Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny1

Biologi Tekanan Sel 1, Institut Kanser Roswell Park, Buffalo, NY 14263 Amerika Syarikat

Surat-menyurat kepada: Mikhail V. Blagosklonny; e-mel: blagosklonny@oncotarget.com,blagosklonny@rapalogs.com Kata kunci: rapamycin, rapalogs, metformin, penuaan,anti penuaan, puasa, jangka hayat, jangka hayat

Diterima: 5 Ogos 2019 Diterima: 3 Oktober 2019 Diterbitkan: 4 Oktober 2019

Hak Cipta: Blagosklonny. Ini ialah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah syarat Lesen Atribusi Creative Commons (CC BY 3.0), yang membenarkan penggunaan, pengedaran dan pengeluaran semula tanpa had dalam mana-mana medium, dengan syarat pengarang dan sumber asal dikreditkan .

Cistanche mempunyai kesan anti-penuaan

ABSTRAK

Sejak awal tamadun, manusia telah mengimpikan keabadian. Jadi mengapa tidak penemuananti penuaansifat perencat mTOR mengubah dunia selama-lamanya? Saya akan membincangkan beberapa sebab, termasuk ketakutan terhadap kesan sampingan sebenar dan fiksyen rapamycin, everolimus dan ubat lain yang diluluskan secara klinikal, dengan alasan bahawa tiada kesan sampingan yang nyata menghalang penggunaannya sebagaianti penuaandadah hari ini. Tambahan pula, alternatif kepada kesan sampingan rapamycin/everolimus yang boleh diterbalikkan (dan boleh dielakkan) adalah kesan penuaan yang tidak dapat dipulihkan (dan tidak dapat dielakkan): kanser, strok, infarksi, buta dan kematian pramatang. Saya juga akan membincangkan mengapa lebih berbahaya untuk tidak digunakananti penuaanubat daripada menggunakannya dan bagaimana kombinasi ubat berasaskan rapamycin telah pun dilaksanakan untuk potensi lanjutan hayat pada manusia. Jika anda membaca artikel ini dari awal hingga akhir, anda mungkin menyedari bahawa masanya sekarang.

"Jika anda menunggu sehingga anda bersedia, hampir pasti sudah terlambat." Seth Godin

Dalam satu strain mutan tikus yang berumur pendek, perencat mTOR rapamycin (dikenali di klinik sebagai Sirolimus) memanjangkan jangka hayat maksimum hampir tiga kali ganda [1]. Walaupun kurang hebat, rapamycin juga memanjangkan hayat dalam tikus biasa serta dalam yis, cacing dan lalat, dan ia menghalang keadaan berkaitan usia dalam tikus, anjing, primata bukan manusia dan manusia. Rapamycin dan analognya, everolimus, diluluskan oleh FDA untuk kegunaan manusia dan telah digunakan dengan selamat selama beberapa dekad. Pada tahun 2006, dicadangkan bahawa rapamycin boleh digunakan dengan segera untuk melambatkan penuaan dan semua penyakit berkaitan usia pada manusia [2], menjadi "anti penuaandadah hari ini" [3].

Tetapi rapamycin tidak bernasib baik

Rapamycin yang dikenali di klinik sebagai Rapamune atau Sirolimus, bagaimanapun tidak bernasib baik sejak awal. Dua puluh tahun yang lalu, ia dilabel sebagai imunosupresan dan digunakan untuk merawat pesakit pemindahan buah pinggang. Jika rapamycin telah dilabel sebagai imunomodulator dan ubat anti-radang sebaliknya, ia akan terdengar lebih menarik sekarang. Padaanti penuaandos, rapamycin "menghapuskan hiperimun daripada menekan imuniti" atau, lebih kiasan, ia "meremajakan imuniti" [2]. Ini membolehkan rapamycin dan everolimus, analog rapamycin, bertindak sebagai imunostimulator [4-6], meningkatkan imuniti dalam pesakit kanser [7] dan orang tua [8, 9]. Contohnya, rapamycin mengurangkan risiko jangkitan CMV dalam pesakit pemindahan organ [10- 12], meningkatkan imuniti antipatogen dan antikanser pada tikus [13- 15], memanjangkan jangka hayat tikus yang terdedah kepada jangkitan [16] dan melindungi orang tua tikus terhadap radang paru-paru [17]. Rapamycin juga menghalang replikasi virus [18, 19]. Sebagai contoh yang perlu diberi perhatian, rapamycin menghalang replikasi virus selesema 1918 (virus selesema paling maut dalam sejarah) sebanyak 100-lipat ganda [19], dan juga melindungi daripada jangkitan maut dengan virus influenza apabila diberikan semasa vaksinasi [13]. Namun, seperti yang dinasihatkan oleh Dr. Allan Green, pesakit yang mengambil rapamycin harus dipantau dengan teliti untuk jangkitan kulit dan bakteria subkutan, yang harus dirawat dengan antibiotik https://rapamycintherapy.com.

Dua puluh tahun yang lalu, telah dianggap bahawa rapamycin mungkin meningkatkan risiko kanser (lihat ulasan akan datang "Memahami kesan sampingan rapamycin"). Walaupun kebimbangan itu, didapati bahawa rapamycin sebenarnya menghalang limfoma dan beberapa jenis kanser dalam pesakit pemindahan [20-27]. Pada masa ini, sebenarnya, analog rapamycin, everolimus dan temsirolimus, digunakan secara meluas dalam terapi kanser. Tambahan pula, rapamycin ialah agen pencegah kanser yang paling berkesan diketahui pada tikus [25, 28-32] memanjangkan jangka hayat tikus yang terdedah kepada kanser [33-36]. Malah telah dicadangkan bahawa rapamycin memanjangkan jangka hayat dengan mencegah kanser [37].

Namun begitu, media sosial sering memberi amaran bahawa walaupun rapamycin menghalang kanser, penggunaannya untuk mencegah kanser mungkin melibatkan kos untuk mendapat kanser. Percanggahan diri ini menyalahi amaran dua puluh tahun oleh FDA untuk semua ubat yang dipasarkan sebagai imunosupresan (termasuk rapamycin dan everolimus): "Peningkatan kerentanan terhadap jangkitan dan kemungkinan perkembangan keganasan seperti limfoma dan kanser kulit mungkin disebabkan oleh imunosupresi." Kenyataan ini tidak mengatakan bahawa rapamycin atau everolimus menyebabkan keganasan. (Baca sekali lagi). Walaupun rapamycin dan analognya kini diluluskan oleh FDA untuk rawatan kanser dan limfoma, khabar angin bahawa ubat ini boleh menyebabkan kanser berterusan. Untuk pengetahuan saya, tiada kajian menunjukkan perencat mTOR menyebabkan kanser.

Pada ketika ini, kebanyakan saintis bersetuju bahawa rapamycin tidak dikontraindikasikan kerana kebimbangan mengenai kesan imunosupresif. Tetapi bantahan baru terhadap rapamycin telah muncul, iaitu rapamycin boleh menyebabkan diabetes. Seperti yang dibincangkan secara terperinci [38], gelombang baru "ketakutan terhadaprapamycin" adalah tidak berasas. Jadi, apakah kesan metabolik rapamycin?

Kesan metabolik atau rapamycin dan kelaparan

Apabila ia terlalu diaktifkan oleh nutrien dan insulin, mTOR bertindak melalui S6K untuk menghalang isyarat insulin, dengan itu menyebabkan rintangan insulin [39-44]. Rawatan akut dengan rapamycin membatalkan rintangan insulin dalam sel dan haiwan termasuk manusia [45-51]. Satu kajian menunjukkan bahawa rawatan kronik dengan rapamycin juga boleh menghalang rintangan insulin [52]. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah (tetapi bukan semua) model tikus, rawatan kronik dengan rapamycin juga boleh menyebabkan intoleransi glukosa dan juga rintangan insulin [53-56]. Ini ditafsirkan sebagai kesan sampingan yang memudaratkan atau diabetes jenis 2 (T2D). Sebenarnya, bagaimanapun, perubahan metabolik ini adalah ciri-ciri pseudo-diabetes kebuluran baik hati (SPD), yang diterangkan 170 tahun yang lalu pada haiwan yang berpuasa dan kemudian pada manusia [57, 58]. Semasa berpuasa yang berpanjangan, penggunaan glukosa oleh tisu bukan otak mesti dihalang untuk memastikan bekalan yang mencukupi ke otak. Apabila haiwan atau manusia yang berpuasa kemudian diberi makanan, glukosa muncul dalam air kencing (glycosuria), yang merupakan gejala kanonik diabetes. Tetapi ini kerana puasa yang berpanjangan (kebuluran) membawa kepada penurunan rembesan insulin dan kepada rintangan insulin, dan pemakanan semula seterusnya menyebabkan hiperglikemia sementara dan glikosuria. SPD ini boleh disebabkan bukan sahaja oleh puasa yang berpanjangan, tetapi juga oleh sekatan berat pengambilan kalori dan karbohidrat [38]. Sebagai contoh, sekatan kalori yang teruk boleh menyebabkan intoleransi glukosa seperti diabetes [59]. Walaupun begitu, diet kalori yang sangat rendah adalah rawatan yang paling berkesan untuk diabetes jenis 2 [60- 62]. Sesetengah penyelidik menemui semula SPD dalam pesakit obes pada program penurunan berat badan yang berat dan tersilap memberi amaran bahawa diet rendah kalori menyebabkan diabetes jenis 2 [63].

Gejala kebuluran wajib adalah ketosis, kerana keton menggantikan glukosa sebagai bahan api utama untuk otak. Diet ketogenik, rawatan yang menjanjikan untuk diabetes dan obesiti pada manusia, boleh menyebabkan gejala SPD pada tikus (lihat untuk rujukan [64]). Sekali lagi, beberapa penyelidik memberi amaran bahawa diet ketogenik boleh memihak kepada diabetes jenis 2 [65]. Seperti yang dibincangkan, amaran sedemikian mungkin tidak wajar [64, 66-68].

Rapamycin boleh dilihat sebagai mimetik kelaparan separa [69-71]. Oleh itu, boleh diramalkan bahawa, dalam beberapa keadaan, rawatan berpanjangan dengan rapamycin boleh membawa kepada kemunculan SPD [72]. Ini telah disahkan dalam tikus yang diberi makan rapamycin, yang membangunkan rintangan insulin, intoleransi glukosa dan hiperglikemia ringan [54]. Walau bagaimanapun, tikus yang diberi makan rapamycin hidup lebih lama dan dengan itu lebih sihat daripada tikus yang diberi diet standard [54]. Tidak jelas sepenuhnya mengapa SPD diperhatikan dalam beberapa kajian sahaja dan tidak diperhatikan dalam kajian lain (lihat untuk rujukan [38, 73]).

Yang penting, SPD boleh diterbalikkan dan tidak membawa kepada komplikasi. Tambahan pula, rapamycin mengurangkan kejadian komplikasi diabetes seperti nefropati diabetik dalam tikus [42, 74-85]. Pada orang tua yang sihat, rawatan kronik dengan rapamycin atau everolimus tidak menyebabkan hiperglisemia [8, 9, 86]. Sebaliknya, risiko hiperglikemia adalah lebih rendah dalam kumpulan rawatan perencat mTOR daripada kumpulan plasebo [9].

Dalam sesetengah pesakit kanser, dos rapamycin atau everolimus yang tinggi boleh menyebabkan hiperglisemia, yang biasanya ringan (gred 1-2) dan boleh diterbalikkan, dan tidak membawa kepada gangguan rawatan [87-89]. Hiperglisemia adalah kesan sampingan biasa bagi banyak ubat yang disasarkan dan bukan merupakan manifestasi diabetes. Everolumus, sebagai contoh, boleh menyebabkan hiperglikemia dengan mengurangkan pengeluaran insulin [89].

Untuk meringkaskan, rawatan kronik dengan dos rapamycin yang tinggi boleh menyebabkan gejala SPD boleh balik. SPD yang disebabkan oleh diet, sekurang-kurangnya, bermanfaat dan terapeutik. SPD yang disebabkan oleh Rapamycin adalah kesan sampingan yang agak jarang berlaku dan mungkin boleh dielakkan dengan memberi ubat secara berselang-seli atau pada dos yang lebih rendah, dan jika SPD berlaku, ia boleh diterbalikkan dengan menghentikan ubat.

Dalam sesetengah kajian dalam pesakit pemindahan, rapamycin (sirolimus) dan everolimus tidak meningkatkan risiko diabetes [90-95, 96]. Dalam satu kajian, tiada pesakit, daripada 21 pesakit yang dirawat dengan rapamycin, menghidap diabetes, manakala kejadian diabetes adalah 7 peratus pada pesakit yang dirawat dengan sama ada cyclosporine atau tacrolimus [96]. Paling penting, diabetes yang disebabkan oleh siklosporin atau tacrolimus diselesaikan dalam 80 peratus pesakit selepas penukaran daripada tacrolimus/cyclosporine kepada rapamycin (sirolimus) [96].

Sebaliknya, kajian retrospektif yang besar melaporkan hubungan antara pengebilan Medicare untuk rawatan diabetes dan penggunaan rapamycin, membayangkan bahawa rapamycin boleh meningkatkan risiko diabetes [97]. Walau bagaimanapun, persatuan ini dijelaskan oleh interaksi antara perencat rapamycin dan calcineurin, yang meningkatkan tahap satu sama lain [96, 98, 99]. Akibatnya, masih tidak jelas sama ada rapamycin per se meningkatkan risiko diabetes dalam pesakit pemindahan [96]. Lebih-lebih lagi, ini lebih rumit oleh fakta bahawa kebanyakan pesakit pemindahan mengalami diabetes jenis 2 secara spontan tanpa rawatan rapamycin [100].

Rapamycin tidak jauh lebih berbahaya daripada ubat biasa

Jika digunakan dengan betul, rapamycin tidak jauh lebih berbahaya daripada aspirin biasa. Aspirin, salah satu ubat bukan preskripsi yang paling banyak digunakan, boleh menyebabkan banyak kesan sampingan, termasuk pendarahan gastrik yang mengancam nyawa. Pengilang menyenaraikan kesan sampingan yang mungkin: berdering di telinga, kekeliruan, halusinasi, sawan, loya teruk, muntah, najis berdarah, batuk darah, demam dan bengkak. Namun, berjuta-juta orang mengambil aspirin setiap hari untuk mencegah penyakit kardiovaskular dan kanser. Ia dikira bahawa faedah aspirin lebih besar daripada risiko mereka [101, 102]. Saya percaya faedah daripadaanti penuaankesan rapamycin/everolimus mungkin lebih besar (Rajah 1).

Dalam kes rapamycin dan everolimus, kesan sampingan yang paling membimbangkan belum disahkan. Pada dos rendah [8, 9, 86], atau apabila ditadbir sebagai satu dos tinggi [103], tiada kesan sampingan dikesan setakat ini pada warga tua. Pada dos yang tinggi, rapamycin dan everolimus memperlahankan pembiakan sel, yang mengurangkan jumlah sel darah. Akibatnya, trombositopenia ringan dan boleh balik (kiraan platelet rendah), anemia dan leukopenia adalah kesan sampingan yang paling biasa. Tetapi pengurangan sederhana platelet mungkin bermanfaat. Malah, salah satu kesan aspirin yang dimaksudkan ialah penurunan fungsi platelet.

Rajah 1. Potensi risiko vs faedah berasaskan rapamycinanti penuaanterapi. Kebaikan dan Keburukan: Potensi faedah rapamycin mungkin melebihi risikonya.

Terdapat satu sebab penting mengapa kesan sampingan rapamycin dibesar-besarkan. Kekerapan kesan sampingan rapamycin sering dianggarkan dalam kajian yang tidak mempunyai kumpulan plasebo. Dalam pesakit kanser dan pemindahan, banyak kesan yang dikaitkan dengan rapamycin, seperti keletihan (asthenia), sebagai contoh, sering disebabkan oleh penyakit itu sendiri. Dalam kajian plasebo sukarelawan yang sihat, kumpulan plasebo melaporkan lebih banyak kesan sampingan seperti keletihan daripada kumpulan rapamycin [104]. Dalam kajian terkawal plasebo baru-baru ini ke atas orang tua yang sihat, tiada kesan sampingan diperhatikan berbanding plasebo [9, 86].

Walaupun aspirin boleh menyebabkan ulser gastrik dan pendarahan, rapamycin boleh menyebabkan stomatitis dan mycositis (ulserasi membran mukus mulut dan saluran penghadaman) apabila digunakan pada dos yang tinggi atau secara kronik. Kesan sampingan rapamycin yang jarang berlaku ialah pneumonitis interstisial tidak berjangkit [105]. Dan dengan menghalang fungsi neutrofil, rapamycin boleh meningkatkan keterukan jangkitan bakteria [106]. Kesan sampingan ini memerlukan pemberhentian rapamycin. Untuk tujuan antipenuaan, walau bagaimanapun, rapamycin boleh digunakan sama ada secara berselang-seli (contohnya, sekali seminggu) atau pada dos harian yang rendah dan boleh dihentikan jika berlaku sebarang kesan yang tidak menyenangkan.

Daripada satu dos kepada jadual terputus-putus

Walaupun hampir semua ubat, termasuk ubat bukan preskripsi seperti aspirin, boleh membawa maut pada dos yang cukup tinggi, tidak ada kes maut yang diketahui untuk overdosis rapamycin akut (sirolimus) [103]. Contohnya, dalam percubaan bunuh diri yang gagal, seorang 18-wanita berusia tahun menelan 103 tablet rapamycin (103 mg), dan satu-satunya kesan yang dikesan ialah peningkatan jumlah kolesterol darah [103]. Dalam tikus, rapamycin's LD50, ukuran kematian dadah, tidak dapat ditentukan kerana ia lebih tinggi daripada 2500 mg/kg. Walaupun satu dos rapamycin adalah selamat, ia mencukupi untuk memanjangkan hayat dan mengurangkan obesiti dalam beberapa model tikus [1, 107]. Tambahan pula, rawatan sementara dengan rapamycin boleh tahan lama, memanjangkan jangka hayat dan mencegah obesiti lama selepas pemberhentian ubat [107- 112]. Magnitud lanjutan hayat oleh rapamycin kebanyakannya bergantung pada mencapai paras darah puncak yang tinggi [113]. Kesimpulan yang sama dicapai oleh kajian penggunaan rapamycin dalam obesiti [112]. Ia telah dicadangkan pada tahun 2008 bahawa jadual nadi (berselang-seli) pentadbiran rapamycin akan meningkatkan penjanaan semula sel stem [114] sambil mengelakkan perencatan mTORC2 [54, 115].

Oleh itu, untuk mengelakkan kesan sampingan dan memaksimumkan kesan anti-penuaan [110], pendekatan yang boleh dilaksanakan adalah untuk memanjangkan selang antara pentadbiran rapamycin sambil mengekalkan jumlah dos yang tetap. Sebagai contoh, bukannya pemberian harian, pentadbiran mingguan dengan dos yang lebih tinggi boleh dicadangkan untuk mencapai paras darah puncak yang tinggi, diikuti dengan tempoh bebas dadah untuk mengelakkan kesan yang tidak diingini. Namun, rawatan harian warga tua (1 mg/hari selama beberapa minggu) tidak dikaitkan dengan kesan sampingan dan telah terbukti selamat [86]. Keputusan yang sama dicapai dengan dos rendah perencat mTOR lain [9]. Pilihan lain ialah jadual berselang-seli; contohnya, kursus 3- bulan rapamycin mingguan berselang-seli dengan bulan tanpa rapamycin. Akhirnya,anti penuaanjadual boleh menjadi sangat fleksibel untuk memuatkan pesakit individu. Dos anti-penuaan yang optimum ialah dos maksimum yang diperibadikan yang tidak menyebabkan kesan sampingan pada pesakit tertentu (Rajah 2).

Kesimpulannya, kesan sampingan rapamycin adalah terkenal dan boleh diterbalikkan. Apabila digunakan pada ananti penuaanjadual, kesan sampingan mungkin tiada tetapi, jika tidak, ia boleh dikurangkan dengan menggabungkan rapamycin dengan ubat anti-penuaan lain (metformin, statin) atau dengan menghentikannya buat sementara waktu.

Perlu diberi perhatian, alternatif kepada kesan sampingan rapamycin/everolimus yang boleh diterbalikkan (dan boleh dielakkan) adalah kesan penuaan yang tidak dapat dipulihkan (dan tidak dapat dielakkan). Dan dengan hidup lebih lama, generasi kita akan mendapat manfaat daripada masa depananti penuaanpenemuan (Rajah 1).

Tetapi ketakutan terhadap kesan sampingan yang tidak wujud bukanlah satu-satunya sebab penggunaan perencat mTOR untuk lanjutan hayat telah dipersoalkan. Alasan kedua ialah terdapat keraguan yang sah tentang sebarang tuntutan yang dibuat mengenai ubat anti-penuaan kerana beribu-ribuanti penuaanremedi telah pun gagal. Apa yang menjadikan rapamycin berbeza?

Rajah 2. Dos optimum rapamycin untuk faedah bersih yang maksimum. Lanjutan hayat oleh rapamycin bergantung kepada dos pada tikus. Semakin tinggi dos, semakin tinggi manfaat anti-penuaan, termasuk pencegahan kanser dan lanjutan hayat. Pada manusia, kesan sampingan bergantung kepada dos dan faedah bersih berpotensi berkurangan pada dos yang sangat tinggi. Titik faedah bersih tertinggi ini ialah dos optimum. Dos optimum berbeza-beza pada individu yang berbeza disebabkan oleh kebolehubahan kesan sampingan yang berpotensi. Oleh itu, dos optimum dalam individu tertentu ditentukan oleh kemunculan kesan sampingan. Rawatan itu boleh dilihat sebagai percubaan klinikal fasa I/II sepanjang hayat.

Sejarah umat manusia: janji-janji kosong tentang keabadian

Di satu pihak, sejak permulaan tamadun manusia telah mengimpikan keabadian. Sebaliknya, sejak permulaan tamadun, pelbagai ubat anti-penuaan ternyata hanya janji kosong. Lebih teruk lagi, mereka sering memendekkan jangka hayat. Dua contoh ketara ialah antioksidan dan hormon pertumbuhan manusia. Idea bahawa radikal bebas, atau spesies oksigen reaktif (ROS), menyebabkan penuaan adalah berdasarkan "tekaan liar," seperti Harman, bapa teori ROS, mengakui apabila dia menamakan kertasnya, "Saya fikir, fikir, fikir untuk empat bulan sia-sia dan tiba-tiba idea itu datang” [116]. Idea ini mudah dan intuitif, dan ia diterima secara meluas berdasarkan bukti keadaan. Malah, ROS adalah produk metabolisme yang tidak dapat dielakkan, dan ia merosakkan molekul bio. Selain itu, ROS yang berlebihan boleh memendekkan jangka hayat. Begitu juga, bom atom boleh memendekkan jangka hayat. Namun ini tidak bermakna sama ada bom atom atau oksidan adalah punca penuaan normal seperti yang kita ketahui.

Banyak eksperimen menyokong teori ROS. Walau bagaimanapun, eksperimen utama mengetepikan teori ROS (lihat untuk rujukan [2, 117- 122). Pendek kata, antioksidan secara teori boleh memanjangkan jangka hayat jika penuaan dipacu mTOR (kuasi diprogramkan) ditindas dan kami hidup cukup lama untuk mati akibat sindrom pasca-penuaan akibat ROS (saya akan membincangkan nuansa dalam artikel akan datang "ROS dan penuaan ditinjau semula"). Sesungguhnya, ROS akan membunuh mana-mana organisma akhirnya. Walau bagaimanapun, organisma biasanya mati akibat didorong oleh mTOR, penyakit yang berkaitan dengan usia (penuaan seperti yang kita ketahui) sebelum ROS boleh membunuh mereka (lihat untuk perbincangan [2]). Sebagai analogi, pertimbangkan kebanyakan penumpang di Titanic. Adakah rawatan antioksidan berguna kepada mereka untuk melanjutkan hayat? Cara terbaik untuk memanjangkan hayat bagi ahli kumpulan itu ialah dengan membawa lebih banyak bot penyelamat. Hanya selepas penyelamatan selamat mereka boleh menjangkakan antioksidan berpotensi meningkatkan lagi hayat mereka. Begitu juga, hanya selepas penyelamatan daripada program kuasi penuaan boleh antioksidan berpotensi memberi kesan.

Tidak menghairankan, antioksidan tidak memanjangkan jangka hayat dalam mana-mana ujian klinikal dan memudaratkan dalam beberapa [122- 133]. Seperti yang dikatakan Ristow, mereka "lebih teruk daripada tidak berguna" [119]. Contohnya, dalam dua ujian terkawal rawak yang sangat besar, antioksidan meningkatkan kejadian kanser, terutamanya kanser paru-paru dalam perokok [131- 133]. Antioksidan juga meningkatkan kematian semua sebab. Keputusannya sangat mengganggu sehingga dua percubaan dihentikan lebih awal daripada yang dirancang [131- 133]. Turut membimbangkan ialah penemuan bahawa antioksidan mempercepatkan perkembangan kanser dan menggalakkan metastasis [134- 136]. Tetapi walaupun tidak berguna, antioksidan terus menjadi perniagaan berbilion dolar. Mereka dijual secara meluas sebagai produk semula jadi dalam bentuk suplemen pemakanan dan dalam makanan "kaya dengan antioksidan."

Contoh lain ialah hormon pertumbuhan manusia (HGH), yang digunakan secara meluas untuk peremajaan dan umur panjang. Namun, ia sebenarnya mempercepatkan penuaan dan memendekkan jangka hayat [137, 138]. Hormon pertumbuhan adalah hormon pro-penuaan kerana ia secara tidak langsung mengaktifkan mTOR [139]. Terutama, gembar-gembur di sekitar hormon pertumbuhan adalah berdasarkan satu penerbitan [140], yang salah tafsir kesan akutnya [141].

Memandangkan semua ubat anti-penuaan sebelum ini telah gagal memenuhi jangkaan, tidak menghairankan bahawa penemuan kesan anti-penuaan rapamycin juga disambut dengan keraguan. Tetapi tidak seperti HGH, kesan rapamycin tidak berdasarkan satu kertas seperti HGH, dan juga tidak berdasarkan tekaan liar seperti ROS.

Rapamycin adalah ubat anti-penuaan yang terbukti

Bukti bahawa rapamycin boleh berfungsi sebagai ubat anti-penuaan adalah hasil daripada beribu-ribu saintis yang bekerja secara bebas di seluruh dunia, mengkaji mTOR dan perencatnya untuk pelbagai sebab yang berbeza dalam pelbagai organisma, dari yis hingga manusia. Kajian dalam organisma model, seperti yis, cacing dan lalat, telah mendedahkan komponen laluan isyarat TOR [142- 145]. Telah diramalkan pada tahun 2003[146] bahawa penukaran daripada senyap kepada senescence (geroconversion) didorong oleh mediator penggalak pertumbuhan, seperti mTOR, apabila kitaran sel disekat [147]. Secara kiasan, geroconversion ialah pertumbuhan "berpintal" yang berlaku apabila pertumbuhan sebenar selesai [2], [147]. Dalam kultur sel, mTOR diaktifkan secara maksimum dan penukaran sero berlangsung 3-6 hari, manakala dalam tubuh manusia ia mungkin mengambil masa beberapa dekad. mTOR memacu geroconversion, menjadikan sel hipertropik dan hiperfungsi (contohnya fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan), yang akhirnya membawa kepada perkembangan patologi berkaitan usia [2]. Bekerja secara bebas, penyelidik klinikal telah mengkaji rapamycin untuk pencegahan dan rawatan hampir setiap penyakit berkaitan usia, termasuk kanser, obesiti, aterosklerosis dan neurodegenerasi. Jika sesuatu ubat ditunjukkan untuk semua penyakit berkaitan usia, ia mestilah aanti penuaandadah kerana ia menyasarkan pemacu biasa penyakit berkaitan usia - iaitu penuaan (lihat untuk rujukan [2]). Ini kerana penuaan adalah jumlah semua penyakit berkaitan usia, yang mengehadkan jangka hayat [148- 150]. Adakah rapamycin menghalang penuaan dan memanjangkan jangka hayat dengan mencegah penyakit, atau adakah ia menghalang penyakit dengan melambatkan penuaan? Sebenarnya, kedua-duanya mencerminkan proses yang sama.

Menjelang tahun 2006, kumpulan kerja yang luas dari beberapa bidang bebas semuanya menunjukkan rapamycin sebagai ubat anti-penuaan [2]. Menurut teori hiperfungsi, penuaan adalah kesinambungan program pertumbuhan pembangunan yang tidak disengajakan (tidak diprogramkan tetapi separa program), didorong sebahagiannya oleh mTOR [2, 120, 121, 151, 152]. Ramalan yang boleh diuji telah dirumuskan [2, 153] dan disahkan dalam banyak kajian bebas (lihat untuk rujukan: [150, 154]).

Dalam dua dozen kajian menggunakan strain tikus yang berbeza, rapamycin memanjangkan jangka hayat. Bermula daripada kajian menyeluruh oleh Harrison et al. [155] dan diikuti oleh kajian hampir serentak oleh yang lain [33, 108],anti penuaankesan rapamycin telah disahkan berkali-kali (lihat untuk rujukan: [113, 150, 156, 157]). Yang penting, rapamycin dan everolimus ditunjukkan dalam kebanyakan, jika tidak semua, penyakit berkaitan usia, daripada degenerasi nada kanser [2, 158].

Ubat konvensional sebagai agen anti-penuaan

Beberapa ubat konvensional yang digunakan untuk merawat penyakit berkaitan usia (cth, hipertensi, penyakit jantung iskemik, diabetes, kanser, pembesaran prostat) boleh dilihat sebagai agakanti penuaandadah [150, 154]. Pertama, ubat-ubatan ini memanjangkan jangka hayat dalam organisma model yang sama (lihat untuk rujukan: [159]). Sebagai contoh, metformin memanjangkan jangka hayat bukan sahaja pada tikus, tetapi juga pada cacing, yang tidak menderita penyakit manusia [160, 161]. Inhibitor ACE memanjangkan hayat bukan sahaja pada tikus hipertensi, tetapi juga pada tikus normotensi yang sihat [162]. Jika ubat-ubatan ini bukan ubat biasa untuk penyakit manusia, maka ahli gerontologi akan memanggilnyaanti penuaanejen.

Kedua, ubat-ubatan ini mencegah atau merawat lebih daripada satu penyakit. Contohnya, metformin ditunjukkan untuk merawat diabetes jenis 2 serta pra-diabetes, obesiti, sindrom metabolik, kanser dan sindrom ovari polikistik [163- 168]. Aspirin bukan sahaja mengurangkan keradangan (tanda penuaan), ia juga mengurangkan risiko penyakit kardiovaskular, trombosis dan kanser. Aspirin dos rendah menghalang satu pertiga daripada kanser kolorektal, gastrik dan esofagus [169]. Perencat PDE5 seperti Sildenafil dan Tadalafil, yang digunakan secara meluas untuk disfungsi erektil, juga berkesan terhadap hiperplasia prostatic benigna (BPH) dan hipertensi arteri pulmonari pada manusia dan menyekat kanser kolorektal yang didorong oleh keradangan pada tikus [170]. Penuaan adalah jumlah semua penyakit berkaitan usia ini. Memandangkan manusia dan haiwan mati akibat penyakit yang berkaitan dengan usia, kehidupan boleh dilanjutkan dengan merawat pelbagai pra-penyakit dan penyakit. Rapamycin dan ubat-ubatan ini boleh saling melengkapi dalam formulasi anti-penuaan dengan memanjangkan hayat dan/atau dengan mengurangkan satu sama lain kemungkinan kesan sampingan [159]. Sebagai contoh, metformin boleh mengatasi hiperglikemia yang disebabkan oleh rapamycin [171].

Tidak mengambil rapamycin mungkin berbahaya seperti merokok

Anehnya, ketakutan terhadap merokok tembakau adalah kurang sengit daripada ketakutan terhadap rapamycin. Tetapi walaupun merokok memendekkan jangka hayat dan jangka hayat, rapamycin memanjangkannya. Merokok meningkatkan kejadian kanser dan penyakit berkaitan usia yang lain. Rapamycin menghalang kanser pada tikus dan manusia. Merokok berat memendekkan jangka hayat sebanyak 6- 10 tahun. Dalam erti kata lain, hanya tidak merokok memanjangkan hayat sebanyak 6- 10 tahun. Pada tikus pertengahan umur, hanya 3 bulan rawatan rapamycin dos tinggi sudah memadai untuk meningkatkan jangka hayat sehingga 60 peratus [109]. Apabila diambil lewat dalam hayat,rapamycin meningkatkan jangka hayat sebanyak 9- 14 peratus [155], walaupun dosnya tidak optimum [111]. Ini mungkin bersamaan dengan lebih daripada 7 tahun kehidupan manusia. Sebagai perbandingan, perokok yang berhenti lewat dalam hidup (pada umur 65 tahun), memperoleh antara 1.4 -3.7 tahun [172]. Dianggap dalam istilah tersebut, seseorang boleh mengatakan bahawa pada orang tua, tidak mengambil rapamycin mungkin lebih "berbahaya" daripada merokok. Akhirnya, rapamycin mungkin memberi manfaat terutamanya kepada perokok dan bekas perokok. Walaupun karsinogen daripada tembakau menyebabkan kanser paru-paru pada tikus, rapamycin mengurangkan kepelbagaian kanser paru-paru yang disebabkan oleh tembakau sebanyak 90 peratus [28].

Diet dan rapamycin

Sekatan kalori (CR) dan puasa sekejap (IF) memanjangkan kedua-dua jangka hayat dan jangka hayat dalam pelbagai spesies. Walau bagaimanapun, CR adalah sedikit manfaat apabila dimulakan pada usia tua [73, 173- 178]. Puasa menghalang laluan mTOR pada tikus muda tetapi tidak tua [179, 180]. Sebaliknya, rapamycin sangat menghalang mTORC1 pada sebarang umur. Ia memanjangkan jangka hayat, sama ada bermula lewat atau awal dalam kehidupan [108, 155, 181], walaupun digunakan secara sementara [109]. Jadi, sedangkan CR lebih bermanfaat pada awal kehidupan, rapamycin mungkin ditunjukkan di kemudian hari. Di samping itu, kesan berfaedah rapamycin dan CR mungkin bersifat aditif, memandangkan ia dilakukan melalui mekanisme yang bertindih tetapi berbeza [182- 186]. Rapamycin dan CR berselang-seli (24-48 jam selepas) boleh digabungkan, untuk mengelakkan potensi hiperglisemia. Senaman fizikal mungkin paling berfaedah bermula sejurus selepas penggunaan rapamycin, untuk memanfaatkan lipolisis yang disebabkan oleh rapamycin sebagai bahan api untuk otot. Dengan sendirinya, rawatan rapamycin kronik tidak menjejaskan daya tahan otot [187] malah menghalang kehilangan otot [188- 190].

Adakah kita memerlukan rapalog baru atau lebih selamat untuk memulakan pencegahan penuaan?

Walaupun kesan sampingan metabolik yang dilihat dalam beberapa model tetikus, tikus yang dirawat dengan rapamycin hidup lebih lama dan lebih sihat. Manusia juga mungkin ingin hidup lebih lama dan lebih sihat, tidak kira sama ada seseorang menganggap cara itu tidak selamat. Sesetengah penyelidik asas percaya bahawa rapamycin tidak boleh digunakan secara rutin untuk merawat penuaan pada manusia kerana kesan metaboliknya dan memerlukan pembangunan analog yang lebih selamat. Pertama, rapamycin dan everolimus adalah ubat yang diluluskan oleh FDA, selamat untuk kegunaan manusia. Sejak tahun 1999, rapamycin telah digunakan oleh berjuta-juta pesakit tanpa masalah yang tidak dijangka. Seseorang mungkin mencadangkan bahawa rapamycin/everolimus cukup selamat untuk pesakit yang sangat sakit, bukan untuk orang yang sihat.

Pertama, orang tua yang sihat yang dirawat secara kronik dengan rapamycin atau perencat mTOR lain tidak menunjukkan kesan buruk (cth hiperglisemia) [8, 9, 86]. Secara logiknya, kesan buruk yang lebih mengancam boleh dijangkakan pada pesakit kanser dan pemindahan, yang selalunya mendapat rawatan awal dan sakit parah berbanding orang yang sihat. Kedua, tidak ada orang yang benar-benar sihat di kalangan warga tua; jika tidak, mereka akan menjadi "abadi", memandangkan semua manusia mati akibat penyakit yang berkaitan dengan usia, bukan akibat penuaan yang sihat. Dan lebih cepat mereka akan dirawat dengan ubat anti-penuaan, lebih lama mereka akan kekal sihat.

Walaupun begitu, sudah tentu penting untuk membangunkan rapalog baru, tetapi bukan kerana rapalog semasa tidak selamat. Ia adalah penting kerana penyelidikan sedemikian akan membantu kita untuk mengetahui lebih lanjut tentang mTOR dan penuaan dan boleh membawa kepada penemuan agen yang mampu menghalang fungsi rapamycin- tidak sensitif mTORC1. Ubat masa depan ini berpotensi melengkapkan rapalog semasa untuk melanjutkan jangka hayat. Analog rapamycin bukan rapalog juga akan dibangunkan [191]. Had rapalog semasa bukan kerana ia tidak selamat tetapi keupayaan mereka untuk memanjangkan hayat adalah terhad. Matlamatnya adalah untuk membangunkan ubat baru yang memanjangkan jangka hayat lebih jauh.

Rapamycin adalah antibiotik anti-kulat semulajadi yang dihasilkan oleh bakteria tanah Pulau Timur. Paten pada rapamycin telah tamat tempoh, dan syarikat farmakologi telah membangunkan rapalog lain seperti everolimus. (Saya menggunakan istilah rapalogs untuk merangkumi kedua-dua rapamycin, everolimus dan mana-mana analog lain). Pada dos yang sama, rapamycin dan everolimus memberikan kesan terapeutik dan buruk yang hampir sama; walaupun, everolimus adalah lebih lemah dan mempunyai separuh hayat yang lebih pendek dalam organisma berbanding dengan rapamycin.

Semua rapalog semasa mempamerkan kesan sampingan yang sama seperti rapamycin dan everolimus. Kesan sampingan sebenar mereka bergantung kepada mTORC1-. Perencatan mTORC1 mengurangkan percambahan dan fungsi sel, yang ditunjukkan sebagai jumlah sel darah yang lebih rendah dan paras insulin, terutamanya apabila rapalog diberikan secara kronik pada dos yang tinggi. Kita boleh membangunkan rapalog yang lebih lemah, yang tidak akan mempunyai kesan sampingan jika digunakan pada dos yang sama seperti rapamycin. Tetapi mengapa tidak menggunakan dos rapamycin yang lebih rendah? (Saya akan membincangkan di tempat lain bagaimana rapalog yang lebih selamat mungkin rapalog yang lebih lemah.) Diberikan kepada tikus pada dos yang sama seperti rapamycin, analog yang lebih lemah tidak akan mempunyai kesan sampingan dan tiada kesan terapeutik. Akibatnya, kesan metaboliknya akan berkurangan dan begitu juga dengan kesan terapeutiknya. Walau bagaimanapun, keputusan negatif yang sama boleh dicapai hanya dengan mengurangkan dos rapamycin. Semasa menunggu peluru perak, kita perlu menggunakan rapalog yang ada sekarang, seperti rapamycin dan everolimus, untuk hidup lebih lama. Apabila rapalog "lebih selamat" tersedia secara klinikal, kami juga boleh menggunakannya.

Masanya sekarang melainkan sudah terlambat

Bukti yang menggalakkan menunjukkan bahawa rapamycin adalah ubat anti-penuaan universal - iaitu, ia memanjangkan jangka hayat dalam semua model yang diuji daripada yis kepada mamalia, menyekat penuaan sel dan melambatkan permulaan penyakit berkaitan usia, yang merupakan manifestasi penuaan [dibincangkan oleh saya dalam [148, 149, 158, 192]. Walaupun rapamycin boleh membalikkan beberapa manifestasi penuaan [181, 193], ia lebih berkesan untuk melambatkan penuaan daripada membalikkannya. Oleh itu, rapamycin akan menjadi paling berkesan apabila diberikan pada peringkat pra-penyakit, atau bahkan pra-penyakit penyakit berkaitan usia [150]. Sebagai contoh, Carosi et al. mencadangkan bahawa perencat mTOR boleh berguna dalam penyakit Alzheimer, tetapi hanya pada peringkat terawal [194, 195]. Selain itu, rapamycin dan everolimus lebih berkesan untuk mencegah kanser daripada merawatnya. Ia juga mungkin berguna untuk merawat osteoporosis, walaupun bukan patah pinggul selepas patah tulang osteoporotik. Rapalogs boleh melambatkan aterosklerosis, dengan itu menghalang infarksi miokardium, tetapi mereka tidak mungkin membantu membalikkan infarksi. Dalam erti kata lain, ubat anti-penuaan memanjangkan jangka hayat (Rajah 3) dan paling berkesan sebelum penyakit yang nyata menyebabkan kerosakan organ dan kehilangan fungsi.

Jadi, adakah sudah terlambat untuk mengambil rapamycin apabila penuaan mencapai tahap tidak sihat? Sebenarnya masih belum terlambat. Walaupun satu atau beberapa penyakit berkaitan usia menyebabkan penuaan tidak sihat, penyakit berpotensi lain masih berada di peringkat pra-penyakit, dan ubat anti-penuaan mungkin melambatkan perkembangannya. Dan mereka mungkin memperlahankan perkembangan penyakit yang sedia ada.

Sebagai tambahan kepada rapamycin/everolimus, formula anti-penuaan metformin, aspirin, perencat ACE, penyekat reseptor angiotensin dan perencat PDE5, yang setiap satunya boleh mencegah atau merawat lebih daripada satu penyakit berkaitan usia [159]. Ambil perhatian bahawa saya hanya menyebut ubat yang diluluskan secara klinikal kerana ia boleh digunakan sekarang. Kemudian, mungkin, kita mungkin boleh mempertimbangkan lanjutan hayat selanjutnya melalui penggunaan dos rendah pan-mTOR [196, 197], mdm-2 [198, 199] dan perencat MEK [200, 201], litium [201, 202], serta rapalog generasi akan datang.

Pada masa ini tiada konsensus mengenai penanda jangka pendek kesan anti-penuaan. Oleh itu, ujian rapamycin harus ditumpukan pada kesan sampingan yang berpotensi daripada kesan anti-penuaan. Kita mesti yakin bahawa terapi itu selamat. Pada masa hadapan, rawatan harus dijalankan sebagai percubaan fasa I/II sepanjang hayat, dengan peningkatan dos rapamycin/everolimus sehingga kesan sampingan dicapai pada pesakit individu. Dos optimum yang disesuaikan (lihat Rajah 2) harus ditentukan secara individu untuk setiap pesakit dan mungkin berbeza secara meluas.

Rajah 3. Kesan ubat standard dan anti-penuaan terhadap kesihatan dan jangka hayat. (A) Hubungan antara kesihatan dan jangka hayat. Penuaan adalah jumlah semua penyakit berkaitan usia, pra-penyakit dan pra-penyakit. Sebelum penyakit yang berkaitan dengan usia secara terang-terangan menjadi jelas, terdapat tempoh penuaan yang kelihatan sihat (yang dipanggil penuaan sihat). Bermula dari usia dewasa, pra-penyakit berkembang ke arah pra-penyakit dan kemudian ke arah penyakit yang nyata. Melainkan dirawat dengan amalan perubatan standard moden, peringkat penyakit adalah agak singkat. Dari (A) hingga (B) Rawatan perubatan standard biasanya dimulakan apabila penyakit terang-terangan didiagnosis. Perubatan standard memanjangkan jangka hayat kebanyakannya dengan mencegah kematian akibat penyakit, sekali gus memanjangkan fasa hidup "tidak sihat", terutamanya peringkat akhir penyakit, yang dicirikan oleh kerosakan organ, kegagalan dan kehilangan fungsi. Perubatan standard memanjangkan jangka hayat. Dari (B) hingga (C) Ubat anti-penuaan paling berkesan pada peringkat pra-penyakit dan peringkat awal penyakit, dicirikan oleh peningkatan fungsi sebelum komplikasi dan kerosakan organ berlaku. Pada peringkat akhir penyakit maut, terapi anti-penuaan mungkin tidak berguna. Oleh itu, ubat anti-penuaan meningkatkan kedua-dua jangka kesihatan dan jangka hayat. Ubat anti-penuaan dan ubat standard adalah bahan tambahan apabila penuaan menjadi tidak sihat. Skema ini dipermudahkan kerana, pada hakikatnya, penyakit berkaitan usia bermula pada usia yang berbeza (presbiopia vs sarcopenia), berkembang pada kadar yang berbeza (aterosklerosis vs kanser), dan kebanyakannya tidak membawa maut, dan ada yang dirawat dengan baik (katarak). Oleh itu, rentang kesihatan adalah abstraksi.

Dos dan kekerapan harus dihadkan oleh kesan sampingan: stomatitis/mucositis, anemia, trombopenia, leukopenia, edema, dan pneumonitis. Untuk selamat, walaupun hiperglikemia ringan harus dielakkan atau dikurangkan dengan metformin. Rawatan bertujuan untuk sepanjang hayat melainkan dihentikan kerana kesan sampingan.

Ubat-ubatan sendiri (walaupun oleh doktor sendiri) harus dielakkan dan sangat tidak digalakkan. Sebaliknya, kami memerlukan klinik anti-penuaan yang melaksanakan keseluruhan resipi anti-penuaan, termasuk diet rendah karbohidrat pelengkap dan perubahan gaya hidup. Tahap darah rapamycin harus diukur, kerana kepekatan rapamycin dalam darah sangat berbeza di kalangan individu yang mengambil dos yang sama. Dos rapamycin harus disesuaikan: dos dan jadual yang diperibadikan. Tidak ada kekurangan pesakit berpotensi yang malangnya sudah menggunakan ubat sendiri dengan rapamycin, tetapi terdapat kekurangan doktor untuk merawat mereka. Nasib baik, klinik prototaip sudah berfungsi di AS, menunjukkan bahawa ia boleh dilaksanakan dari sudut pengawalseliaan (lihat amalan Alan Green, Little Neck, NY). Kita tidak boleh menunggu hasil daripada orang lain jika kita ingin hidup lebih lama dan lebih sihat. Masanya sekarang.

Penafian

Artikel ini ditujukan kepada saintis klinikal dan pakar perubatan. Ia bertujuan untuk tujuan maklumat dan pendidikan sahaja. Doktor perubatan yang berminat dalam topik ini boleh menghantar e-mel kepada penulis di

Blagosklonny@rapalogs.com

KONFLIK KEPENTINGAN

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.