Kesan Quercetin dalam Kanser Pankreas: Tinjauan Terhadap Kesan Terapeutiknya

Untuk maklumat lanjut hubungi e-meltina.xiang@wecistanche.com
Barah pankreas(PC) ialah kanser malignan yang boleh membawa maut, dan kadar kematiannya telah meningkat di seluruh dunia. Diagnosis kanser ini adalah rumit, kerana ia tidak selalunya menunjukkan simptom, dan kebanyakan pesakit menunjukkan tumor yang tidak dapat diubati yang mempunyai 5-kadar kelangsungan hidup selepas diagnosis. Mengenai rawatan, banyak kebimbangan juga telah dibangkitkan, kerana kebanyakan tumor ditemui pada peringkat lanjut. Pada masa ini, makanan yang kaya dengan sebatian antikanser telah digunakan untuk mengawal PC. Di antara molekul bioaktif tersebut, sebatian flavonoid telah menunjukkan kebolehan antikanser yang sangat baik, sepertiquercetin, yang telah digunakan sebagai ubat tambahan atau alternatif kepada rawatan PC melalui mekanisme biologi perencatan atau rangsangan termasuk autophagy, apoptosis, pengurangan atau perencatan pertumbuhan sel, EMT, tekanan oksidatif dan meningkatkan sensitiviti kepada agen kemoterapi. Pengiktirafan bahawa produk semulajadi ini mempunyai kesan yang baik terhadap rawatan kanser telah meningkatkan minat penyelidik terhadap kajian yang lebih meluas untuk menggunakan ubat herba untuk tujuan antikanser. Di samping itu, disebabkan kos yang mahal dan kadar kesan sampingan ubat antikanser yang tinggi, percubaan telah dibuat untuk menggunakan quercetin tetapi jugaflavonoiduntuk mencegah dan merawat PC. Berdasarkan kajian berkaitan, didapati bahawaquercetinkompaun mempunyai kesan ketara ke atas garisan sel kanser serta model haiwan. Oleh itu, ia boleh digunakan sebagai ubat tambahan untuk merawat pelbagai jenis kanser, terutamanyabarah pankreas. Kajian ini bertujuan untuk membincangkan kesan terapeutik daripadaquercetindengan menyasarkan laluan isyarat molekul dan mengenal pasti antipertumbuhan, percambahan sel, tekanan antioksidan, EMT, induksi apoptosis, dan ciri autofagik.

1. Pengenalan

Barah pankreas(PC) ialah kanser saluran gastrousus (GIT) yang semakin biasa, dengan kadar kelangsungan hidup kurang daripada 5 peratus pada 5 tahun selepas diagnosis, dan kira-kira 50 peratus daripada semua pesakit meninggal dunia selama 6 bulan diagnosis. Menurut anggaran di Amerika Syarikat, PC akan menjadi punca kedua paling biasa kematian kanser dalam tempoh dua puluh hingga tiga puluh tahun akan datang. Walau bagaimanapun, prognosis pesakit dengan tumor setempat dan dihormati masih lemah dengan hanya 20 peratus kadar kelangsungan hidup selepas pembedahan [1]. Selain itu, sejajar dengan penilaian GLOBOCAN 2018, PC yang menyumbang kira-kira 459,000 kes baharu dan 432,000 kematian ialah punca utama kematian kanser global ketujuh [2]. Di Eropah, diandaikan bahawa PC akan cepat melebihi kanser payudara sebagai penyebab ketiga kematian kanser selepas kanser kolorektal dan paru-paru [3].

PC dicirikan sebagai tumor pankreas eksokrin dan adenokarsinoma duktus; walau bagaimanapun, subset kecil pesakit juga mewakili tumor neuroendokrin. Sesungguhnya, neoplasia intraepithelial pankreas atau lesi prekursor adalah faktor operasi dalam pemerolehan anjakan genetik yang mencetuskan adenokarsinoma duktus pankreas (PDA) yang boleh dilihat [4]. Malangnya, gejala PC tidak bermula sehingga peringkat lanjut kanser dan biasanya tidak jelas, termasuk loya, muntah, sakit perut yang teruk dan penurunan berat badan. Selain itu, kajian terdahulu mendedahkan bahawa diabetes jenis 2, sejarah keluarga, obesiti, dan penggunaan tembakau adalah faktor risiko utama untuk PC [1-5]. Oleh itu, kajian menuju ke pencegahan PC. Pelbagai kajian terkini telah meneroka ciri antikanser fitokimia dan telah menunjukkan bahawa polifenol,flavonoid, dan flavon boleh diduduki terhadap pelbagai jenis kanser [6]. Flavonoid ialah metabolit sekunder tumbuhan dengan aktiviti farmakologi (Jadual 1). Oleh itu, buah-buahan atau sayur-sayuran, seperti koko dan kopi, adalah sumber yang berhargaflavonoid[7, 8]. Berdasarkan struktur kimia, tahap pengoksidaan, dan ketidaktepuan rantai penghubung, flavonoid dikategorikan kepada 6 kelas utama: isoflavonoid, flavon, flavanols, flavanones, flavonol, dan anthocyanidins [9].Quercetindan kaempferol adalah sebahagian daripada flavonol yang paling kerap ditemui [10]. Quercetin (C15H10O7) dipanggil oleh IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) seperti berikut: 3,3,4,5,7- pentahydroxyflflavone dan 2-(3,4-dihydroxyphenyl) -3,5,7-trihydroxychromen-4-satu [11]. Ia telah didokumenkan bahawaquercetinmenawarkan aktiviti antikulat, antioksidan, sitotoksik, hepatoprotektif, dan antikanser [12]. Khususnya, kedua-dua quercetin dan derivatifnya boleh mencegah penyakit berkaitan kanser dengan mengawal selia laluan isyarat selular. Walau bagaimanapun, sifat anti-radang dan antioksidan quercetin adalah faktor utama untuk aktivitinya sebagai perencat kitaran sel, dan kesan apoptosis yang mendorong quercetin mempunyai peranan antikanser utama [13, 14]. Perlu diberi perhatian, quercetin adalah fitokimia umum dalam program diet biasa orang di seluruh dunia kerana ia boleh didapati secara meluas dalam makanan harian, seperti teh, kopi, sayur-sayuran, kacang, dan buah-buahan yang berbeza [15]. Quercetin dan derivatifnya menimbulkan kesan perencatan biologi pada perkembangan kitaran sel kanser; oleh itu, laluan metabolik kuersetin dianggap sebagai faktor penting dalam tindak balas penyesuaian tumbuhan. Beberapa kajian baru-baru ini telah memberi tumpuan kepada kandungan kuersetin buah-buahan dan sayur-sayuran untuk tujuan terapeutiknya [16-19]. Selain itu, seperti yang disebutkan oleh Harwood et al. [20], boleh diakses secara komersialquercetinboleh dimakan secara lisan pada dos 1 g setiap hari, yang diserap sehingga 60 peratus dan cukup selamat. Dalam pengertian ini, ulasan ini bertujuan untuk membincangkan sifat anti-kanser quercetin terhadap PC, dengan mengambil kira kosnya yang rendah berbanding dengan ubat sintetik. Di samping itu, trend terkini mengenai ciri quercetin dan mekanisme molekulnya dalam terapi kanser juga diringkaskan. Oleh itu, kajian penyelidikan yang berbeza telah menganalisis kemungkinan mekanisme di mana quercetin memberikan kesan antitumornya terhadapbarah pankreassel. Memandangkan tiada sebarang artikel ulasan mengenai subjek ini berdasarkan carian kami, kami bertujuan untuk membincangkan kesan terapeutik quercetin terhadapbarah pankreassel buat kali pertama.

2. Barah pankreas(PC)

Pada masa ini, dengan purata {{0}}kadar survival tahun, PC dianggarkan menjadi punca kedua kematian berkaitan kanser menjelang 2030 di Amerika Syarikat [21–23]. Kemungkinan untuk membangunkan PC adalah kira-kira 1.5 peratus dalam kedua-dua jantina [23], walaupun ia berlaku terutamanya pada orang tua, antara 70 dan 80 tahun, kebanyakannya dalam bentuk tidak setempat dan tidak boleh diubati [21, 24]. PC selalunya tidak dapat dikesan sehingga ia berubah menjadi tumor metastatik [25]. Walaupun etiologi PC belum difahami sepenuhnya, beberapa faktor risiko genetik dan persekitaran diketahui meningkatkan risiko, termasuk merokok, obesiti, diet yang kaya dengan lemak haiwan, fibrosis kistik, dan kecenderungan genetik [26]. Menurut Huang et al. [27], insiden dan kematian PC tertinggi adalah di negara-negara yang mempunyai indeks pembangunan manusia yang sangat tinggi atau kadar piawaian umur (ASR) atau negara-negara yang mempunyai prevalensi yang lebih tinggi untuk minum alkohol, merokok, hipertensi, tidak aktif fizikal, obesiti, dan tinggi. kolesterol. Kadar kejadian PC tertinggi dilaporkan di Eropah Barat (ASR, 8.3), Amerika Utara (ASR, 7.6), dan Eropah Tengah dan Timur (ASR, 7.5). Insiden PC mempunyai nisbah lelaki kepada wanita 1.4: 1.0. Maklumat yang lebih terperinci tentang kejadian PC dan kematian berdasarkan rantau dan jantina dibentangkan dalam rujukan utama [27].

Diagnosis awal akan sangat membantu dalam kejayaan rawatan keganasan ini, walaupun kehadiran gejala yang jarang berlaku di kalangan individu. Mengenai rawatan, pembedahan, kemoterapi dan radioterapi ialah strategi terapeutik yang paling biasa digunakan untuk rawatan PC. Sebenarnya, kursus rawatan standard adalah pembedahan selepas terapi adjuvant; walau bagaimanapun, pengulangan 70-80 peratus tumor yang direseksi akhirnya berlaku. Pesakit yang layak menjalani reseksi pembedahan hanya terdiri daripada hampir 10-15 peratus daripada semua pesakit dengan PC lanjutan. Dengan majoriti pesakit yang didiagnosis pada peringkat kemudian, kemoterapi kekal sebagai satu-satunya pilihan rawatan untuk PC. 5-Fluorouracil (5-FU) dan gemcitabine (GMC), secara bersendirian atau digabungkan dengan radiasi, ialah rejimen kemoterapi standard untuk rawatan PC, walaupun kadar tindak balas biasanya di bawah 31 peratus . GMC mempunyai beberapa kelebihan berbanding 5-FU, seperti keupayaan untuk melegakan kebanyakan gejala penyakit dan mempunyai kelebihan kelangsungan hidup yang sederhana; Walau bagaimanapun, ia tidak dapat memanjangkan kadar kelangsungan hidup purata melebihi 6 bulan, seperti kemoterapi lain [28, 29]. Oleh itu, dengan kejayaan terhad terapi standard semasa, pencarian strategi dan ejen rawatan baharu dan berkesan amat diperlukan.

3. Fitokimia Berlaku Secara Semulajadi untuk Tujuan Antikanser

Pelbagai kajian pemerhatian dan prospektif telah mendedahkan perkaitan tidak langsung antara pengambilan buah-buahan dan sayur-sayuran dengan kejadian beberapa kanser dan potensi besar sebatian semula jadi untuk mengubah sejarah semula jadi karsinogenesis [30-32]. Tumbuhan dengan beberapa sebatian bukan nutrien bioaktif yang diasingkan, dicirikan dan dikenal pasti sebagai fitokimia telah semakin dicari untuk keupayaan mereka untuk merawat pelbagai penyakit, terutamanya kanser [33-41]. Nampaknya produk semulajadi masih memberikan pilihan terbaik untuk mencari komponen novel yang berkesan dalam rawatan penyakit manusia [42]. Di samping itu, pembangunan teknologi saintifik seperti perlombongan genom, kejuruteraan genetik, dan penggunaan zarah nano sebagai pembawa [43] meningkatkan penemuan ubat baru dalam terapi kanser [44]. Perkataan 'phytochemical' merujuk kepada bahan kimia tumbuhan (phyto dalam bahasa Yunani). Kebanyakan fitokimia ini boleh mengawal selia pelbagai laluan isyarat selular yang terlibat dalam tekanan oksidatif, pertumbuhan, percambahan, pembezaan, dan kematian [37, 45-48]. Contohnya, ia mempamerkan sifat antioksidan dengan menjejaskan laluan Nrf2-Keap1, seterusnya pengaktifan, Nrf2 dipindahkan ke dalam nukleus, mengikat kepada ARE (elemen tindak balas antioksidan) atau EpRE (elemen tindak balas elektrofil) dan meningkatkan ekspresi ATP pam efluks dadah bergantung, enzim detoksifikasi, dan antioksidan endogen [49]. Peristiwa ini akhirnya membawa kepada perlindungan sel terhadap ROS (spesies oksigen reaktif) [50, 51]. Fitokimia juga boleh menyekat perkembangan tumor dan mendorong apoptosis dalam sel pra-neoplastik atau neo-plastik dengan menjejaskan kitaran sel, JAK-STAT, NF-κB, dan laluan isyarat sitokrom C [52, 53]. Salah satu fitokimia ialah garcinol, Benzofenon Berpoliisoprenilasi yang boleh menghalang laluan STAT-3 dengan menekan kinase hulu (c-Src, JAK1 dan JAK2) dalam sel HNSCC. Garcinol juga menghalang pengaktifan NF-κB dengan penindasan TGF- dan perencat pengaktifan IκB kinase (IKK) dalam sel HNSCC [54]. Di samping itu, Li et al. menunjukkan bahawa garcinol menghalang pertumbuhan tumor xenograf HNSCC manusia dalam tikus athymic nu / nu lelaki [54]. Ia boleh disimpulkan bahawa garcinol mempunyai kesan antitumor yang berpotensi dalam karsinoma kepala dan leher melalui penindasan beberapa lata proinflamasi. Protein pengaktif 1 (AP-1) sebagai faktor transkripsi utama dalam kawalan beberapa proses selular terlibat dalam gangguan keradangan dan kanser. Beberapa sebatian semula jadi seperti kaempferide, resveratrol, apigenin, isorhamnetin, citrifolinoside A, viscolin, curcumin, danquercetinboleh memodulasi AP-1-laluan isyarat berkaitan untuk pencegahan dan campur tangan kanser [55].

Di antara kebanyakan fitokimia aktif secara biologi dengan potensi antikanser, ia secara kimia dikategorikan kepada fenolik, karotenoid, fitosterol, sebatian organosulfur, dan sebatian yang mengandungi nitrogen [56, 57]. Fenolik dicirikan secara struktur dengan satu (asid fenolik) atau lebih (polifenol) cincin aromatik dengan satu atau lebih kumpulan hidroksil (OH) [58]. Sebatian fenolik boleh dibahagikan kepada flavonoid dan bukan flavonoid [59]. Flavonoid, termasuk glikosida, aglikon, dan derivatif metilasi, terdiri daripada separuh daripada sebatian fenolik [60]; flavonoid dibahagikan kepada flavon, flavanones, flavanonols, flavanols, flavonols, isoflavones, chalcones, dan anthocyanidins [61, 62]. Nonflflavonoid juga mempunyai beberapa subkumpulan yang termasuk stilbenes, asid fenolik, lignan, kumarin, dan tanin [63] (Rajah 1).

4. Flavonoid dan Kesan Antikanser: Fokus Utama pada Quercetin

Tergolong dalam kelas sebatian flavonoid polifenol dan subkelas flavonol, quercetin terdapat di mana-mana dalam makanan harian, termasuk pelbagai tumbuhan, sayur-sayuran, kacang, biji, buah-buahan, teh, dan wain merah [64, 65]. Walau bagaimanapun, buah-buahan dan tumbuhan sedang dikaji sebagai sumber kuersetin yang menjanjikan [17, 66-68]. Querce tin terdiri daripada struktur ciri flavonoid (tulang belakang C6-C3-C6) di mana dua cincin benzena diikat oleh 3-piron heterosiklik karbon [69, 7{{3{{ 31}}}}]. Quercetin mempunyai dua farmakofor antioksidan dalam struktur ini, yang membolehkan ia bertindak sebagai agen penghapus radikal bebas dan bergabung dengan ion logam peralihan [69]. Susunan ideal katekol dan kumpulan OH pada C3, kedudukan dalam struktur kuersetin, juga menambah keupayaan penghapusan radikal bebasnya [69, 71]. Penggantian pelbagai kumpulan OHnya memberikan quercetin fungsi biokimia dan farmakologi yang berbeza [72]. Telah dianggarkan bahawa purata pengambilan harian kuersetin boleh menjadi kira-kira 25 mg [20]. Ketersediaan bio quercetin bergantung pada bentuk metaboliknya dalam makanan [73]. Quercetin boleh didapati sebagai keadaan bebas atau aglikon dan bentuk konjugasi, di mana ia berinteraksi dengan beberapa molekul, termasuk lipid, karbohidrat, alkohol, dan kumpulan sulfat untuk membentuk derivatifnya, termasuk kuersetin terprenilasi, eter kuersetin, glikosida kuersetin, dan kuersetin sulfat [ 72]. Pada tumbuhan, bentuk quercetin adalah sisi quercetin gluco (quercetin-glucose conjugates). Glukosida kuersetin menjalani hidrolisis untuk membentuk kuersetin aglikon berikutan penyerapan dalam membran apikal enterosit. Kemudian, transferase enterocytic memetabolismekan quercetin aglycone kepada bentuk glukuronidasi, tersulfonilasi, dan metilasi [73]. Metabolit kuersetin ini apabila diangkut ke hati menjalani proses konjugasi lain untuk menghasilkan Que-3- glukuronida dan kuersetin-3′-sulfat [73–75]. Kepekatan plasma puncak kuersetin berbeza dari 3.5 hingga 5.0 μM sebaik sahaja diserap dalam bentuk glukosida. Walau bagaimanapun, kepekatan plasma puncaknya adalah kurang daripada 0.33μM apabila diserap dalam bentuk tidak terkonjugasi, menunjukkan penyerapan yang kurang cekap [76].

Quercetin mempunyai banyak manfaat pada kesihatan manusia, termasuk antikanser, antioksidan, antidiabetik, antiulser, anti-radang, antivirus, anti-alergi, antihipertensi dan anti-jangkitan, kardioprotektif, gastroprotektif, dan kesan modulasi imun [69, 77]. Dengan kesan khusus pada sel-sel tumor dan tanpa apa-apa kesan pada yang normal dan tidak berubah, quercetin telah menarik perhatian ramai penyelidik untuk menyiasat potensinya sebagai adjuvant untuk menyekat tekanan oksidatif, percambahan, dan metastasis [78]. Beberapa kajian menunjukkan kesan perencatan quercetin terhadap kanser pankreas, kolorektal, prostat, paru-paru, ovari, nasofaring, payudara, dan buah pinggang [79-85]. Beberapa kajian klinikal baru-baru ini telah meneliti kesan quercetin pada PC. Dalam hal ini, Liu et al. [86] telah meneroka kesan anti-kanser dan tindakan mekanistik kuersetin dalam sel kanser yang tahan GMC. Dalam tinjauan ini, talian sel BxPC-3, PANC-1 dan HepG2 serta Huh-7 telah dikaji. Ujian percambahan menunjukkan bahawa quercetin mempunyai kesan sitotoksik pada garisan sel tahan GMC termasuk HepG2 dan PANC-1, dan analisis sitometri aliran menyatakan kesan proapoptotik yang patut diberi perhatian pada garisan sel ini. Rawatan GMC, bersama-sama dengan quercetin, menyebabkan peningkatan kesan antikanser berbanding dengan GMC sahaja, dan quercetin membawa kepada penangkapan fasa S dalam talian sel tahan. Hoca et al. [5] menyiasat kesan quercetin dan resveratrol pada peralihan epitelium-mesenchymal (EMT) CD133 plus dan CD133−barah pankreassel. Sel CD133 plus diperoleh daripada sel PANC-1 oleh sistem MiniMACS. Sel CD133 plus dan CD133- PANC-1 telah dirawat dengan kepekatan resveratrol dan kuersetin yang berbeza. Ujian imunositokimia menggunakan antibodi seperti TNF-, ACTA-2, N-cadherin, IL-1 dan vimentin digunakan untuk menilai sifat antikanser dan antimetastatik resveratrol dan kuersetin. Keputusan menunjukkan bahawa keamatan imunostaining sel CD133 plus adalah lebih kuat daripada sel CD{10}}. Imunoreaktiviti ACTA-2, N-cadherin dan IL{13}} telah menurun dengan ketara, manakala imunoreaktiviti vimentin dan TNF- meningkat dalam sel CD133 tambah yang dirawat kuersetin. Di samping itu, quercetin adalah lebih berkesan daripada resveratrol dalam menghalang metastasis. Guo et al. [87] telah mengkaji potensi terapeutik kuersetin dalam menyasarkan isyarat landak sonik (SHH) PDA. Kesan kuersetin pada apoptosis, penghijrahan, dan pencerobohanbarah pankreassel (PCC) telah dinilai dalam model tetikus xenograf PDA. Mengikut keputusan, quercetin menghalang percambahan PCC dengan mengawal selia ekspresi c-Myc dan menekan EMT dengan mengurangkan tahap TGF- 1, yang menghalang penghijrahan dan pencerobohan PCC. Rawatan Quercetin mengurangkan pertumbuhan PDA dan metastasis dalam model tetikus bogel dengan mengurangkan aktiviti SHH. Selain itu, SHH mengaktifkan isyarat TGF- 1/Smad2/3 dan merangsang EMT dengan mendorong ekspresi Snail1dan Zeb2 yang mencetuskan pembalikan separa perencatan pengantaraan kuersetin terhadap penghijrahan dan pencerobohan PCC.

4.1. Mekanisme Molekul Mendasari Kesan Pengantaraan Quercetin dalam Kanser

4.1.1. Kesan dalam Autophagy dan Induksi Apoptosis. Menurut Pang et al. [88], quercetin boleh menjejaskan CD36 dan mengurangkan kadar kematian PC dengan memudahkan pengambilan asid lemak, meningkatkan lekatan sel, merangsang tindak balas imun dan mengawal trombospondin-1. Tambahan pula, trend sebelumnya menunjukkan bahawa quercetin mempunyai aktiviti pro-apoptosis dalam menindas protein Bcl-2 dan dalam mengawal selia gen p53; bagaimanapun, perencatan transkripsi Bcl-2 boleh menghalang perkembangan tumor [12]. Dalam kajian ilustrasi, Serri et al. [89], telah menyiasat kesan GMC dengan nanopartikel terbiodegradasi (NPs) yang dimuatkan dalam kuersetin pada talian sel PC. NP perkilangan yang dihiasi dengan asid hyaluronik (HA) dan dimuatkan dengan kuersetin dan GMC menunjukkan sitotoksisiti yang dibangunkan pada garisan sel PANC-1 dan Mia-PaCa-2 jika dibandingkan dengan ubat kosong dan NPS tidak dihiasi dengan HA pada permukaan. Keputusan menunjukkan bahawa NPS yang mendedahkan HA boleh meningkatkan aktiviti anti-radang Que, yang membawa kepada pengurangan tahap ekspresi interleukin (IL) dalam garisan sel dan terlebih dahulu meningkat dengan lipopolysaccharides (LPS). Dalam tinjauan lain, Lan et al. [90] menunjukkan bahawa quercetin mempercepatkan kematian sel dan kemosensitiviti sel PC manusia. Keputusan menunjukkan bahawa pembungkaman reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE) oleh siRNA khusus RAGE menggiatkan autophagy dan apoptosis melalui penindasan paksi PI3K/AKT/mTOR dalam MIA Paca-2 dan sel tahan GMC (MIA Paca -2 sel GMCR). Selain itu, quercetin mengurangkan ekspresi RAGE dan memudahkan apoptosis, autophagy dan chemosensitivity kepada GMC dalam sel GMCR MIA Paca-2, yang menunjukkan bahawa sitotoksisiti selanjutnya telah dicapai dengan penambahan quercetin dalam rawatan dengan GMC. Yu et al. [91] menunjukkan bahawa quercetin memulakan aktiviti perencatan terhadap sel PATU-8988 dan PANC-1 dan mengurangkan pembebasan matriks metalloproteinase (MMP). Dalam kajian ini, mereka menggunakan pengaktifan STAT-3 dan IL-6 untuk meneliti kesan rawatan kuersetin pada keganasan sel. Rembesan MMP dan peralihan epithelial-mesenchymal (EMT) merangsang laluan isyarat STAT-3, manakala quercetin membalikkan IL-6-mengakibatkan EMT dan pencerobohan. Sebagai penemuan utama, kajian ini menunjukkan bahawa quercetin ialah ejen yang berkesan dalam rawatan PC kerana ia menyekat laluan isyarat STAT{31}}, yang membawa kepada penindasan EMT dan metastasis. Selain itu, Nwaeburu et al. [92] telah meneroka kesan kuersetin pada ekspresi miRNA dalam sel PC dan membuat kesimpulan bahawa rawatan kuersetin mendorong ekspresi miR- 200b-3p dalam garisan sel AsPC1, yang mempunyai peranan penting dalam tidak teratur pembahagian sel PDA dengan peraturan isyarat takuk (Rajah 2).

4.1.2. Kesan dalam Percambahan dan Pertumbuhan Sel. Perencatan percambahan sel PC boleh menandakan mekanisme kesan antikanser kuersetin yang berbeza (Jadual 2). Dengan cara ini, Pham et al. [93] mengkaji kesan quercetin pada pembaca epigenetik yang tidak dikawal, termasuk bromodomain dan protein domain terminal tambahan (BET), model in vitro dan xenograf PC. Mengikut keputusan, selepas rawatan dengan perencat BET dan kuersetin, keupayaan pembiakan dan pembentukan sfera sel kanser berkurangan, dan apoptosis dirangsang. Di samping itu, quercetin mengurangkan protein nuklear hnRNPA1 yang mengawal terjemahan mRNA dan eksport protein antiapoptotik, dalam vivo, dan meningkatkan kesan perencat BET pada menyekat percambahan sel dan pertumbuhan tumor. Dalam kajian lain, Nwaeburu et al. [94] meneroka pengaruh kuersetin pada percambahan sel PC dengan pengaktifan Notch-inhibitor Numbl sebagai gen sasaran let-7c. Pemindahan xenotransplantasi in vivo sel PDA dan selepas suntikan IV let{10}}c mencetuskan pengurangan jisim tumor yang ketara dalam model telur ayam yang disenyawakan. Analisis kimia imunohisto menunjukkan bahawa let{11}}c mengawal selia Numbl dan Notch dan penanda kemajuan terpelihara. Penemuan ini menggambarkan bahawa Que-induced let{13}}c mengurangkan pembahagian sel kanser dan pertumbuhan tumor.

4.1.3. Kesan dalam Tekanan Oksidatif. Homeostasis redoks sangat penting untuk fungsi sel dan ROS mempunyai peranan penting dalam isyarat sel. Walau bagaimanapun, gangguan dalam sistem antioksidan boleh menyebabkan tahap ROS intraselular yang berlebihan, seperti radikal bebas hidroksi dan H2O2 [95]. Tahap intraselular ROS yang berlebihan mengakibatkan kerosakan oksidatif kepada banyak makromolekul biologi yang termasuk lipid, protein, dan bahan genetik, yang menimbulkan keadaan patologi, seperti kanser, keradangan, aterosklerosis, angiogenesis, serta penuaan [96-100]. Oleh itu, membantu sel untuk mengekalkan homeostasis redoks adalah sangat bernilai, yang boleh disediakan dengan mengambil komponen pemakanan semulajadi, seperti Que.

Dengan kumpulan OH yang banyak dan orbital π terkonjugasi membolehkannya menderma hidrogen atau elektron, dan dengan itu menghilangkan anion superoksida (•O2−) dan H2O2. Quercetin dianggap sebagai antioksidan pemusnah radikal bebas yang luar biasa [101]. Querce tin boleh menjana radikal semi-kuinon dan H2O2 melalui tindak balas dengan •O2−, sementara juga mengurangkan tahap H2O2 dengan kehadiran peroksidase dan memastikan sel selamat daripada kerosakan H2O2 [64]. Semi-kuinon adalah salah satu produk pengoksidaan reaktif yang berpotensi berbahaya dan melakukan tindak balas pengoksidaan kedua dengan Que, menghasilkan kuinon tambahan (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ dianggap sebagai penyebab peroksidasi lipid serta kerosakan protein dan DNA dengan pertalian yang lebih tinggi untuk bertindak balas dengan lipid, protein, dan DNA [64, 102]. QQ dengan kereaktifan tinggi terhadap tiol boleh mengarylatekan tiol protein, menjejaskan beberapa enzim penting; walau bagaimanapun, ia menghasilkan bahan tambah teroksida glutation (GSH) yang agak stabil termasuk 8-glutathionyl-quercetin (8-GSQ), 6-glutathionyl-quercetin (6-GSQ), dan 2 '-glutathionyl-quercetin (2'-GSQ) apabila GSH dikurangkan wujud [103, 104]; tindak balas ini boleh diterbalikkan dan bahan tambah glutationil-kuersetin boleh sentiasa diasingkan ke dalam QQ dan GSH [105]. Akibatnya, kepekatan GSH yang tinggi dalam sel, kuersetin teroksida membentuk GSQ melalui tindak balas dengan GSH, meneutralkan ketoksikan QQ. Namun, kuersetin teroksida bertindak balas dengan tiol protein manakala kepekatan GSH yang lebih rendah wujud dalam sel, menunjukkan kesan prooksidan kuersetin [105, 106]. Oleh itu, kepekatan GSH dalam sel menentukan sama ada kesan antioksidan kuersetin boleh mengatasi kesan pro-oksidannya. Sesungguhnya, tahap GSH yang tinggi mengehadkan sitotoksisiti kuersetin dan membenarkannya menunjukkan aktiviti antioksidannya tetapi bukan aktiviti prooksidan [107]. Selain itu, telah ditunjukkan bahawa quercetin mendorong sintesis GSH [108, 109]. Selain itu, quercetin juga melakukan aktiviti antioksidan dengan mengaktifkan faktor nuklear erythroid 2-faktor berkaitan 2 (Nrf2) serta sasaran hilirannya, yang penting untuk mengekalkan hemostasis redoks sel [110, 111].

4.1.4. Kesan dalam Peralihan Epitelium-ke-Mesenchymal (EMT). Proses fisiologi, peralihan epitelium-ke-mesenchymal (EMT), mempunyai fungsi utama dalam perkembangan embrio mamalia dan keseimbangan sel dan tisu; walau bagaimanapun, ia juga mempunyai peranan penting dalam tumorigenesis dan perkembangan tumor [112]. Semasa EMT, sel epitelium mengalami beberapa perubahan termasuk kehilangan kekutuban selular, melumpuhkan persimpangan antara sel dan sambungan pelekat, dan mendapatkan keupayaan penembusan dan penghijrahan [113, 114]. EMT boleh dipantau oleh penanda protein, termasuk E- dan N-cadherin, Siput, dan Vimentin [114, 115]. Tambahan pula, MMP yang berkait rapat dengan EMT baru-baru ini diperkenalkan sebagai penanda EMT dan sebagai faktor predisposisi untuknya, menyediakan keadaan yang sesuai untuk penyusupan tumor dan metastasis dengan merendahkan matriks ekstraselular (ECM) dan membran bawah tanah (BM) berhampiran bahagian luar tumor [116]. , 117]. Kesan quercetin pada EMT dalam sel PC telah disiasat oleh beberapa kajian. Dalam satu kajian, telah ditunjukkan bahawa rawatan kuersetin boleh mengurangkan rembesan EMT dan MMP dalam talian sel PC PATU{16}} [91]. Quercetin mengurangkan tahap ekspresi mRNA dan protein N-cadherin, Slug, Vimentin Zeb1, Twist dan Siput, menunjukkan potensi quercetin untuk membalikkan proses EMT; bagaimanapun, ia meningkatkan ekspresi E-cadherin [91]. Quercetin juga menghalang ekspresi protein MMP2 dan MMP7 [91]. Selain itu, telah ditunjukkan bahawa quercetin memberikan kesan perencatannya pada EMT, pencerobohan dan metastasis dalam sel PC melalui menyekat laluan isyarat STAT-3 [91]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa quercetin menindas EMT dengan menekan laluan isyarat SHH dan TGF- / Smad, terlibat dalam mempromosikan EMT dengan induksi ekspresi Zeb2 dan Snail1 [87]. Quercetin mengecilkan ekspresi gen Vim (pengekodan vimentin) dan Acta2 (pengekodan -SMA), dan ekspresi gen Cdh1 (pengekodan E-cadherin) yang dikawal selia dalam sel PANC-1 dan Patu8988; selepas rawatan kuersetin, tahap protein kolagen jenis I, N-cadherin, -SMA, dan vimentin dikurangkan; bagaimanapun, tahap protein E-cadherin telah meningkat dalam sel [87]. Quer cetin menurunkan ekspresi TGF- 1 dan ekspresi EMT-TF (faktor transkripsi yang mendorong EMT) Siput1 dan Zeb2 [87]. EMT-TF (Snail1 dan Zeb2) ialah sasaran hiliran utama bagi laluan isyarat TGF- 1/Smad2/3 yang menindas ungkapan E cadherin [118, 119]. Tambahan pula, translokasi nuklear dan fosforilasi Smad2 dan Smad3 juga ditindas oleh quercetin [87]. Telah dilaporkan bahawa selepas pengaktifan oleh TGF- 1 dan membentuk kompleks heteromerik dengan Smad4, Smad2 dan Smad3 translokasi ke nukleus dan mendorong ekspresi EMT-TF [120]. Ia juga telah menunjukkan bahawa quercetin boleh menghalang EMT dalam sel stem PC dengan menekan ekspresi N-cadherin [5]. Quercetin menurunkan ekspresi Twist2, protein yang terlibat dalam EMT, dalam sel stem PC [121], mencadangkan perencatan EMT oleh quercetin [122].

4.1.5. Kesan dalam Chemo-Sensitivity. Dengan keberkesanan yang lebih baik dalam kombinasi dengan agen pemakanan lain, quercetin telah disiasat sebagai pembantu yang menjanjikan untuk meningkatkan keberkesanan banyak kemoterapi [122, 123]. Lan, Chen, Kuo, Lu, dan Yen [90] menunjukkan bahawa quercetin boleh merosot daya maju sel, menggalakkan autophagy, dan meningkatkan apoptosis dengan menekan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan (RAGE) dalam sel PC tahan GMC, dengan kesan yang lebih besar sekali. disertai dengan GMC. Keputusan mendedahkan bahawa pembungkaman RAGE menggalakkan sitotoksisiti akibat GMC dalam sel MIA Paca-2 dan MIA Paca-2 GEMR melalui paksi PI3K/AKT/mTOR [90]. Sebagai penyenyapan RAGE, quercetin mengurangkan ekspresi RAGE, yang membawa kepada penangkapan kitaran sel, apoptosis, autophagy dan menggalakkan keberkesanan GEM dalam MIA Paca-2 sel GEMR [90], mencadangkan quercetin sebagai penambah keberkesanan kemoterapi ubat terhadap PC. Dalam kajian lain, quercetin menggalakkan apoptosis yang disebabkan oleh ligan (TRAIL) yang disebabkan oleh faktor nekrosis tumor dalam sel PC tahan TRAIL [124], dan menurunkan ekspresi protein perencatan seperti FLICE selular (cFLIP), sambil mengaktifkan c-Jun N -terminal kinase (JNK), yang membawa kepada degradasi proteasomal cFLIP dan akhirnya menjadikan sel PC lebih terdedah kepada apoptosis yang disebabkan oleh TRAIL [124]. Telah juga dilaporkan bahawa quercetin mengurangkan daya maju talian sel PC termasuk PANC-1, MiaPaCa- 2 dan BxPC-3 [125, 126]. Setelah digabungkan dengan kemoterapi lain, seperti GMC atau 5-FU, quercetin boleh menjejaskan keberkesanan kemoterapi bergantung pada garisan sel yang digunakan, sama ada untuk menyekat pembiakan atau tidak memberi kesan kepada sel-sel kanser [125, 126]. Borska et al. [127] menunjukkan bahawa quercetin menyebabkan apoptosis dan menyekat pembiakan sel dalam kedua-dua barisan sel PC RDB{35}}P dan EPP yang tahan daunorubicin{36}}RDB. Quercetin mempunyai kesan sinergistik dengan daunorubicin dalam kedua-dua sel sensitif dan tahan [127]. Mereka juga menunjukkan bahawa rawatan kuersetin boleh mengurangkan ekspresi P-glikoprotein [128].

5. Kesimpulan

Penggunaan makanan yang digabungkan dengan agen terapeutik telah dianggap sebagai kunci kejayaan rawatan beberapa penyakit, termasuk kanser. Terapi konvensional seperti komponen semula jadi selain kaedah terapeutik lain kerana kos yang lebih rendah dan kesan sampingan telah semakin dipertimbangkan oleh penyelidik. Khususnya, quercetin memberikan kesan anti-kanser terhadap sel-sel kanser PC dengan mengantarkan apoptosis, tetapi kajian terbaru juga menunjukkan bahawa quercetin mempengaruhi pelbagai laluan transduksi isyarat untuk mengurangkan perkembangan kanser. Quercetin menyekat ekspresi laluan isyarat N-cadherin, MMP-9, STAT-3 dan berpotensi menghalang EMT, pencerobohan dan metastasis. Quercetin meningkatkan kemosensitiviti gemcitabine dalambarah pankreassel melalui kesan perencatan pada ekspresi RAGE. Sementara itu, ia mempunyai akses yang luas, keberkesanan, dan ketoksikan yang rendah berbanding dengan sebatian lain yang dikaji, menjadikannya agen yang menarik dalam rawatan kanser. Baru-baru ini, quercetin telah diperkenalkan dan digunakan sebagai ubat yang menjanjikan dalam rawatan pelbagai jenis kanser sahaja atau digabungkan dengan agen kemoterapi lain. Kajian klinikal masa depan yang direka dengan baik diperlukan untuk membantu para saintis menilai keselamatan dan potensi quercetin terhadap PC.

Parina Asgharian,1,2 Abbas Pirpour Tazehkand,3 Saiedeh Razi Soofiyani,4,5 Kamran Hosseini,6,7 Miquel Martorell ,8 Vahideh Tarhriz ,5 Hossein Ahangari ,9 Natália Cruz-Martins , 10,11,12 Rad Javad Sharifi , 13 Zainab M. Almarhoon , 14 Alibek Ydyrys,15 Ablaikhanova Nurzhanyat,16 Arailym Yessenbekova,16 dan William C. Cho 17
1 Pusat Penyelidikan Gunaan Dadah, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran
2 Jabatan Farmakognosi, Fakulti Farmasi, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran
3 Jabatan Biokimia dan Makmal Klinikal, Fakulti Perubatan, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran
4 Unit Pembangunan Penyelidikan Klinikal Pusat Pendidikan, Penyelidikan dan Rawatan Sina, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran
5 Pusat Penyelidikan Perubatan Molekul, Institut Bioperubatan, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran
6 Jawatankuasa Penyelidikan Pelajar, Universiti Sains Perubatan Shiraz, Shiraz, Iran
7 Jabatan Perubatan Molekul, Fakulti Sains dan Teknologi Perubatan Termaju, Universiti Sains Perubatan Shiraz, Shiraz, Iran
8 Jabatan Pemakanan dan Dietetik, Fakulti Farmasi dan Pusat Kehidupan Sihat, Universiti Concepción, 4070386 Concepción, Chile
9 Jabatan Sains dan Teknologi Makanan, Fakulti Pemakanan dan Sains Makanan, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran
10Jabatan Bioperubatan, Fakulti Perubatan, Universiti Porto, Alameda Prof. Hernâni Monteiro, Porto, Portugal 11Institut Penyelidikan dan Inovasi dalam Kesihatan (i3S), Universiti Porto, Porto, Portugal
12Institut Penyelidikan dan Latihan Lanjutan dalam Sains dan Teknologi Kesihatan (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, Portugal
13Facultad de Medicina, Universidad del Azuay, Cuenca, Ecuador
14Jabatan Kimia, Kolej Sains, Universiti King Saud, Peti Surat 2455, Riyadh 11451, Arab Saudi
15Pusat Penyelidikan Bioperubatan, Universiti Kebangsaan Kazakh Al-Farabi, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazakhstan
16Jabatan Biofizik, Bioperubatan dan Neurosains, Universiti Kebangsaan Kazakh Al-Farabi, Al-Farabi Av. 71, 050040 Almaty, Kazakhstan
17Jabatan Onkologi Klinikal, Hospital Queen Elizabeth, Kowloon, Hong Kong, China

Surat-menyurat hendaklah dialamatkan kepada Vahideh Tarhriz; t.tarhriz@yahoo.com, Hossein Ahangari; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com, Javad Sharifi-Rad; javad.sharififirad@gmail.com, dan William C. Cho; chocs@ha.org.hk
Diterima 8 Julai 2021; Disemak pada 9 September 2021; Diterima 16 Oktober 2021; Diterbitkan pada 3 November 2021
Editor Akademik: Felipe L. de Oliveira
Hak Cipta © 2021 Parina Asgharian et al. Ini ialah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah Lesen Atribusi Creative Commons, yang membenarkan penggunaan, pengedaran dan pengeluaran semula tanpa had dalam mana-mana medium, dengan syarat karya asal dipetik dengan betul.

Ketersediaan Data

Data yang digunakan untuk menyokong dapatan kajian ini boleh didapati daripada pengarang yang berkaitan atas permintaan.

Konflik Kepentingan

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

Sumbangan Pengarang

Parina Asgharian dan Abbas Pirpour Tazehkand memberikan sumbangan yang sama kepada karya ini.

Ucapan terima kasih

Penulis mengiktiraf Pusat Penyelidikan Perubatan Molekul, Institut Bio-Perubatan, Universiti Sains Perubatan Tabriz, dan Unit Pembangunan Penyelidikan Klinikal Pusat Pendidikan, Penyelidikan dan Rawatan Sina, Universiti Sains Perubatan Tabriz, Tabriz, Iran. Kerja ini disokong dan dibiayai oleh Tabriz University of Medical Sciences, Tabriz, Iran (nombor geran: 68344).

Rujukan

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle, dan RT Shroffff, "Kanser pankreas," The Lancet, vol. 395, no. 10242, ms. 2008– 2020, 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, dan A. Jemal, "Statistik kanser global 2018: Anggaran kejadian dan kematian GLOBOCAN di seluruh dunia untuk 36 kanser di 185 negara," CA: a Jurnal Kanser untuk Pakar Klinik, vol. 68, tidak. 6, hlm. 394–424, 2018.
[3] RL Siegel, KD Miller, dan A. Jemal, "Statistik Kanser, 2016," CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 66, tidak. 1, ms. 7–30, 2016.
[4] A. Scarpa, FX Real, dan C. Luchini, "Ketidakkaitan genetik adenokarsinoma pankreas yang berlaku bersama dan IPMN mencabar pandangan semasa pengurusan klinikal," Gut, vol. 67, tidak. 9, hlm. 1561–1563, 2018.
[5] M. Hoca, E. Becer, H. Kabadayı, S. Yücecan, dan HS Vatansever, "Kesan resveratrol dan quercetin pada peralihan epitelium-mesenchymal dalam sel stem kanser pankreas," Nutrition and Cancer, vol. 72, tidak. 7, hlm. 1231–1242, 2020.
[6] A. Vafadar, Z. Shabaninejad, A. Movahedpour, et al., "Quercetin dan kanser: pandangan baharu tentang kesan terapeutiknya pada sel-sel kanser ovari," Cell & Bioscience, vol. 10, ms. 1–17, 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "Laluan biosintetik flavonoid dalam tumbuhan: sasaran serba boleh untuk kejuruteraan metabolik," Biotechnology Advances, vol. 38, hlm. 107316, 2020.
[8] A. Scarano, M. Chieppa, dan A. Santino, "Melihat pada biodiversiti flavonoid dalam tanaman hortikultur: lombong berwarna dengan faedah pemakanan," Plants, vol. 7, tidak. 4, hlm. 98, 2018.
[9] A. Durazzo, M. Lucarini, EB Souto, et al., "Polifenol: gambaran ringkas tentang kimia, kejadian, dan kesihatan manusia," Penyelidikan Phytotherapy, vol. 33, tidak. 9, ms. 2221– 2243, 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas, dan J. Bernatoniene, "Flavonoid sebagai agen antikanser," Nutrients, vol. 12, tidak. 2, hlm. 457, 2020.
[11] WM Dabeek dan MV Marra, "Kuersetin diet dan kaempferol: bioavailabiliti dan potensi bioaktiviti berkaitan kardiovaskular pada manusia," Nutrients, vol. 11, tidak. 10, hlm. 2288, 2019.
[12] A. Davoodvandi, M. Shabani Varkani, CC Clark, dan S. Jafarnejad, "Quercetin sebagai agen antikanser: fokus pada kanser esofagus," Jurnal Biokimia Makanan, vol. 44, tidak. 9, artikel e13374, 2020.
[13] B. Salehi, L. Machin, L. Monzote, et al., "Potensi terapeutik kuersetin: pandangan dan perspektif baharu untuk kesihatan manusia," ACS Omega, vol. 5, tidak. 20, hlm. 11849–11872, 2020.
[14] SR Soofifiyani, K. Hosseini, H. Forouhandeh, et al., "Quercetin sebagai pendekatan terapeutik novel untuk limfoma," Perubatan Oksidatif dan Umur Panjang Selular, vol. 2021, 15 muka surat, 2021.
[15] R. Shafabakhsh dan Z. Asemi, "Quercetin: sebatian semula jadi untuk rawatan kanser ovari," Jurnal penyelidikan ovari, vol. 12, tidak. 1, ms. 1–9, 2019.
[16] S. Bhagat, M. Rathore, S. Kachhwaha, dan HK Sharma, "Penyaringan fitokimia, penentuan jumlah kandungan fenol, jumlah kandungan flavonoid dan anggaran kuantitatif Rutin dan kuersetin menggunakan RP-HPLC dalam buah Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Aplikasi tulen," Biosci, vol. 9, hlm. 254–261, 2021.
[17] Y. Zeng, Y. Li, J. Yang, et al., "Peranan terapeutik komponen berfungsi dalam allium untuk mencegah penyakit kronik pada manusia," Perubatan Pelengkap dan Alternatif berasaskan Bukti, vol. 2017, 13 muka surat, 2017.
[18] M. Górecki dan E. Hallmann, "Kandungan antioksidan kopi dan aktiviti in vitronya sebagai kesan kaedah pengeluaran dan masa pemanggangan dan pembuatan bir," Antioksidan, vol. 9, tidak. 4, hlm. 308, 2020.
[19] AMO Amoussa, L. Zhang, C. Lagnika, et al., "Kesan kaedah pra-pemanasan dan pengeringan pada pyridoxine, sebatian fenolik, asid ginkgolic, dan kapasiti antioksidan kacang Ginkgo biloba," Jurnal Sains Makanan, jld. 86, tidak. 9, hlm. 4197–4208, 2021.
[20] M. Harwood, B. Danielewska-Nikiel, J. Borzelleca, G. Flamm, G. Williams, dan T. Lines, "Semakan kritikal terhadap data yang berkaitan dengan keselamatan kuersetin dan kekurangan bukti {{ 2}}ketoksikan in vivo_, termasuk kekurangan sifat genotoksik/karsinogenik," Food and Chemical Toxicology, vol. 45, tidak. 11, ms. 2179–2205, 2007. [21] RS Mateos dan KC Conlon, "Kanser pankreas," Pembedahan (Oxford), vol. 34, tidak. 6, hlm. 282–291, 2016.
[22] CE DeSantis, J. Ma, A. Goding Sauer, LA Newman, dan A. Jemal, "Statistik kanser payudara, 2017, perbezaan kaum dalam kematian mengikut negeri," CA: a Cancer Journal for Clinicians, vol. 67, tidak. 6, ms 439–448, 2017.
[23] L. Rahib, BD Smith, R. Aizenberg, AB Rosenzweig, JM Fleshman, dan LM Matrisian, "Meramalkan kejadian dan kematian kanser hingga 2030: beban yang tidak dijangka bagi kanser tiroid, hati dan pankreas di Amerika Syarikat," Penyelidikan Kanser, vol. 74, tidak. 11, hlm. 2913–2921, 2014.

[24] M. Hidalgo, "Kanser pankreas," New England Journal of Medicine, vol. 362, no. 17, hlm. 1605–1617, 2010.
[25] P. Maisonneuve, "Epidemiologi dan beban kanser pankreas," La Presse Médicale, vol. 48, tidak. 3, ms. e113–e123, 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., "Fitokimia terpilih yang mensasarkan sel stellate pankreas sebagai agen anti-fibrotik baharu untuk pankreatitis kronik dan kanser pankreas," Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10, tidak. 3, ms. 399– 413, 2020.
[27] J. Huang, V. Lok, CH Ngai, et al., "Beban seluruh dunia, faktor risiko, dan trend dalam kanser pankreas," Gastroenterology, vol. 160, tidak. 3, ms. 744–754, 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh, dan J. Neoptolemos, "Kemoterapi untuk kanser pankreas," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, tidak. 11-12, hlm. 1049–1069, 2003.
[29] SR Boreddy dan SK Srivastava, "Kemopencegahan kanser pankreas oleh fitokimia," Surat Kanser, vol. 334, no. 1, hlm. 86–94, 2013.
[30] MM Manson, "Pencegahan kanser - potensi diet untuk memodulasi isyarat molekul," Trends in Molecular Medicine, vol. 9, tidak. 1, ms 11–18, 2003.
[31] P. Knekt, J. Kumpulainen, R. Järvinen, et al., "Pengambilan flavonoid dan risiko penyakit kronik," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 76, tidak. 3, hlm. 560–568, 2002.
[32] Y. Bagheri, A. Barati, S. Nouraei, et al., "Kajian perbandingan gavage dan pentadbiran intraperitoneal gamma oryzanol dalam pengurangan / pelemahan dalam model haiwan tikus iskemia renal / kecederaan akibat reperfusi," Iran Jurnal Sains Perubatan Asas, vol. 24, hlm. 175, 2021.
[33] NJ Temple, T. Wilson, dan DR Jacobs Jr., Kesihatan Pemakanan: Strategi untuk Pencegahan Penyakit, Sains Springer & Media Perniagaan, 2012.
[34] RH Liu, "Manfaat kesihatan buah-buahan dan sayur-sayuran adalah daripada gabungan aditif dan sinergistik fitokimia," The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 78, tidak. 3, ms. 517S–520S, 2003.
[35] JM Pezzuto, "Agen antikanser yang berasal dari tumbuhan," Biokimia Farmakologi, vol. 53, tidak. 2, ms 121–133, 1997.
[36] BB Aggarwal, AB Kunnumakkara, KB Harikumar, ST Tharakan, B. Sung, dan P. Anand, "Potensi fitokimia yang diperoleh daripada rempah untuk pencegahan kanser," Planta Medica, vol. 74, tidak. 13, hlm. 1560–1569, 2008.
[37] Y.-J. Surh, "Kemopencegahan kanser dengan fitokimia pemakanan," Nature Reviews Cancer, vol. 3, tidak. 10, hlm. 768– 780, 2003.
[38] DR Mans, AB Da Rocha, dan G. Schwartsmann, "Penemuan dan pembangunan ubat antikanser di Brazil: pengumpulan tumbuhan yang disasarkan sebagai strategi rasional untuk memperoleh sebatian anti-kanser calon," The Oncologist, vol. 5, tidak. 3, hlm. 185–198, 2000.
[39] J. Wang, R. Zhu, D. Sun et al., "Pengambilan intraselular nanopartikel lipid pepejal yang dimuatkan curcumin mempamerkan aktiviti antiradang yang lebih baik daripada curcumin melalui laluan isyarat NF-κB," Journal of Biomedical Nanotechnology, jld. 11, tidak. 3, ms 403–415, 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Curcumin: produk semulajadi untuk diabetes dan komplikasinya," Topik Semasa dalam Kimia Perubatan, vol. 15, tidak. 23, hlm. 2445–2455, 2015.