Kajian Proteomik Kuantitatif Membongkar Laluan Fibrinogen dalam Penyakit Hati Polikistik Ⅲ

4. Perbincangan

Penyakit hati polikistik(PLD) biasanya merupakan manifestasi ekstrarenal yang dikaitkan dengan dominan autosomalpenyakit buah pinggang polikistik(ADPKD). PLD dicirikan oleh pembesaran progresif saluran hempedu dan perkembangan pelbagai sista, menduduki sekurang-kurangnya separuh daripada jumlah parenkim hati. Beberapa strategi terapeutik semasa adalah berdasarkan prosedur pembedahan dan farmakologi untuk memperbaiki gejala penyakit. Atas sebab ini, rawatan PLD tidak berkesan setakat ini, dan satu-satunya pilihan kuratif ialah pemindahan hati [45]. Ini terutamanya kerana mekanisme molekul intrinsik utama cystogenesis masih tidak diketahui. Pendekatan utama tertumpu pada laluan isyarat cAMP dan analog somatostatin, dan beberapa sasaran baharu (contohnya,histon deasetilase 6,Cdc25A fosfatase, PPAR-, dan metalloproteases matriks) telah dinilai dalam kajian praklinikal, tetapi perlu diuji secara klinikal [8]. Jadi, minat yang semakin meningkat dalam memahami laluan molekul dan membangunkan strategi terapeutik baharu semakin meningkat [2,8]. Tujuan kerja SWATH-MS semasa dan novel dicirikan oleh perubahan proteomik dalam hati polikistik dan untuk memberikan pandangan baharu dan sasaran terapeutik untuk PLD.

Klik untuk cistanche herba untuk penyakit buah pinggang

Dalam kajian terdahulu, kami telah mengenal pasti dalam model orthologous ADPKD (Pkd1cond/cond; Tam-Cre) tetingkap perkembangan untuk cystogenesis buah pinggang, menunjukkan bahawa masa kejadian sekunder boleh mempengaruhi keterukan penyakit buah pinggang sista. Menggunakan strategi yang sama, kami menyiasat sama ada tetingkap perkembangan buah pinggang ini sepadan dengan masa dengan tetingkap perkembangan hepatik yang serupa. Menariknya, kami memerhatikan bahawa fenotip hati sista tidak mengikut masa yang sama, menunjukkan bahawa buah pinggang dan hati mungkin mempunyai mekanisme yang berbeza yang menjalani sisogenesis. Kajian lanjut perlu ditumpukan untuk mengenal pasti mekanisme penyakit yang biasa dan berbeza dalam kedua-dua organ dan mengenal pasti tetingkap perkembangan hati yang tidak diketahui untuk cystogenesis. Untuk analisis lanjut, kami menggunakan pendekatan proteomik kuantitatif generasi akan datang SWATH-MS untuk melakukan analisis proteom pembezaan penyakit hati sista dalam fenotip PLD yang ringan dan lebih teruk dalam tetingkap perkembangan buah pinggang yang sama. Data kami mencadangkan bahawa dalam peringkat lanjut perkembangan penyakit, bilangan laluan yang dinyahkawalseliakan meningkat, mungkin disebabkan oleh kesan sekunder penyakit. Dengan cara yang sama, keputusan ini mengukuhkan idea bahawa pertumbuhan sista berlalu dengan dua peringkat besar: permulaan sista dan perkembangan sista [46]. Menariknya, kedua-dua analisis protein daripada status sista ringan (kumpulan p14) dan teruk (kumpulan p12) mengenal pasti kompleks protein fibrinolisis yang berkaitan secara langsung dengan penyakit sista hati. Pada peringkat penyakit yang lebih ringan, kami mengenal pasti ANXA2 sebagai salah satu protein yang menarik untuk disahkan sebagai sasaran terapeutik yang berpotensi untuk PLD. ANXA2 ialah protein pengikat membran terkawal kalsium yang dihasilkan oleh pelbagai jenis sel, termasuk sel epitelium, dendritik, trofoblas dan tumor, serta monosit dan makrofaj. Peranan utama adalah untuk mengekalkan aktiviti proteolitik permukaan sel, tetapi juga memenuhi pelbagai fungsi intraselular, termasuk eksositosis, endositosis, pembaikan membran [47] dan penyelenggaraan persimpangan antara sel seperti melekat [48]. Pelbagai fungsinya menyumbang kepada fibrinolisis, pengawalan keradangan dan pengaktifan sistem imun, dan kecederaan dan pembaikan tisu; akibatnya, disfungsi ANXA2 telah terlibat dalam pelbagai penyakit manusia, contohnya, pembentukan semula matriks ekstraselular dan fibrosis hepatik [49,50], yang merupakan ciri biasa dalam perkembangan penyakit PLD [8]. Menariknya, pada peringkat penyakit hati yang teruk, analisis proteom kami menemui beberapa protein berbeza yang berkaitan dengan kompleks fibrinogen. Semasa kecederaan tisu dan vaskular, fibrinogen ditukar secara enzimatik oleh trombin kepada fibrin, dan semasa fibrinolisis, fibrin terdegradasi oleh plasmin enzim utama (bentuk aktif plasminogen). Fibrinogen dikaitkan dengan MAPK [51,52] dan integrin [53], dua laluan yang telah terbukti berkesan sebagai terapi berpotensi untuk ADPKD dalam kajian praklinikal [54,55]. Malah model haiwan salah satu daripada fibrinogen yang terlalu tertekan (FIBA) telah terbukti mempunyai penyakit sista [56]. Selain itu, peningkatan aktiviti kluster fibrinogen dalam PLD menawarkan perspektif baru untuk merawat penyakit ini berbanding dengan ubat eksperimen semasa [57]. Akibatnya, penurunan dalam kelompok ini boleh menyokong mekanisme tindakan baru untuk ubat-ubatan di mana protein keluarga fibrinogen akan menjadi sasaran terapeutik. Contoh yang lebih besar ialah sekatan ERR (reseptor berkaitan estrogen), reseptor nuklear anak yatim [58,59], yang memodulasi tahap fibrinogen dalam keadaan hipofibrinogenemia yang disebabkan oleh obesiti yang disebabkan oleh diet, diabetes mellitus jenis 2, kecederaan hati dan alkohol. -tegasan oksidatif yang disebabkan [60,61]. Khususnya, agonis songsang, seperti GSK5182 (CAS: 877387-37-6) [60–66] dan DN200434 [67,68], akan menawarkan tindakan berfaedah sedemikian melalui penurunan tahap fibrinogen.

Ringkasnya, kami mengenal pasti beberapa sasaran dan laluan baru yang terlibat dalam fisiopatologi PLD oleh teknologi SWATH-MS proteomik kuantitatif. Kami menekankan peluang terapeutik novel yang dibentangkan oleh fibrinogen dan fibrinolisis (dan protein lain yang dikenal pasti berkaitan), terutamanya disebabkan oleh fakta bahawa semua pengesahan dengan perbezaan ketara yang dijalankan adalah berkaitan dengan kompleks fibrinogen. Walau bagaimanapun, terdapat potensi untuk mengesahkan ini dalam kajian praklinikal masa depan serta kajian yang lebih berfungsi untuk mencirikan peranan tepat calon sasaran kami dalam PLD. Kesimpulannya, kerja ini telah mencipta mekanisme dan peluang baharu untuk penyelidikan masa depan dalam fisiopatologi PLD, yang membawa kepada kemungkinan pendekatan terapeutik baru bagi penyakit ini.

5. Rumusan

Kami melaporkan kajian kuantitatif proteomik baru berdasarkan teknologi SWATH-MS yang membandingkan proteom jenis liar dan hati polikistik. Beberapa laluan dan sasaran baru telah dikenal pasti, mengembangkan pengetahuan tentang mekanisme molekul dalam bidang PLD dan menonjolkan kompleks fibrinogen sebagai sasaran terapeutik baru yang mungkin.

Bahan Tambahan: Maklumat sokongan berikut boleh dimuat turun di: https: //www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines10020290/s1, Rajah S1: Analisis spektrometri jisim DDA kualitatif dalam kumpulan kajian yang berbeza, Rajah S2: TAS (Jumlah Jumlah Kawasan) plot normalisasi kumpulan p14, Rajah S3: TAS (Jumlah Jumlah Luas) plot normalisasi kumpulan p12, Rajah S4: Rajah peta haba analisis kelompok tanpa diawasi protein dengan perbezaan ketara mengikut analisis SWATH-MS, Rajah S5: Tidak diawasi analisis kluster peta haba bagi semua protein yang dikesan oleh SWATH-MS, Rajah S6: PCA yang tidak diselia daripada data SWATH-MS, Rajah S7: Pengayaan GO dan analisis laluan protein dikawal dengan ketara dalam cystogenesis hepatik mengikut String dan Reactome, masing-masing, Rajah S8: Penuh peta interaksi protein-protein mengikut String, Rajah S9: Kotak-plot data SWATH-MS proteomik kuantitatif sasaran terpilih untuk pengesahan, Jadual S1: ID Sampel yang dianalisis, pengedaran dalam setiap kumpulan dan pengumpulan sampel untuk pemerolehan larian senapang patah untuk membina perpustakaan spektrum, Jadual S2: Senarai jujukan primer yang digunakan untuk analisis RT-qPCR, Jadual

Sumbangan Pengarang:Pengkonsepan, MAG-G. dan AC; metodologi, AC, MV-G., LN-G., AM-V., MdPC-V. dan SBB; analisis formal, AC; sumber: MAG-G. dan SBB; penyusunan data, AC; penulisan—penyediaan draf asal, AC; menulis—menyemak dan menyunting, MAG-G., SBB dan LN-G.; visualisasi, MAG-G. dan AC; penyeliaan, MAG-G.; pentadbiran projek, MAG- G.; pemerolehan pembiayaan, MAG-G. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Penyelidikan ini dibiayai oleh Instituto de Salud Carlos III di bawah dana FIS/FEDER PI15/01467 dan PI18/00378 (kepada MAG-G.) dan oleh Xunta de Galicia anugerah IN607B 2016/020 (kepada MAG-G.). Sokongan gaji disediakan oleh persekutuan predoctoral Xunta de Galicia 2016 kepada AC dan persekutuan predoctoral Xunta de Galicia 2017 kepada MV-G.

Rujukan

1. Cnossen, WR; Drenth, JPH Penyakit hati polikistik: Gambaran keseluruhan patogenesis, manifestasi klinikal dan pengurusan. Orphanet J. Rare Dis. 2014, 9, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

2. Santos-Laso, A.; Izquierdo-Sánchez, L.; Lee-Law, PY; Perugorria, MJ; Marzioni, M.; Marin, JJG; Bujanda, L.; Banales, JM Kemajuan Baru dalam Penyakit Hati Polikistik. Semin. Hati Dis. 2017, 37, 45–55. [CrossRef] [PubMed]

3. Suwabe, T.; Shukoor, S.; Chamberlain, AM; Killian, JM; Raja, BF; Edwards, M.; Senum, SR; Madsen, CD; Chebib, FT; Hogan, MC; et al. Epidemiologi penyakit buah pinggang polikistik dominan autosomal di daerah Olmsted. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2020, 15, 69–79. [CrossRef] [PubMed]

4. Cordido, A.; Besada-Cerecedo, L.; García-González, MA Asas Genetik dan Selular Penyakit Ginjal Polikistik Dominan Autosomal—Satu Primer untuk Pakar Klinik. Depan. Pediatr. 2017, 5, 279. [CrossRef] [PubMed]

5. Bergmann, C.; Guay-Woodford, LM; Harris, PC; Horie, S.; Peters, DJM; Torres, VE penyakit buah pinggang polikistik. Nat. Rev. Dis. Prim. 2018, 4, 1–24. [CrossRef]

6. Cordido, A.; Vizoso-Gonzalez, M.; Garcia-Gonzalez, MA Patofisiologi Molekul Penyakit Ginjal Polikistik Autosomal Resesif. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6523. [CrossRef]

7. Van Aerts, RMM; van de Laarschot, LFM; Banales, JM; Drenth, JPH Pengurusan klinikal penyakit hati polikistik. J. Hepatol. 2018, 68, 827–837. [CrossRef]

8. Perugorria, MJ; Masyuk, TV; Marin, JJ; Marzioni, M.; Bujanda, L.; Larusso, NF; Banales, JM Penyakit hati polikistik: Pandangan lanjutan tentang mekanisme molekul. Nat. Pdt. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 750–761. [CrossRef]

9. Banales, JM; Masyuk, TV; Gradilone, SA; Masyuk, AI; Madinah, JF; LaRusso, NF Pengesan cAMP Epac dan protein kinase a (PKA) terlibat dalam sisogenesis hepatik model haiwan penyakit buah pinggang polikistik resesif autosomal (ARPKD). Hepatologi 2009, 49, 160–174. [CrossRef]

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

DAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK JANGKITAN BUAH PINGGANG