan ketat ke atas iCa2+ fux adalah penting untuk aktiviti yang diselaraskan dan homeostasis neuron. Seperti yang dibincangkan di atas, homeostasis Ca{1}} yang diubah telah dilaporkan dalam NDD dan mungkin menyumbang kepada disfungsi neuron dan kematian (disemak dalam [175]).

Bahagian ini membincangkan kesan pengendalian Ca2+ yang diubah dalam pelbagai petak subselular dan kesannya terhadap metabolisme.

Kalsium intrasel

Gangguan homeostasis ICa2+ global mengubah2+kandungan Ca dalam petak, termasuk ER dan mitokondria. Kedua-dua organel terlibat dalam patofisiologi NDD, oleh itu tahap ICa2+ yang diubah boleh menyumbang kepada perkembangan NDD. Sesungguhnya, beban berlebihan Ca{3}} adalah ciri NDD yang diterima secara meluas dan kemungkinan penyebab disfungsi dan kematian populasi neuron yang terjejas oleh penyakit ini [176].

Kandungan ICa yang tinggi2+ ialah ciri biasa AD dan disebut terutamanya dalam neuron yang mengandungi NFT[177]. Peningkatan iCa2+ dalam AD boleh mendatangkan kesan buruk dengan mengubah isyarat bergantung2+-Ca.

Dua contoh protein yang bergantung kepada Ca2+-dalam neuron ialah phosphatasecalcineurin dan Ca2+/calmodulin-dependent proteinkinase II (CaMKII). Calcineurin dan CaMKIIsignaling yang diubah telah dikaitkan dengan gangguan ingatan, kehilangan sinaptik, dan neurodegenerasi, semua ciri ADprogression [178].

Penemuan sedemikian telah mengilhamkan "Ca2+hipotesis AD", yang mencadangkan bahawa disregulasi Ca2+ selular ialah pemacu utama perkembangan penyakit [179,180].

Walaupun disregulasi Ca2+ berkemungkinan mendahului neurodegenerasi, beberapa laporan menerangkan mekanisme yang A secara langsung meningkatkan kandungan ICa2+, mencadangkan gelung maklum balas positif yang jahat yang menguatkan Ca2+ lebihan.

Pertama, A boleh menggalakkan pengeluaran ROS dan seterusnya pengoksidaan lipid membran yang boleh mengganggu pengangkutan ion selular [181]. Kedua, A peptida boleh membentuk Ca2+-liang telap dalam membran plasma, membenarkan kemasukan terus Ca2+ ke dalam neuron [182].

Idea ini disokong oleh pemerhatian bahawa neurit dengan lebih banyak A mempunyai tahap ICa yang lebih tinggi2+ [183]. A juga dicadangkan untuk merangsang penyerapan Ca2+ melalui saluran Ca2+ jenis voltan-L [184], tetapi tanggapan ini masih diperdebatkan [185].

Akhir sekali, A mungkin hiperaktifkan reseptor NMDA, yang membawa kepada beban Ca2+ selular [186]. Pengendalian Ca yang tidak terkawal2+ juga terlibat dalam patofisiologi PD [187].

Neuron dengan -sinukleinmutasi telah meningkatkan kebolehtelapan ion membran plasma, mungkin disebabkan oleh pembentukan liang oleh mutan -synuclein [188]. Perencatan farmakologi saluran Ca2+ jenis Cav1.3L adalah pelindung dalam model haiwan PD [189], menunjukkan bahawa peningkatan aktiviti saluran ion menyumbang kepada kemasukan ICa2+ yang berlebihan.

Kemasukan kalsium yang dikendalikan kedai juga terjejas dalam PD dan membawa kepada kekurangan kandungan ER Ca2+ [175].

Begitu juga, disregulasi Ca neuron 2+ ialah ciri biasa HD [190]. mHtt boleh merangsang reseptor NMDA dalam striatalneuron berduri sederhana, yang berpotensi membawa kepada ICa berlebihan2+ [176].

Selain itu, mHtt mengikat dan mempotensikan isyarat reseptor IP3, meningkatkan pelepasan Ca2+ daripada ER [191]. Kesan gabungan ini semuanya cenderung untuk menghabiskan ER Ca2+ dan akhirnya boleh meningkatkan kemasukan Ca2+ yang dikendalikan kedai [192], menyediakan kitaran berterusan yang menggalakkan peningkatan beban ICa2+.

kalsium ER

Perubahan dalam pengendalian iCa2 dalam NDD boleh menyebabkan perubahan sekunder dalam beban ER Ca2+. ER memainkan peranan kritikal dalam mengawal selia tenaga selular melalui pelepasan kawal Ca2+ berhampiran tapak sentuhan ER-mitokondria.

Secara ringkasnya, tapak diskret penetapan ER-mitokondria ini (diperiksa lebih lanjut di bawah di bawah "MAM" atau membran yang berkaitan dengan mitokondria) mencipta mikrodomain di mana kepekatan Ca2+ boleh meningkat ke paras sebanyak 20×lebih besar daripada sitosol pukal [ 193, 194].

Kepekatan Ca2+ yang disetempatkan yang tinggi ini diperlukan untuk pengaktifan jentera pengambilan mCa2+ (gating of themtCU) dan pemindahan ER-ke-mitokondria Ca2+ yang cekap [195].

Pengangkutan Ca2+ antara organ amat penting dalam mengawal selia homeostasis ICa2+ dalam neuron dan terlibat bukan sahaja dalam homeostasis bertenaga tetapi juga dalam pemerdagangan vesikel dan pelepasan neurotransmitter [196,197].

Oleh itu, sebarang gangguan struktur dalam tapak sentuhan ER-mitokondria dalam NDD dan perturbasi seterusnya dalam pemindahan ER-mitokondrial Ca2+ mempunyai potensi untuk memburukkan lagi tekanan Ca2+ dan mempercepatkan perkembangan penyakit.

Selain itu, kandungan ER Ca2+ yang diubah dan keluaran ER Ca2+akan menjejaskan kandungan mCa2+. Seperti yang dibincangkan dalam bahagian seterusnya, sama ada kandungan mCa2+ yang tidak mencukupi atau berlebihan boleh menjejaskan metabolisme dan isyarat mitokondria, sekali gus mendasari kepentingan pengendalian ER Ca2+ yang diubah untuk bioenergetik selular dalam NDD.

kalsium mitokondria

Memandangkan peranan utama mCa2+ dalam mengawal selia metabolisme dan kemandirian selular, tidaklah menghairankan bahawa pengendalian alteredmCa2+ dilaporkan dalam model NDD selular.

NDD secara universal dikaitkan dengan beban mCa2+ yang berlebihan, yang boleh menjejaskan metabolisme selular dengan mendorong tekanan oksidatif, yang dengan sendirinya boleh menjejaskan OxPhos; dan dengan mendorong mPTP, yang menjejaskan pengeluaran ATP dengan meruntuhkan Δψm [198, 199].

Dalam AD, beban berlebihan mCa2+ boleh terhasil daripada pemindahan Ca2+ ERto-mitokondria yang berlebihan yang disebabkan oleh oligomer A [200]. Terdapat juga laporan bahawa A mengumpul inmitochondria dan berinteraksi dengan matriks mPTP pengawal selia cyclophilin D, sekali gus meningkatkan peralihan kebolehtelapan [201, 202] dan menjejaskan tenaga mitokondria dalam Ca2+-cara bebas.

Keputusan yang lebih terkini daripada makmal kami menunjukkan bahawa efux mCa2+ terjejas dalam AD, disebabkan oleh penurunan kawal selia NCLX, yang seterusnya menggalakkan lebihan mCa2+ [77].

Tanda-tanda lebihan mCa2+ diperhatikan dalam model selular PD yang disebabkan oleh ekspresi mutan -synuclein.

Ini termasuk kehilangan Δψm, struktur krista dan kandungan ATP, ciri yang diburukkan lagi dengan ekspresi serentak PINK1 mutan dan diselamatkan oleh sekatan farmakologi pengambilan mCa2+ [203].

-synuclein boleh terkumpul dalam mitokondria dan meningkatkan kandungan mCa2+, membawa kepada peningkatan pengeluaran ROS [204]. Walau bagaimanapun, laporan yang bercanggah [205] mencadangkan bahawa kesan -synuclein pada homeostasis mCa2+ mungkin lebih bernuansa.

Dalam sesetengah kes, -synuclein mungkin bermanfaat dengan menggalakkan hubungan ER-mitokondria untuk meningkatkan pemindahan ER-ke-mitokondria Ca2+ dan menyokong mitokondriabioenergetik [206].

Pengendalian mCa2+ yang diubah telah dicadangkan dalam HD, tetapi laporan sedia ada telah menghasilkan kesimpulan yang berbeza mengenai perkara ini. Pembaca dirujuk kepada ulasan terbaru oleh Cali et al. [198] untuk perbincangan yang lebih terperinci.

Membran yang berkaitan dengan mitokondria

Membran berkaitan mitokondria (MAM) ialah kawasan di mana ER berada berhampiran membran mitokondria luar untuk membolehkan perbualan silang antara organel ini.

MAM amat penting untuk pertukaran Ca2+ dan fosfolipid, yang kedua-duanya memberi kesan kepada ER/fungsi mitokondria dan dengan itu mempunyai kesan mendalam pada metabolisme selular dan homeostasis keseluruhan (disemak dalam [207]).

MAM diperlukan untuk sintesis lipid seperti fosfatidilkolin[208], dengan mitokondria berfungsi sebagai tapak penjanaan fosfatidiletanolamin (PE), pengeluaran fosfatidilkolin perantaraan.

PE adalah penting untuk morfologi dan fungsi mitokondria keseluruhan [209]. MAM juga diperkaya untuk protein yang terlibat pembelahan dan gabungan inmitokondria [210, 211], dan seterusnya boleh mempengaruhi dinamik mitokondria, morfologi, dan biogenesis.

Begitu juga, MAM adalah tapak penting untuk pengawalseliaan mitophagy dan pembersihan defectivemitochondria [212].

For more information:1950477648nn@gmail.com