Pyroptosis Di Depan Kekebalan Antikanser
Nov 14, 2023
Abstrak
Rintangan tumor terhadap apoptosis dan persekitaran mikro tumor imunosupresif adalah dua penyumbang utama kepada tindak balas terapeutik yang lemah semasa campur tangan kanser. Pyroptosis, laluan kematian sel yang diprogramkan secara litik dan radang yang berbeza daripada apoptosis, kemudiannya telah mencetuskan minat yang ketara di kalangan penyelidik kanser untuk potensinya untuk dimanfaatkan secara klinikal dan untuk menangani masalah ini. Bukti terkini menunjukkan bahawa induksi pyroptosis dalam sel tumor membawa kepada tindak balas keradangan yang teguh dan regresi tumor yang ketara. Mendasari kesan antitumornya, pyroptosis dimediasi oleh protein gastrin pembentuk liang yang memudahkan pengaktifan dan penyusupan sel imun melalui pembebasan sitokin pro-radang dan bahan imunogenik berikutan pecahnya sel. Memandangkan sifat keradangannya, bagaimanapun, pyroptosis yang menyimpang mungkin juga terlibat dalam pembentukan persekitaran mikro yang menyokong tumor, seperti yang dibuktikan oleh pengawalseliaan protein gastrin dalam kanser tertentu. Dalam ulasan ini, laluan molekul yang membawa kepada pyroptosis diperkenalkan, diikuti dengan gambaran keseluruhan hubungan yang kelihatan terikat antara pyroptosis dan kanser. Kami menghuraikan apa yang diketahui mengenai kesan pyroptosis pada imuniti antikanser dan memberi gambaran tentang potensi memanfaatkan pyroptosis sebagai alat dan menerapkannya pada strategi antikanser baru atau sedia ada.
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Kata kunci: Pyroptosis, Imuniti Antitumor, Gasdermin, kanser, Landskap imun
Latar belakang
Walaupun penemuan lama mengelak, kewujudan dan kepentingan fisiologi laluan kematian sel terprogram (PCD) yang berbeza daripada apoptosis telah mendapat peningkatan minat dalam beberapa tahun kebelakangan ini, sebahagiannya, disebabkan oleh kelaziman rintangan apoptosis yang tinggi dalam tumor [1]. Daripada bentuk yang berbeza ini, pyroptosis, PCD nekrotik dan litik, telah membezakan dirinya daripada yang lain dengan keupayaannya untuk mendorong tindak balas keradangan yang kuat [2]. Sama seperti nekroptosis, bentuk nekrosis yang diprogramkan, pyroptosis dipercayai wujud terutamanya sebagai pertahanan terhadap patogen dengan mencetuskan tindak balas antimikrob melalui pembebasan kandungan selular imunogenik, termasuk corak molekul yang berkaitan dengan kerosakan (DAMP) dan sitokin radang [3]. Tidak seperti nekroptosis, yang dimediasi oleh pseudokinase seperti domain kinase keturunan campuran (MLKL) dan bebas caspase [4], pyroptosis dimediasi oleh protein keluarga gastrin (GSDM) dan, seperti apoptosis, sebahagian besarnya bergantung kepada caspase [5]. Bentuk nekrosis terkawal lain, seperti ferroptosis, juga baru-baru ini muncul [6-10] dan dibandingkan bersama nekrosis dan apoptosis dalam Jadual 1.
Usaha untuk mengatasi kanser dan akibat global yang serius telah berulang kali membawa kita menghadapi penipuan kematian dan pengesanan oleh sel-sel kanser. Walaupun masih merupakan proses yang agak kabur, pyroptosis mewakili cara yang berpotensi untuk dimanfaatkan dan mujarab untuk bukan sahaja memintas rintangan apoptosis tetapi untuk mengaktifkan imuniti khusus tumor dan/atau meningkatkan keberkesanan terapi sedia ada. Di sini, kami membincangkan pengetahuan semasa pyroptosis dalam konteks imuniti antikanser untuk memberi gambaran tentang potensinya untuk melawan kanser.
Jadual 1 Perbandingan bentuk kematian sel terpilih
Pyroptosis sepintas lalu
Pyroptosis pertama kali diterangkan pada tahun 1990-an dalam makrofaj yang dijangkiti S. enterica serovar Typhimurium (S. Typhimurium) [11] dan S. flexneri [12]. Walaupun pada asalnya dianggap sebagai proses apoptosis, kajian lanjut mendedahkan bahawa kematian sel yang disebabkan oleh bakteria ini sangat bergantung pada caspase-1 [13], caspase yang tidak terlibat dalam pelaksanaan apoptosis (iaitu, caspase{{6 }}). Tidak lama selepas itu pada tahun 2001, PCD ini telah dicipta pyroptosis, atau "berapi-api jatuh", untuk menggambarkan pembebasan isyarat proinflamasi oleh sel-sel yang mati. Sel pyroptotic berkongsi beberapa ciri dengan sel apoptosis, seperti pemeluwapan kromatin dan pemecahan DNA, tetapi boleh dibezakan oleh nukleus utuh, pembentukan liang, pembengkakan sel, dan lisis osmotik (Jadual 1) [14]. Secara amnya, pecah sel pyroptotic dicapai melalui pengaktifan caspase-mediated protein GSDM pembentuk liang berikutan pengikatan DAMP atau corak molekul berkaitan patogen (PAMP) [15]. Caspases yang sama ini juga boleh secara langsung atau tidak langsung menyumbang kepada kematangan sitokin pro-radang yang, bersama DAMP, memulakan atau mengekalkan tindak balas keradangan apabila dilepaskan. Walaupun memainkan peranan perlindungan yang penting dalam resolusi patogen, pyroptosis telah dikaitkan sebagai faktor yang merumitkan dalam beberapa penyakit manusia, seperti penyakit kardiovaskular [16], penyakit neurodegeneratif [17], dan HIV/AIDS [18]. Gangguan metabolik seperti diabetes juga boleh dipromosikan oleh pyroptosis melalui keradangan kronik dan pengeluaran sitokin yang mengganggu insulin [19]. Dalam kanser, peranan pyroptosis nampaknya bermata dua. Di satu pihak, pyroptosis dengan cepat boleh membawa kepada regresi tumor dan, di sisi lain, ia boleh memudahkan perkembangan persekitaran mikro tumor. Oleh itu, sel-sel kanser mungkin sama ada menyekat atau menghasut pyroptosis untuk menyokong perkembangannya bergantung pada konteksnya.
Kebaikan cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun
Mekanisme molekul pyroptosis
berkemungkinan meningkat pada masa hadapan, pada masa ini terdapat dua laluan utama dan beberapa laluan alternatif yang telah dijelaskan setakat ini (Rajah 1). Dalam laluan utama, pyroptosis diinduksi oleh GSDMD dan melibatkan caspase inflamasi-1 (laluan kanonik) atau caspase-4/5 (atau caspase tetikus-11) (laluan bukan kanonik). Daripada laluan alternatif, yang paling banyak dipertimbangkan ialah pyroptosis akibat GSDME melalui caspase-3 [5], walaupun laluan berbeza yang melibatkan ahli keluarga GSDM lain dan caspases atau granzim juga telah dilaporkan. Dari segi struktur, GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDM D dan GSDME semuanya terdiri daripada domain pembentuk liang N-terminal dan domain kawal selia C-terminal yang disambungkan oleh rantau penghubung [20]. Di bawah keadaan biasa, rantau pemaut membenarkan domain terminal-C untuk dilipat di atas domain terminal-N dan berfungsi menghalang aktiviti mautnya. Belahan pada tapak penghubung oleh caspases atau granzim, bagaimanapun, melepaskan struktur perencatan auto ini dan membawa kepada pemindahan serpihan domain terminal-N ke dalam plasma dan membran mitokondria. Setelah terikat, domain N-terminal oligomerize dan membentuk liang transmembran -barrel yang memudahkan rembesan kandungan pro-radang, seperti interleukin (IL)- 1 dan IL-18, dan menyebabkan lisis sel melalui penghalang osmotik gangguan [21]. Dalam bahagian seterusnya, ringkasan langkah-langkah yang terlibat dalam setiap laluan yang membawa kepada pyroptosis disediakan.
Laluan inflammasom kanonik
Dalam laluan inflammasom kanonik ke pyroptosis, pengecaman DAMP (cth, fibrinogen, protein kejutan haba, DNA) dan/atau PAMP (cth, flagellin, glycans, lipopolysaccharides (LPSs)) oleh reseptor pengecaman corak (PRR) membawa kepada pengaktifan kompleks isyarat sitosolik masing-masing dipanggil inflammasom, yang biasanya terdiri daripada protein sensor, penyesuai, dan caspase effector [22]. Walaupun pelbagai PRR, seperti reseptor seperti NOD (NLR) dan reseptor seperti tol (TLR), terlibat dalam proses ini, hanya subset daripada ini yang diketahui boleh menghimpunkan inflammasom secara langsung dan mengaktifkan caspase protease sistein{ {3}} [23]. Khususnya, sensor PRR/inflammasom dalam subset ini termasuk NLR family pyrin domain-containing (NLRP)1, NLRP3, NLRP4, tiada dalam melanoma 2 (AIM2) dan Pyrin. Berikutan pengaktifannya, sebahagian besar penderia ini berinteraksi dengan protein penyesuai seperti bintik-bintik yang berkaitan dengan apoptosis yang mengandungi CARD (ASC), yang mengaktifkan caspase-1 melalui pengambilan dan belahan procaspase-1. Selain membebaskan dan mengaktifkan domain terminal N maut GSDMD (GSDMD-N), caspase-1 juga mematangkan pro-IL-1 dan pro-IL-18 menjadi IL{{22 }} dan IL-18, yang dilepaskan melalui liang membran nekrotik yang dibentuk oleh GSDM DN [24].
Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor
Laluan inflammasom bukan kanonik
Berbeza dengan laluan inflammasom kanonik, laluan inflammasom bukan kanonik adalah bebas daripada caspase-1 dan sebaliknya bergantung pada caspase-4 dan -5 pada manusia dan caspase-11 pada tikus [25]. Pengaktifan caspases ini berlaku melalui pengikatan langsung LPS kepada pro-caspases masing-masing dan memintas keperluan untuk sensor inflammasom. Berasal daripada bakteria gram-negatif, penghantaran sitoplasma LPS mungkin berlaku melalui jangkitan atau vesikel membran. Walaupun caspase ini tidak mengaktifkan IL-1 dan IL-18 secara langsung, pencetus pyroptosisnya melalui pembelahan GSDMD membawa kepada efluks ion kalium yang mengaktifkan inflammasom NLRP3 dan mengawal selia tindakan caspase{{11} } [26].
Rajah 1 Skema laluan isyarat pyroptosis. Laluan inflammasom kanonik kepada pyroptosis diinduksi oleh pelbagai rangsangan dan menghasilkan pengaktifan caspase-1, manakala laluan bukan kanonik diinduksi oleh LPS dan menghasilkan pengaktifan caspase-4/5. Kedua-dua caspase yang diaktifkan-1 dan caspase-4/5 memotong GSDMD yang dihalang secara automatik di rantau pemautnya untuk membebaskan domain N-terminal GSDMD (GSDMD-N) daripada domain C-terminal penindasnya (GSDMD-C) . GSDMD-N kemudiannya dipindahkan ke membran plasma dan mengalami oligomerisasi dan pembentukan liang, yang menyebabkan peningkatan tekanan osmotik dan akhirnya lisis sel. Pembentukan liang turut memudahkan pembebasan kandungan intraselular dan sitokin radang IL-18 dan IL-1 berikutan pengaktifannya oleh caspase-1. Melalui laluan alternatif, GSDMD juga boleh dibelah oleh caspase-8, serupa dengan GSDME, yang juga boleh dibelah oleh caspase-3 dan granzyme B. Selain itu, GSDMD-N dan GSDMB-N juga boleh mengaktifkan masing-masing NLRP3 atau caspase-4. Dalam laluan alternatif lain, GSDMB dibelah oleh caspase-1 atau granzyme A, manakala GSDMC dibelah oleh caspase-8 dan dikawal secara transkripsi di bawah hipoksia melalui interaksi pSTAT3 dengan ligan kematian 1 yang diprogramkan. Mekanisme GSDMA pyroptosis pengantara masih belum dijelaskan. AIM2, tiada dalam melanoma 2; DAMP, corak molekul berkaitan bahaya; FADD, protein domain kematian yang berkaitan dengan Fas; GSDMA/B/C/D/E, gastrin A/B/C/D/E; IL, interleukin; LPS, lipopolisakarida; NLRP1/3/4, domain pyrin keluarga NLR yang mengandungi 1/3/4; PAMP, corak molekul berkaitan patogen; RIPK1, serine/treonine-protein kinase 1 yang berinteraksi dengan reseptor; pSTAT3, transduser isyarat fosfo dan pengaktif transkripsi 3; TAK1 (juga dikenali MAP 3 K7), mengubah faktor pertumbuhan kinase diaktifkan beta 1
Laluan alternatif
Telah didedahkan bahawa dalam konteks tertentu, seperti kemoterapi atau terapi kanser yang disasarkan, laluan daripada apoptosis kepada pyroptosis boleh didorong melalui caspase- 3 [5]. Walaupun pada asasnya dikaitkan dengan pelaksanaan apoptosis dan perubahan morfologi, caspases-3 boleh mengantara pyroptosis melalui belahan GSDME, yang juga membawa kepada pembentukan liang GSDME-N dan permeabilisasi membran. Apabila tahap GSDME tinggi, pyroptosis digesa dengan pantas berikutan pengaktifan caspase-3, tetapi apabila tahap GSDME rendah, apoptosis digesa sebaliknya [5]. Memandangkan kebanyakan protease yang terlibat dalam pyroptosis juga boleh menengahi apoptosis apabila protein GSDM masing-masing tidak hadir [27, 28], adalah menunjukkan bahawa keseimbangan antara pyroptosis dan apoptosis sebahagian besarnya bergantung pada tahap protein GSDM. Tanggapan ini memerlukan bukti lanjut, bagaimanapun, kerana ia bercanggah dengan kajian yang mencabar peranan GSDME dalam pyroptosis [29, 30]. Beberapa laluan pyroptosis alternatif lain juga telah dilaporkan dan, secara ringkasnya, termasuk belahan GSDMD oleh caspase-8 [31], belahan GSDME oleh caspase-8 [32] atau granzyme B (GzmB) [33], Pembelahan GSDMB oleh caspase-1 [34] atau granzyme A (GzmA) [35], belahan GSDMC oleh caspase- 8 dan regulasi transkrip oleh ligan kematian terprogram 1 (PD-L1) dan pSTAT3 yang diaktifkan hipoksia [36], dan pembentukan liang GSDMA melalui mekanisme yang tidak diketahui [37].
Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor
Pyroptosis dan konstituennya dalam kanser
Peranan pyroptosis yang tidak jelas dalam kanser nampaknya kontekstual dan bergantung pada jenis sel, genetik, dan tempoh induksi pyroptosis. Berikutan ekspresi menyimpang dan aktiviti berpanjangan, GSDM, inflammasom, dan/atau sitokin pro-radang boleh menyumbang kepada patologi tumor dengan mendorong sel imunosupresif, menggalakkan peralihan epitelium-ke-mesenchymal, dan/atau mengawal selia metalloproteinase matriks untuk pembentukan semula matriks ekstraselular [38]. Baru-baru ini, didapati bahawa pyroptosis boleh memacu perkembangan tumor dalam kanser kolorektal (CRC) dengan meningkatkan ekspresi antigen nuklear sel yang membiak melalui pembebasan protein kotak kumpulan mobiliti tinggi 1 (HMGB1) [39]. Di kawasan hipoksik MDA-MB-231 xenograf dalam tikus bogel, apoptosis pengantara PD-L1- kepada pyroptosis juga telah dilaporkan untuk memudahkan nekrosis tumor kronik [36], yang boleh menggalakkan pertumbuhan tumor dan menghalang imuniti antitumor [40]. Walau bagaimanapun, menggabungkan kesan ini, pyroptosis juga boleh memulakan penindasan dan pelaksanaan tumor [5, 33, 41-43]. Dalam sel karsinoma hepatoselular (HCC), sebagai contoh, induksi pyroptosis melalui pengaktifan inflammasom NLRP3 dengan ketara menghalang potensi metastatik in vitro dan pertumbuhan tumor dalam vivo dalam model xenograf tetikus [44]. Idea bahawa penindasan pyroptosis memberikan kelebihan terpilih dalam sel HCC disokong lagi oleh pemerhatian bahawa paras mRNA dan protein caspase{19}} dikurangkan secara aktif dalam tisu HCC manusia dan garisan sel [45].
Memandangkan dua peranan pyroptosis, komponen molekulnya, seperti yang dijangkakan, dinyatakan secara tidak normal dan berbeza merentasi kanser yang berbeza (Jadual 2). GSDM, sebagai contoh, dinyahkawalselia dalam kanser payudara, perut, serviks dan paru-paru, antara lain, dan telah ditunjukkan untuk mengawal percambahan, metastasis, rintangan terapeutik, dan imuniti antitumor sambil bertindak sebagai sama ada onkogen atau penindas tumor [65, 66] . Dalam kanser gastrik (GC), ekspresi GSDMD telah berkurangan dengan ketara dan mengakibatkan peningkatan percambahan tumor kedua-dua in vitro dan in vivo, mungkin dengan mempercepatkan peralihan sel S/G2 [57]. Sebaliknya, tahap protein GSDMD telah meningkat dengan ketara dalam kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC) berbanding kawalan bersebelahan dan dikaitkan dengan saiz tumor yang lebih besar, peringkat metastasis nod tumor yang lebih maju, dan, dalam adenokarsinoma paru-paru (LUAD), prognosis yang lebih buruk [27]. ]. Selain itu, kejatuhan GSDMD dalam sel NSCLC melemahkan percambahan mereka melalui induksi apoptosis dan perencatan isyarat EGFR/Akt. Sama seperti GSDMD, ekspresi GSDME juga menurun dalam GC, serta dalam kanser payudara dan CRC [47, 59, 67]. Dalam CRC terutamanya, knockdown GSDME meningkatkan invasif selular dan nombor koloni, manakala ekspresi berlebihan GSDME mengurangkan pertumbuhan sel dan pembentukan koloni [51]. Apabila memeriksa spesimen pembedahan GC primer, ekspresi GSDMC dilihat hanya dalam kes tertentu, walaupun secara berbeza dikawal dalam CRC, di mana ia menggalakkan karsinogenesis dan percambahan in vitro dan pertumbuhan tumor dalam vivo [50]. Tahap GSDMB yang lebih tinggi juga telah dikaitkan dengan kadar metastasis yang lebih tinggi dan kadar survival yang lebih rendah dalam pesakit kanser payudara [46]. Antara konstituen pyroptosis lain, ekspresi AIM2 telah berkurangan atau tidak hadir dengan ketara dalam majoriti tumor CRC yang diperhatikan dan terikat dengan hasil pesakit yang lemah [52]. Tahap AIM2 yang rendah juga dikaitkan dengan perkembangan tumor yang lebih maju dalam HCC, manakala overexpression AIM2 melemahkan percambahan dan pencerobohan sel [61]. Tahap NLRP1 juga berkurangan dalam tisu tumor CRC dan dikaitkan dengan peningkatan metastasis dan kelangsungan hidup yang lemah [54]. Walau bagaimanapun, NLRP1 juga telah terlibat dalam sokongan tumor. Dalam melanoma, sebagai contoh, NLRP1 didapati menyumbang kepada rintangan dadah yang diperoleh [62], dan dalam kanser payudara, terlalu tertekan dalam tisu primer dan dikaitkan dengan metastasis nodus limfa [49]. Pada tikus, NLRP1 juga menggalakkan percambahan kanser payudara, pencerobohan, metastasis, dan tumorigenisiti [49]. Selepas ini, tahap mRNA caspase-1 telah menurun dengan ketara dalam tisu kanser payudara pesakit [48] dan kehilangan caspase-1 dikaitkan dengan tumorigenesis prostat [64] dan CRC [53]. Walaupun peranannya yang menyekat tumor dalam kanser ini, ekspresi caspase{32}} telah meningkat dengan ketara dalam tisu glioma manusia dan dicadangkan untuk memainkan peranan penting dalam percambahan dan penghijrahan sel glioma melalui kawalannya terhadap pyroptosis dan sumbangan seterusnya kepada tumor tempatan. persekitaran mikro [60].
Tidak perlu dikatakan, menjelaskan hubungan antara pyroptosis dan kanser akan terus memerlukan penyiasatan yang meluas. Memandangkan kekurangan konsensus merentasi kajian, satu cabaran yang ketara adalah untuk membezakan dan menyatukan peranan dan peraturan khusus tumor bagi setiap komponen molekul piroptotik. Dengan berbilang laluan yang membawa kepada pyroptosis dan berbilang juzuk bertindih, adalah menunjukkan bahawa mencirikan keseluruhan kesan khusus tumor setiap laluan, dan bukannya kesan individu bagi setiap komponen, mungkin strategi yang lebih berkesan untuk memahami dan/atau menjangka modulasi tumor terhadap pyroptosis. Namun begitu, memandangkan laluan pyroptosis baharu masih ditemui, jurang dalam pengetahuan kita mungkin menghalang kita daripada memahami sebarang tema modulasi yang lebih besar sehingga semua laluan isyarat masing-masing dijelaskan dan disusun dengan sewajarnya dalam skema semasa atau yang baharu.
Jadual 2 Ungkapan komponen piroptotik terpilih dalam kanser dan akibatnya yang berkaitan
Jadual 2 Ungkapan komponen piroptotik terpilih dalam kanser dan akibatnya yang berkaitan (Sambungan)
Hubungan antara pyroptosis dan imuniti antikanser
Keupayaan kematian sel untuk menimbulkan tindak balas imun adaptif dikenali sebagai kematian sel imunogenik (ICD). Terutamanya, potensi imunogenik sel kanser yang mati ditakrifkan oleh ciri antigen dan adjuvantnya, seperti kehadiran antigen yang berkaitan dengan tumor dan pembebasan DAMP endogen, masing-masing [68, 69]. Tidak seperti apoptosis, yang pada asasnya merupakan proses toleransi imun, pyroptosis mempunyai jentera molekul untuk menimbulkan tindak balas keradangan yang teguh dan dicadangkan sebagai satu bentuk ICD dalam beberapa kes [33]. Walaupun hubungan antara pyroptosis dan imuniti antikanser masih belum jelas, semakin banyak kajian menunjukkan bahawa pembersihan tumor yang dimediasi pyroptosis dicapai melalui penguatan pengaktifan dan fungsi imun. Selain itu, sebagai tambahan kepada dicetuskan secara spontan melalui tekanan yang berbeza dan suis apoptosis-ke-pyroptosis, pyroptosis sel tumor boleh didorong secara langsung oleh sel imun tertentu, menunjukkan bahawa pyroptosis mungkin mengambil bahagian dalam gelung maklum balas positif dalam imuniti antitumor. Dalam bahagian berikut, penyiasatan terkini yang melibatkan pyroptosis dalam imuniti antikanser diserlahkan mengikut protein GSDM yang terlibat.
manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun
Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity
【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
GSDMA
borat (Phe-BF3) dalam kombinasi dengan penghantaran nanopartikel emas (NP), Wang et al. dilaporkan berjaya menyampaikan isoform tetikus GSDMA, Gsdma3, secara selektif ke dalam sel-sel kanser HeLa (serviks), tetikus EMT6 (mamalia) dan tetikus 4 T1 (mamalia), yang membawa kepada pyroptosis dalam 20-40% sel bergantung kepada sel. baris [70]. Apabila sistem penghantaran ini digunakan pada tikus BALB/c yang ditanam secara subkutan dengan 4 sel T1 atau EMT6 selepas dua minggu pertumbuhan, tiga pusingan rawatan dengan NP-Gsdma3 dan Phe-BF3, sama ada melalui suntikan intravena atau intratumoral, mengakibatkan pengecutan tumor yang ketara. ; dan selepas 25 hari, beban tumor dapat diabaikan. Sebagai perbandingan, tiada pengecutan tumor diperhatikan apabila NP-Gsdma3 atau Phe-BF3 disuntik sahaja, atau apabila NP-Gsdma3 dan Phe-BF3 bukan pembentuk mutan disuntik bersama, menunjukkan fungsi Gsdma3 diperlukan untuk kesan antitumor yang diperhatikan. . Menariknya, dalam tikus BALB / c yang dirawat NP-Gsdma3 dan Phe-BF3, didapati bahawa pyroptosis dalam kurang daripada 15% daripada 4 sel tumor T1 adalah mencukupi untuk menghapuskan keseluruhan graf tumor mamma. Kesan regresi tumor ini tidak terdapat pada tikus Nu/Nu yang tidak mempunyai sel T matang, bagaimanapun, dengan tegas menunjukkan bahawa kesan penghapusan tumor daripada Gsdma{31}}piroptosis pengantara, sekurang-kurangnya sebahagiannya, bergantung pada sistem imun. Oleh itu, peningkatan dalam CD3+ penyusupan sel T, serta penurunan dalam CD4+ FOXP3+ T sel pengawalseliaan dalam BALB/c tikus, dilihat hanya dalam 4 tumor T1 dirawat dengan NP- Gsdma3 dan Phe-BF3. Tambahan pula, pengurangan populasi sel CD4+ dan CD8+ dalam model rawatan ini menghalang regresi tumor, membayangkan bahawa kedua-dua sel penolong CTL dan CD4+ T memainkan peranan yang amat diperlukan semasa disebabkan oleh pyroptosis. pembersihan tumor. Apabila dibandingkan dengan PBS kawalan 4 tumor T1, analisis lanjut juga mendedahkan bahawa sementara CD4+, CD8+, pembunuh semulajadi (NK) dan populasi sel makrofaj M1 meningkat dalam NP– Gsdma3 dan Phe-BF3 yang dirawat. tumor, populasi monosit, neutrofil, sel penindas yang berasal dari myeloid, dan makrofaj M2 menurun. Sebagai tambahan kepada peningkatan IL-1 , IL-18 dan HMGB1 serum dan paras tumor, banyak gen imunostimulasi dan efektor antitumor (cth, Cd69, Gzma, Gzmb) didapati dikawal dan pelbagai imunosupresif dan protumor. gen (cth, Csf1, Vegfa, Cd274) dikurangkan dalam 4 tumor T1 yang dirawat dengan NP-Gsdma3 dan Phe-BF3 dalam tikus BALB/c [70].
GSDMD
Memfokuskan perhatian mereka pada limfosit T sitotoksik (CTL), Xi dan rakan sekerja memeriksa ekspresi gen GSDM CTL berhubung dengan penanda sel T CD8+ dalam LUAD, karsinoma sel skuamosa paru-paru (LUSC) dan sampel tumor melanoma menggunakan data daripada The Cancer Genome Atlas (TCGA) [71]. Daripada lima ahli gen GSDM, hanya ekspresi GSDMD menunjukkan korelasi positif dengan gen penanda sel CD8+ T (cth, CD8A, CD8B, PRF1, GZMA, GZMB dan IFNG) dalam CTL merentas ketiga-tiga kohort tumor. Korelasi positif antara ekspresi GSDMD dan CD8A, GZMB, dan IFNG dalam CTL juga dilihat dalam banyak jenis tumor lain dan dalam 30 sampel tumor utama daripada pesakit dengan NSCLC, seterusnya mengesahkan persatuan yang dilihat dari TCGA. Kajian lanjut mendedahkan bahawa ekspresi GSDMD dalam CTL diaktifkan daripada tikus OT-1 meningkat dengan ketara berbanding dengan limfosit T naif. Begitu juga, sel T CD8+ manusia mengawal selia GSDMD berikutan pengaktifannya, dan dalam sampel tisu LUAD dan LUSC, tahap protein GSDMD yang tinggi dilihat dalam limfosit penyusupan tumor (TIL). Dalam kedua-dua OT-1 dan sel T CD{13}} yang diaktifkan manusia, pengaktifan caspase-11 atau caspase-4 masing-masing telah dipertingkatkan dan menyasarkannya dengan GSDMD yang dilemahkan RNA pin rambut pendek belahan badan. Apabila sel T OT-1 yang diaktifkan telah dikultur bersama dengan sel karsinoma paru-paru Lewis (3LL-OVA) yang mengekspresikan ovalbumin, penyetempatan bersama GSDMD dan GzmB diperhatikan dalam CTL berhampiran sinaps imun mereka; lebih-lebih lagi, sitotoksisiti CTL terhadap sel 3LL-OVA telah berkurangan berikutan kejatuhan GSDMD. Keputusan yang sama telah direkodkan menggunakan CTL manusia dan garisan sel H1299 NSCLC [71]. Memandangkan satu cara kritikal CTL membunuh sel-sel tumor adalah melalui pembebasan molekul sitotoksik ke dalam sinaps imun yang terbentuk, adalah spekulasi bahawa penghantaran GSDMD dan GzmB ke dalam sel kanser effector mungkin merupakan mekanisme yang mendasari sitotoksisiti CTL yang dilihat dalam kajian ini [71].
GSDMB
Tidak lama selepas laporan Xi dan rakan sekerja, satu mekanisme pyroptosis sel tumor yang disebabkan oleh NK- dan CTL melalui pembebasan granzyme telah diperkukuh oleh beberapa kajian [33, 35, 72]. Berbeza dengan Xi et al., Walau bagaimanapun, Zhou et al., sebagai contoh, membabitkan penglibatan GzmA dan GSDMB, bukannya GzmB dan GSDMD, dalam barisan sel yang mereka periksa, menyokong tanggapan bahawa tindak balas sel terhadap granzim dan GSDM. adalah kontekstual dan bergantung kepada jenis sel [35, 71]. Secara khusus, didapati bahawa ekspresi paksa GSDMB tetapi tiada ahli GSDM lain dalam buah pinggang embrionik manusia (HEK)- 293 sel T yang kekurangan ekspresi endogen GSDM menyebabkan pembunuhan piroptotik 293 sel T oleh NK manusia yang dikultur bersama{{10 }}Sel MI [35]. Menariknya, pembunuhan pengantara GSDMB oleh sel NK nampaknya bebas caspase, kerana rawatan dengan perencat pan-caspase tidak mempunyai kesan. Perencatan granzim atau degranulasi dan perforin sel NK, bagaimanapun, bukan sahaja menyekat pyroptosis yang disebabkan oleh sel NK tetapi juga pembelahan GSDMB dalam 293 sel T. Daripada lima granzim manusia dalam sel HEK-293F, didapati hanya GzmA yang membelah GSDMB dengan pantas dalam corak yang serupa dengan yang dilihat dalam ujian membunuh sel NK. Apabila GzmA dielektroporasi ke dalam 293 sel T yang disusun semula GSDMB, terhasilnya belahan GSDMB yang meluas dan pembunuhan piroptotik; tetapi apabila mutan GzmA S212A yang kekurangan protease diberi penarafan elektropo atau mutan GSDMB K244A yang tidak boleh belah atau mutan berganda K229A/K244A dinyatakan, aruhan piroptosis berkurangan dengan ketara. Begitu juga, belahan GSDMB yang dimediasi GzmA diperlukan di bawah keadaan fisiologi untuk pembunuhan pyroptotic sel NK terhadap 293 sel T, dan sebarang gangguan pada belahan, seperti ekspresi mutan GSDMB, menunjuk 293 sel T ke arah rintangan pyroptosis. Dalam garisan sel kanser manusia secara endogen mengekspresikan GSDMB, khususnya OE19 (karsinoma esofagus), SW837 (CRC), dan SKCO1 (CRC), selanjutnya ditunjukkan bahawa penghantaran GzmA melalui elektroporasi atau perforin adalah mencukupi untuk mendorong pyroptosis yang dimediasi GSDMB [35].
Terutamanya, garisan sel kanser lain dengan paras GSDMB yang tidak dapat dinilai, seperti OE33 (sel karsinoma esofagus) dan HCC1954 (sel kanser payudara), boleh diinduksi secara transkripsi untuk meningkatkan ekspresi GSDMB melalui pendedahan kepada sitokin yang biasanya dikeluarkan oleh limfosit sitotoksik yang diaktifkan, seperti interferon-gamma. (IFN- ) dan tumor nekrosis factor-alpha (TNF- ) [35]. Sebaliknya, penyebuan IFN dengan ketara meningkatkan kematian sel piroptotik merentasi beberapa garisan sel ini, walaupun kesan ini akhirnya bergantung kepada GzmA. Sama seperti pengeramannya dengan sel NK-92MI, 293 sel T yang mengekspresikan CD19 dan GSDMB didapati menjalani pembelahan dan pyroptosis GSDMB sebagai tindak balas kepada pengeraman dengan sel-T reseptor antigen chimeric anti-CD19 manusia (CAR) -T. Induksi belahan dan pyroptosis ini, bagaimanapun, tidak berlaku apabila versi GSDMB yang tidak boleh dibelah dinyatakan dalam 293 sel T atau apabila GZMA dirobohkan dalam sel CAR-T. Melangkah ke hadapan, kumpulan itu menunjukkan bahawa, walaupun GSDMB tidak mempunyai ortolog pada tikus, CTL yang dijana daripada OT{17}} tikus transgenik boleh menggunakan GzmA (mGzmA) tetikus untuk membelah GSDMB manusia dan mendorong pyroptosis dalam sel CRC MC38 tetikus yang menyatakan GSDMB manusia. Menggunakan pengetahuan ini kepada model in vivo, kumpulan itu tidak menemui perbezaan yang ketara dalam pertumbuhan sel CT26 CRC tetikus yang dicantumkan dalam tikus BALB / c sama ada GSDMB manusia telah disusun semula dalam sel atau tidak, bagaimanapun. Ia kemudiannya dikemukakan bahawa pengiktirafan sel tumor CT26 oleh CTL dalam model mungkin telah dihalang oleh interaksi protein kematian sel terprogram 1 (PD-1)– ligan kematian terprogram 1 (PD-L1), oleh itu, menghalang penghantaran CTL mGzmA ke dalam sel CT26 sasaran dan induksi pyroptosis sel CT26. Hebatnya, dengan menyekat pengikatan PD-1-PD-L1 dalam model melalui suntikan antibodi PD-1, kumpulan itu dapat mengurangkan sedikit pertumbuhan tumor kawalan CT26 dan hampir sepenuhnya menyekat pertumbuhan GSDMB manusia- mengekspresikan tumor CT26. Perencatan separa pertumbuhan tumor juga dilihat pada tumor CT26 yang menyatakan bentuk mutan berganda tahan GzmA bagi GSDMB di bawah keadaan antibodi PD-1, tetapi hanya setakat yang hampir dengan tumor kawalan. Kumpulan itu juga melaporkan penemuan serupa menggunakan model tumor melanoma B16-F10 yang lebih agresif dalam tikus C57BL/6 [35]. Diambil bersama, penemuan ini bukan sahaja menunjukkan bahawa pyroptosis yang dimediasi GSDMB bertindak di hiliran GzmA tetapi limfosit sitotoksik boleh menghantar GzmA ke dalam sel-sel kanser yang mengekspresikan GSDMB untuk memudahkan imuniti antitumor.
GSDME
Zhang et al. juga melaporkan mekanisme induksi pyroptosis yang sama oleh limfosit sitotoksik tetapi menunjuk kepada penglibatan GSDME dan GzmB [33]. Membawa kepada penemuan ini, ditunjukkan bahawa mengekspresikan GSDME tetikus (mGSDME) secara ektopik dalam sel-sel kanser payudara murine 4T1E yang dicantumkan ke dalam tikus BALB/c imunokompeten dengan ketara menghalang pertumbuhan tumor 4T1E dan membawa kepada peningkatan dalam penyusupan sel NK dan makrofaj yang berkaitan dengan tumor. (TAM) [33]. Selain itu, sel NK dan CD8+ TIL ekspresi GzmB dan perforin dalam tumor ini meningkat, serta CD8+ TIL pengeluaran IFN- dan TNF apabila dirangsang oleh phorbol 12- myristate { {11}}asetat dan ionomisin. Sebaliknya, ungkapan versi mGSDME yang tidak berfungsi atau tidak boleh dibelah dalam sel 4T1E dengan ketara mengurangkan kesan ini, manakala kalah mati mGSDME dalam tumor EMT6 mempunyai kesan yang bertentangan. Apabila sel tumor 4T1E yang mengekspresikan protein pendarfluor hijau (eGFP) yang dipertingkatkan ditanam dalam tikus ini, bilangan CD positif eGFP8+ dilihat menjadi lebih tinggi apabila sel 4T1E juga mengekspresikan mGSDME secara berlebihan. TILs eGFP-positif dalam tumor pengekspresan mGSDME juga mempunyai ekspresi perforin yang lebih tinggi dan pengeluaran sitokin sekunder kepada pewarnaan GFP; dan penggandaan TAM positif eGFP dalam tumor ini berbanding dengan kawalan menunjukkan fagositosis sel tumor yang lebih besar, yang mungkin telah membantu menggalakkan imuniti adaptif antitumor. Untuk menyiasat hubungan antara penindasan tumor yang dimediasi GSDME dan tindak balas imun, tikus NSG yang kekurangan limfosit matang dan tikus BALB / c yang kekurangan perforin telah digunakan secara berasingan oleh kumpulan untuk mendedahkan bahawa kesan anti-tumor GSDME adalah kedua-dua limfosit dan perforin- bergantung dan membabitkan penglibatan sel T NK dan CD8+. Melalui penyiasatan lanjut, telah ditunjukkan bahawa garis sel NK manusia YT boleh mengaktifkan pyroptosis dalam sel HeLa yang mengekspresikan GSDME dan membuat spekulasi daripada eksperimen menggunakan sel sel SH-SY5Y neuroblastoma manusia bahawa induksi ini dicapai melalui GzmB, yang bukan sahaja memotong GSDME pada tapak yang sama seperti caspase-3 tetapi secara tidak langsung mengaktifkan caspase-3. Eksperimen vaksin/cabaran juga menunjukkan dengan kuat bahawa pyroptosis adalah satu bentuk ICD, yang konsisten dengan peningkatan penyusupan dan fungsi sel imun yang dipertingkatkan yang diperhatikan semasa eksperimen terdahulu dengan sel pengekspresan mGSDME [33].
Penemuan ini adalah selaras dengan yang dilakukan oleh Liu et al., yang mencadangkan bahawa sel CAR-T boleh mendorong pyroptosis sel tumor yang dimediasi GSDME dalam B leukemik dan sel tumor pepejal melalui perforin dan pelepasan GzmB [72]. GzmB juga ditunjukkan dengan pantas membelah GSDMB dan mengaktifkan caspase-3 dalam sel Luc-Raji dan NALM- 6, walaupun pelepasan dan potensinya untuk mendorong pyroptosis sel melanoma B16 tetikus dicadangkan bergantung kepada CAR-T pertalian antigen tumor sel dan domain isyarat bersama atau kuantitinya apabila dilepaskan, masing-masing. Merawat makrofaj terbitan manusia dengan supernatan daripada CD kultur bersama19-sel CAR-T dan sel kanser (NALM-6, Raji atau sel leukemia B primer) mendorong makrofaj pengaktifan caspase{{14} }, belahan GSDMD dan keluaran IL-6 dan IL-1 . Pemerhatian ini, bagaimanapun, tidak dilihat jika sel kanser yang dikulturkan kekurangan GSDME atau makrofaj dalam caspase-1, GSDMD atau NLRP3. Telah juga didedahkan bahawa ATP dan HMGB1 dalam supernatan piroptotik yang dikultur bersama masing-masing mencukupi untuk menggalakkan rembesan IL-1 makrofaj dan penyelarasan IL-6. Secara keseluruhannya, penemuan ini membayangkan yang dilihat dalam model tetikus sindrom pelepasan sitokin (CRS) leukemia yang disebabkan oleh sel CAR-T (menggunakan sel Raji atau NALM-6 dalam tikus kuning air immunodeficient gabungan yang teruk), yang menunjukkan bahawa CAR-T terapi sel menimbulkan CRS melalui pyroptosis yang difasilitasi GSDME. Tanggapan ini disokong lagi apabila sel leukemia B primer daripada pesakit sebelum rawatan CD19-sel T CAR dianalisis dan menunjukkan peningkatan tahap GSDME untuk dikaitkan dengan CRS yang lebih teruk [72].
Di samping itu, perlu dinyatakan bahawa dalam kajian berasingan, pyroptosis yang disebabkan oleh rawatan dalam sel melanoma melalui GSDME dan caspase-3 sewajarnya menggalakkan pelepasan HMGB1 dan secara langsung terikat dengan penyusupan kedua-dua sel T yang berkaitan dengan tumor dan sel dendritik yang diaktifkan [73]. Oleh itu, telah dicadangkan oleh kumpulan bahawa DAMP, seperti HMGB1, boleh mengaktifkan sel dendritik yang, seterusnya, menimbulkan percambahan dan kematangan sel T dan menyumbang kepada tindak balas imun antitumor [73].
cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun
Prospek untuk pyroptosis dalam terapi antikanser
Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menggambarkan kemungkinan dan potensi terapeutik memanfaatkan pyroptosis untuk melibatkan imuniti antitumor melalui kaedah penyasaran dan penghantaran yang pelbagai (Rajah 2). Menggunakan mikropartikel terbitan sel tumor (TMP), contohnya, Gao et al. telah menghantar methotrexate ke dalam sel cholangiocarcinoma (CCA) untuk mendorong pyroptosis pengantara GSDME, yang membawa kepada pengaktifan makrofaj yang diperolehi oleh pesakit dan pengambilan neutrofil ke tapak tumor untuk pemusnahan tumor yang diarahkan oleh ubat [74]. Lebih-lebih lagi, apabila sistem penyampaian methotrexate-TMP ini dimasukkan ke dalam lumen saluran hempedu pesakit CCA ekstrahepatik, pengaktifan neutrofil dan penyelesaian halangan bilier diperhatikan dalam 25% pesakit [74]. Pyroptosis pengantara GSDME juga didapati didorong dalam melanoma melalui gabungan perencat BRAF dan MEK, menyebabkan penyusupan / pengaktifan sel imun dan regresi melanoma [73]. Dalam strategi lain, metformin, ubat yang paling biasa digunakan untuk merawat diabetes jenis 2, digunakan untuk menghalang percambahan sel kanser dengan secara tidak langsung mengaktifkan pyroptosis melalui caspase-3 [75]. Khususnya, metformin menyumbang kepada disfungsi mitokondria dan mengaktifkan laluan AMPK/SIRT1/NF-κB, menggalakkan pengumpulan Bax dan pelepasan cytochrome c, yang seterusnya membawa kepada pengaktifan caspase-3 dan belahan GSDME [75]. Pelbagai perencat molekul kecil yang menyasarkan kanser paru-paru mutan KRAS-, EGFR- atau ALK-mutant juga ditemui untuk mendorong kematian pyroptotic melalui belahan pengantara caspase-3- GSDME berikutan pengaktifan laluan apoptosis intrinsik mitokondria [43]. Penemuan kumpulan mencadangkan bahawa kedua-dua laluan PCD ini mengawal satu sama lain dan pyroptosis boleh digunakan untuk meningkatkan keberkesanan terapi sasaran antikanser, walaupun kesan ini berkurangan apabila fungsi apoptosis adalah utuh [43]. Dalam sel kanser payudara, rawatan dengan agonis RIG- 1 mencetuskan laluan apoptosis ekstrinsik dan pyroptosis, mengaktifkan STAT1 dan NF-κB serta mengawal selia kemokin yang merekrut limfosit [76]. Sehubungan itu, penurunan dalam metastasis kanser payudara dan pertumbuhan tumor disertai dengan peningkatan dalam limfosit tumor berikutan pengaktifan RIG{30}} pada tikus [76]. Walaupun pertukaran daripada apoptosis kepada pyroptosis masih belum dijelaskan sepenuhnya, perencat NF-κB yang disintesis baru-baru ini, 13d, didapati dapat menangkap sel-sel kanser dalam fasa G2/M dan mempromosikan suis ini [77]. Rawatan dengan 13d juga menghasilkan kesan antitumor yang teguh dalam vivo sambil mempamerkan ketoksikan yang rendah [77], serupa dengan L61H10, sebatian lain dilaporkan mendorong suis apoptosis-ke-pyroptosis, juga berkemungkinan melalui perencatan NF-κB [78].
Satu halangan yang ketara dalam membangunkan strategi antikanser berasaskan pyroptosis adalah hakikat bahawa banyak kanser dengan ketara mengecilkan ekspresi protein GSDM mereka atau mengekspresikan bentuk tidak berfungsi yang bermutasi dan tidak berfungsi [33]. Nasib baik, dilema ini telah menarik minat ramai penyelidik yang telah mula membangunkan penyelesaian yang bijak, seperti Fan et al., yang mendekati masalah melalui penyasaran epigenetik [79]. Dengan menggunakan decitabine untuk menyahmetilasi GSDME dalam kombinasi dengan nanolipo sesetengahnya yang membawa ubat kemoterapi yang mengaktifkan caspase-3, kumpulan itu dengan berkesan membalikkan pembungkaman GSDME dalam sel tumor dan mendorong piroptosis. Di samping menekan pertumbuhan tumor, metastasis, dan kambuh semula, rejimen ini juga merangsang tindak balas imun melalui pembebasan sitokin yang disebabkan oleh pyroptosis [79]. Memandangkan 91% mutasi GSDME berkaitan pesakit kanser dinilai oleh Zhang et al. dilihat menyebabkan kehilangan fungsi [33], bagaimanapun, adalah menunjukkan bahawa penyasaran epigenetik mungkin bukan kaedah yang berkesan untuk mendorong pyroptosis pada pesakit tertentu. Penghantaran yang disasarkan bagi protein GSDM berfungsi terus ke sel-sel kanser melalui nanoteknologi [70], mungkin memberikan cara yang boleh dipercayai dan berkesan untuk mengelakkan dilema ini. Satu lagi halangan utama yang dihadapi oleh hampir semua strategi imunoterapi antikanser ialah disregulasi yang berpunca daripada persekitaran mikro tumor imunosupresif, seperti melalui reseptor perencatan seperti PD-1. Untuk menangani perkara ini, Lu et al. kejuruteraan sel NK92 yang mengandungi reseptor penukar kostimulasi chimeric (CAR) yang menukar isyarat PD{13}} yang merencat kepada isyarat pengaktifan, dengan berkesan meningkatkan aktiviti antitumor sel terhadap sel kanser paru-paru H1299 [80]. In vitro, sel CR NK92 dengan cepat membunuh sel H1299 melalui pyroptosis yang dimediasi GSDME dan, secara in vivo, menghalang pertumbuhan tumor dengan ketara [80]. Diambil bersama pemerhatian Liu dan rakan-rakannya terhadap pyroptosis yang disebabkan oleh sel CAR-T [72], nampaknya penerokaan masa depan ke dalam terapi berasaskan CAR, walaupun mencabar, akan sangat berbaloi. Selain itu, bilangan laporan yang menarik dan semakin meningkat bahawa induksi pyroptosis bersinergi dengan perencat PD-1 untuk menjadikan tumor 'sejuk' 'panas' menunjukkan bahawa kita baru mula memahami potensi gabungan pyroptosis (Rajah 2) [35]. , 70].
Rajah 2 Pyroptosis memanaskan imuniti antikanser. 'Tumor sejuk': sel tumor mencipta persekitaran mikro yang tahan imun dan mengelakkan pengesanan dan pembunuhan imun dengan merekrut sel imunosupresif, meningkatkan protein pusat pemeriksaan imun, menghalang pembentangan antigen dan melepaskan faktor penghalang imun. 'Memanaskan tumor': pelbagai strategi digunakan untuk mendorong pyroptosis sel tumor dan tumor "panas" daripada keadaan imun-senyap. 'Tumor hangat': sel tumor piroptotik membebaskan sitokin pro-radang dan bahan imunogenik yang mendorong pengaktifan dan pengambilan sel imun. 'Tumor panas': sel imun yang menyusup mengenali dan membunuh sel tumor, dan pembunuhan ini mungkin mengambil bahagian dalam gelung maklum balas positif yang meningkatkan imuniti khusus tumor. Penghapusan tumor boleh ditingkatkan lagi melalui strategi terapeutik gabungan. CAR-T, sel T reseptor antigen chimeric; CR-NK, sel pembunuh semula jadi reseptor kostimulatori chimeric; DC, sel dendritik; GSDM, protein gastrin; HMGB1, protein kotak kumpulan mobiliti tinggi 1; IFN-, interferon-gamma; IL, interleukin; MDSC, sel penindas yang berasal dari myeloid; MHC, kompleks histokompatibiliti utama; NK, sel pembunuh semulajadi; NP, zarah nano; PD-L1, ligan kematian yang diprogramkan 1; PD-1, protein kematian sel terprogram 1; TNF-, faktor nekrosis tumor-alfa; Treg, sel T pengawalseliaan
Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan
Sebagai mod kematian sel radang, pyroptosis memainkan peranan penting dalam penindasan tumor dengan merangsang tindak balas imun anti-tumor ke dalam tindakan. Dalam sesetengah keadaan, adalah menunjukkan bahawa induksi pyroptosis sahaja mungkin mencukupi untuk menghalang pertumbuhan tumor, walaupun kebolehubahan dalam keberkesanannya dan kesan buruk yang berkaitan (contohnya, CRS dalam terapi sel CAR-T) membayangkan bahawa penggunaan klinikalnya mungkin paling berkesan apabila digunakan dalam kombinasi dengan modaliti antikanser lain dan disesuaikan dengan pesakit dan kanser individu. Salah satu cabaran terbesar yang dihadapi dalam penggunaan terapeutik pyroptosis nampaknya adalah ketidakteraturan dalam ekspresi dan fungsi komponen berkaitan pyroptosis, bukan sahaja merentasi kanser yang berbeza tetapi juga di dalamnya. Namun begitu, kemajuan dalam sistem penyasaran/penghantaran molekul, genetik dan epigenetik, di samping ketepatan dan perubatan yang diperibadikan, memberikan harapan bahawa kami akan segera memiliki alat dan pengetahuan yang diperlukan untuk memanfaatkan mekanisme berkuasa ini sebagai senjata melawan kanser.
Rujukan
1. Wong RS. Apoptosis dalam kanser: dari patogenesis kepada rawatan. J Exp Clin Cancer Res. 2011;30(1):1–14.
2. Fang Y, Tian S, Pan Y, Li W, Wang Q, Tang Y, et al. Pyroptosis: sempadan baru dalam kanser. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595. https://doi.org/10.1016/j. biopha.2019.109595.
3. de Vasconcelos NM, Lamkanfi M. Pandangan terkini tentang inflammasom, liang gastrin dan pyroptosis. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2020;12(5): a036392. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a036392.
4. Gong Y, Fan Z, Luo G, Yang C, Huang Q, Fan K, et al. Peranan nekroptosis dalam biologi dan terapi kanser. Kanser Mol. 2019;18(1):1–17.
5. Wang Y, Gao W, Shi X, Ding J, Liu W, He H, et al. Ubat kemoterapi mendorong pyroptosis melalui belahan caspase-3 seorang dalang. alam semula jadi. 2017; 547(7661):99–103. https://doi.org/10.1038/nature22393.
6. Bebber CM, Müller F, Prieto Clemente L, Weber J, von Karstedt S. Ferroptosis dalam biologi sel kanser. Kanser. 2020;12(1):164. https://doi.org/10.3390/ca ncers12010164.
7. Mou Y, Wang J, Wu J, He D, Zhang C, Duan C, et al. Ferroptosis, bentuk baru kematian sel: peluang dan cabaran dalam kanser. J Hematol Oncol. 2019;12(1):1–16.
8. Inoue H, Tani K. Kematian sel kanser imunogenik multimodal akibat daripada rawatan sitotoksik antikanser. Kematian Sel Berbeza. 2014; 21(1):39–49. https://doi.org/10.1038/cdd.2013.84.
9. Amarante-Mendes GP, Adjemian S, Branco LM, Zanetti LC, Weinlich R, Bortoluci KR. Reseptor pengecaman corak dan jentera molekul kematian sel perumah. Imunol hadapan. 2018;9:2379. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.02379.
10. Tang R, Xu J, Zhang B, Liu J, Liang C, Hua J, et al. Ferroptosis, nekroptosis, dan pyroptosis dalam imuniti antikanser. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–18.
11. Monack DM, Raupach B, Hromockyj AE, Falkow S. Pencerobohan Salmonella typhimurium mendorong apoptosis dalam makrofaj yang dijangkiti. Proc Natl Acad Sci. 1996;93(18):9833–8. https://doi.org/10.1073/pnas.93.18.9833.
12. Zychlinsky A, Prevost MC, Sansonetti PJ. Shigella flexneri mendorong apoptosis dalam makrofaj yang dijangkiti. alam semula jadi. 1992;358(6382):167–9. https://doi.org/10.1 038/358167a0.
13. Hilbi H, Moss JE, Hersh D, Chen Y, Arondel J, Banerjee S, et al. Apoptosis akibat Shigella bergantung pada caspase-1 yang mengikat kepada IpaB. J Biol Chem. 1998;273(49):32895–900. https://doi.org/10.1074/jbc.273.49.32895. 14. Fink SL, Cookson BT. Pembentukan liang yang bergantung kepada Caspase{14}}semasa pyroptosis membawa kepada lisis osmotik makrofaj perumah yang dijangkiti. Mikrobiol Sel. 2006;8(11):1812–25. https://doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006. 00751.x.
15. Wu C, Lu W, Zhang Y, Zhang G, Shi X, Hisada Y, et al. Pengaktifan inflammasom mencetuskan pembekuan darah dan kematian perumah melalui pyroptosis. Kekebalan. 2019;50(6):1401–11. e1404.
16. Zhaolin Z, Guohua L, Shiyuan W, Zuo W. Peranan pyroptosis dalam penyakit kardiovaskular. Sel Prolif. 2019;52(2):e12563. https://doi.org/10.1111/ cpr.12563.
17. Voet S, Srinivasan S, Lamkanfi M, van Loo G. Inflammasom dalam penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif. EMBO Mol Med. 2019; 11(6):e10248.
18. Doitsh G, Galloway NL, Geng X, Yang Z, Monroe KM, Zepeda O, et al. Kematian sel oleh pyroptosis mendorong pengurangan sel T CD4 dalam jangkitan HIV-1. alam semula jadi. 2014;505(7484):509–14. https://doi.org/10.1038/nature12940.
19. Qiu Z, Lei S, Zhao B, Wu Y, Su W, Liu M, et al. Piroptosis pengantaraan pengaktifan inflammasom NLRP3 memburukkan lagi kecederaan iskemia/reperfusi miokardium dalam tikus diabetes. Sel Oksid Med Longev. 2017;2017.
20. Kuang S, Zheng J, Yang H, Li S, Duan S, Shen Y, et al. Wawasan struktur GSDMD mendedahkan asas autoinhibisi GSDMD dalam pyroptosis sel. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(40):10642–7. https://doi.org/10.1073/pnas.17081 94114.
21. Guey B, Bodnar M, Manié SN, Tardivel A, Petrilli V. Caspase-1 autoproteolisis diperlukan secara berbeza untuk fungsi inflammasom NLRP1b dan NLRP3. Proc Natl Acad Sci. 2014;111(48):17254–9. https://doi.org/10.1073/pnas.141 5756111.
22. Shi J, Zhao Y, Wang Y, Gao W, Ding J, Li P, et al. Caspases keradangan adalah reseptor imun semula jadi untuk LPS intraselular. alam semula jadi. 2014;514(7521):187– 92. https://doi.org/10.1038/nature13683.
23. Nyström S, Antoine DJ, Lundbäck P, Lock JG, Nita AF, Högstrand K, et al. Pengaktifan TLR mengawal isoform corak molekul berkaitan kerosakan yang dikeluarkan semasa pyroptosis. EMBO J. 2013;32(1):86–99. https://doi.org/10.1038/ emboj.2012.328.
24. Wang K, Sun Q, Zhong X, Zeng M, Zeng H, Shi X, et al. Mekanisme struktur untuk penyasaran GSDMD oleh caspases autoproses dalam pyroptosis. sel. 2020;180(5):941–55. e920.
25. Kayagaki N, Pemanasan S, Lamkanfi M, Walle LV, Louie S, Dong J, et al. Sasaran pengaktifan inflammasom bukan kanonikal caspase-11. alam semula jadi. 2011; 479(7371):117–21. https://doi.org/10.1038/nature10558.
26. Kayagaki N, Stowe IB, Lee BL, O'Rourke K, Anderson K, Pemanasan S, et al. Caspase-11 membelah gasdermin D untuk isyarat inflammasom bukan kanonik. alam semula jadi. 2015;526(7575):666–71. https://doi.org/10.1038/nature1 5541.
27. Gao J, Qiu X, Xi G, Liu H, Zhang F, Lv T, et al. Downregulation GSDMD melemahkan percambahan tumor melalui laluan apoptosis mitokondria intrinsik dan perencatan isyarat EGFR/Akt dan meramalkan prognosis yang baik dalam kanser paru-paru bukan sel kecil. Rep. Oncol 2018;40(4):1971–84. https://doi.org/10.3892/or.2018.6634.
28. Tsuchiya K, Nakajima S, Hosojima S, Nguyen DT, Hattori T, Le TM, et al. Caspase-1 memulakan apoptosis jika tiada gasdermin D. Nat Commun. 2019;10(1):1–19.
29. Lee BL, Mirrashidi KM, Stowe IB, Kummerfeld SK, Watanabe C, Haley B, et al. Laluan apoptosis yang bergantung kepada ASC dan caspase-8-mencapah daripada inflammasom NLRC4 dalam makrofaj. Sci Rep. 2018;8(1):1–12.
30. Chen KW, Demarco B, Heilig R, Shkarina K, Boettcher A, Farady CJ, et al. Apoptosis ekstrinsik dan intrinsik mengaktifkan pannexin-1 untuk memacu himpunan radang NLRP 3. EMBO J. 2019;38(10):e101638.
31. Demarco B, Grayczyk JP, Bjanes E, Le Roy D, Tonnus W, Assenmacher CA, et al. Pecahan gasdermin D yang bergantung kepada Caspase-8–8 menggalakkan pertahanan antimikrob tetapi memberikan kerentanan kepada kematian akibat TNF. Sci Adv. 2020; 6(47):eabc3465.
32. Aizawa E, Karasawa T, Watanabe S, Komada T, Kimura H, Kamata R, et al. Piroptosis tidak lengkap yang bergantung kepada GSDME membenarkan pelepasan IL-1 terpilih di bawah perencatan caspase-1. iScience. 2020;23(5):101070.
33. Zhang Z, Zhang Y, Xia S, Kong Q, Li S, Liu X, et al. Gasdermin E menyekat pertumbuhan tumor dengan mengaktifkan imuniti anti-tumor. alam semula jadi. 2020;579(7799): 415–20. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2071-9.
34. Li L, Li Y, Bai Y. Peranan GSDMB dalam Pyroptosis dan Kanser. Kanser Manag Res. 2020;12:3033–43. https://doi.org/10.2147/CMAR.S246948.
35. Zhou Z, He H, Wang K, Shi X, Wang Y, Su Y, et al. Granzyme A daripada limfosit sitotoksik membelah GSDMB untuk mencetuskan pyroptosis dalam sel sasaran. Sains. 2020;368(6494).
36. Hou J, Zhao R, Xia W, Chang CW, You Y, Hsu JM, et al. Ekspresi gasdermin C pengantara PD-L1-menukar apoptosis kepada pyroptosis dalam sel kanser dan memudahkan nekrosis tumor. Nat Cell Biol. 2020;22(10):1264–75. https:// doi.org/10.1038/s41556-020-0575-z.
37. Tang L, Lu C, Zheng G, Burgering BM. Pandangan baru tentang peranan dalang dalam jangkitan dan penyakit radang. Clin Transl Immunol. 2020;9(10):e1186.
38. Wang M, Jiang S, Zhang Y, Li P, Wang K. Peranan pelbagai aspek laluan kematian sel piroptotik dalam kanser. Kanser. 2019;11(9):1313. https:// doi.org/10.3390/cancers11091313.
39. Tan G, Huang C, Chen J, Zhi F. HMGB1 yang dikeluarkan daripada sel epitelium piroptotik pengantara GSDME mengambil bahagian dalam tumorigenesis kanser kolorektal yang berkaitan dengan kolitis melalui laluan ERK1/2. J Hematol Oncol. 2020;13(1):1–11.
40. Vakkila J, Lotze MT. Keradangan dan nekrosis menggalakkan pertumbuhan tumor. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):641–8. https://doi.org/10.1038/nri1415.
41. Wang F, Liu W, Ning J, Wang J, Lang Y, Jin X, et al. Simvastatin menghalang percambahan dan penghijrahan dalam kanser paru-paru bukan sel kecil melalui pyroptosis. Int J Biol Sci. 2018;14(4):406–17. https://doi.org/10.7150/ijbs.23542.
42. Cc Z, Cg L, Wang Yf, Xu Lh, He Xh, Qz Z, et al. Paclitaxel kemoterapi dan cisplatin secara berbeza mendorong pyroptosis dalam sel kanser paru-paru A549 melalui pengaktifan caspase-3/GSDME. Apoptosis. 2019;24(3):312–25.
43. Lu H, Zhang S, Wu J, Chen M, Cai MC, Fu Y, et al. Terapi sasaran molekul menimbulkan kematian sel tumor piroptotik apoptosis dan GSDME yang bergantung kepada GSDME. Clin Cancer Res. 2018;24(23):6066–77. https://doi.org/10.11 58/1078-0432.CCR-18-1478.
44. Zhang Y, Yang H, Sun M, He T, Liu Y, Yang X, et al. Alpinumisoflavon menyekat pertumbuhan sel karsinoma hepatoselular dan metastasis melalui pyroptosis yang dimediasi inflammasom NLRP3. Rep. Pharmacol 2020;72(5):1370–82. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00064-8.
45. Chu Q, Jiang Y, Zhang W, Xu C, Du W, Tuguzbaeva G, et al. Pyroptosis terlibat dalam patogenesis karsinoma hepatoselular manusia. Oncotarget. 2016;7(51):84658–65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.12384.
46. Hergueta-Redondo M, Sarrió D, Molina-Crespo Á, Megias D, Mota A, RojoSebastian A, et al. Gasdermin-B menggalakkan pencerobohan dan metastasis dalam sel-sel kanser payudara. PLoS One. 2014;9(3):e90099. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0090099.
47. Kim MS, Lebron C, Nagpal JK, Chae YK, Chang X, Huang Y, et al. Metilasi DFNA5 meningkatkan risiko metastasis nodus limfa dalam kanser payudara manusia. Biochem Biophys Res Commun. 2008;370(1):38–43. https://doi.org/1 0.1016/j.bbrc.2008.03.026.
48. Sun Y, Guo Y. Ekspresi Caspase-1 dalam tisu kanser payudara dan kesannya terhadap percambahan sel, apoptosis dan pencerobohan. Oncol Lett. 2018;15(5): 6431–5. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8176.
49. Wei Y, Huang H, Qiu Z, Li H, Tan J, Ren G, et al. Ekspresi berlebihan NLRP1 dikaitkan dengan tumorigenesis dan percambahan tumor payudara manusia. Biomed Res Int. 2017;2017:1–9. https://doi.org/10.1155/2017/4938473.
50. Miguchi M, Hinoi T, Shimomura M, Adachi T, Saito Y, Niitsu H, et al. Gasdermin C dikawal oleh ketidakaktifan mengubah reseptor faktor pertumbuhan jenis II dengan kehadiran Apc bermutasi, menggalakkan percambahan kanser kolorektal. PLoS One. 2016;11(11):e0166422. https://doi.org/10.13 71/journal.pone.0166422.
51. Kim M, Chang X, Yamashita K, Nagpal J, Baek J, Wu G, et al. Metilasi promoter menyimpang dan aktiviti penindasan tumor gen DFNA5 dalam karsinoma kolorektal. Onkogen. 2008;27(25):3624–34. https://doi.org/10.103 8/sj.onc.1211021. 52. Dihlmann S, Tao S, Echterdiek F, Herpel E, Jansen L, Chang-Claude J, et al. Kekurangan ketiadaan dalam ekspresi melanoma 2 (AIM2) dalam sel tumor berkait rapat dengan kelangsungan hidup yang lemah dalam pesakit kanser kolorektal. Kanser Int J. 2014;135(10):2387–96. https://doi.org/10.1002/ijc.28891.
53. Hu B, Elinav E, Huber S, Booth CJ, Strowig T, Jin C, et al. Tumorigenesis yang disebabkan oleh keradangan dalam kolon dikawal oleh caspase-1 dan NLRC4. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21635–40. https://doi.org/10.1073/pnas.101 6814108.
54. Chen C, Wang B, Sun J, Na H, Chen Z, Zhu Z, et al. DAC boleh memulihkan ekspresi NALP1 untuk menyekat pertumbuhan tumor dalam kanser kolon. Kematian Sel Dis. 2015;6(1):e1602–2. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.532.
55. Saeki N, Kim D, Usui T, Aoyagi K, Tatsuta T, Aoki K, et al. GASDERMIN yang kerap ditindas dalam kanser gastrik, adalah sasaran LMO1 dalam isyarat apoptosis yang bergantung kepada TGF- -. Onkogen. 2007;26(45):6488–98. https://doi. org/10.1038/sj.onc.1210475.
56. Saeki N, Usui T, Aoyagi K, Kim DH, Sato M, Mabuchi T, et al. Ekspresi dan fungsi tersendiri empat gen keluarga GSDM (GSDMA-D) dalam epitelium gastrousus atas normal dan malignan. Gen Kromosom Kanser. 2009;48(3):261–71. https://doi.org/10.1002/gcc.20636.
57. Wang WJ, Chen D, Jiang MZ, Xu B, Li XW, Chu Y, et al. Downregulation gastrin D menggalakkan percambahan kanser gastrik dengan mengawal selia protein berkaitan kitaran sel. J Dig Dis. 2018;19(2):74–83. https://doi.org/10.1111/1751-2 980.12576.
58. Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Maruyama R, Kusano M, et al. Pengenalpastian DFNA5 sebagai sasaran ketidakaktifan epigenetik dalam kanser gastrik. Sains Kanser. 2007;98(1):88–95. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2 006.00351.x.
59. Croes L, Fransen E, Hylebos M, Membeli K, Hermans C, Broeckx G, et al. Penentuan potensi kesan penindasan tumor GSDME dalam model tetikus kanser usus yang disebabkan oleh kimia dan diubah suai secara genetik. Kanser. 2019;11(8):1214.
60. Jiang Z, Yao L, Ma H, Xu P, Li Z, Guo M, et al. miRNA-214 menghalang percambahan dan penghijrahan selular dalam sel glioma yang menyasarkan caspase 1 yang terlibat dalam pyroptosis. Oncol Res. 2017;25(6):1009–19. https://doi.org/10.3727/09650401 6X14813859905646.
61. Ma X, Guo P, Qiu Y, Mu K, Zhu L, Zhao W, et al. Kehilangan ekspresi AIM2 menggalakkan perkembangan hepatokarsinoma melalui pengaktifan laluan mTOR-S6K1. Oncotarget. 2016;7(24):36185–97. https://doi.org/10.18632/oncota rget.9154.
62. Zhai Z, Samson JM, Yamauchi T, Vaddi PK, Matsumoto Y, Dinarello CA, et al. Sensor inflammasom NLRP1 memberikan rintangan dadah yang diperolehi kepada temozolomide dalam melanoma manusia. Kanser. 2020;12(9):2518. https://doi. org/10.3390/kanser12092518.
63. Zhai Z, Liu W, Kaur M, Luo Y, Domenico J, Samson JM, et al. NLRP1 menggalakkan pertumbuhan tumor dengan meningkatkan pengaktifan inflammasom dan menyekat apoptosis dalam melanoma metastatik. Onkogen. 2017;36(27): 3820–30. https://doi.org/10.1038/onc.2017.26.
64. Winter RN, Kramer A, Borkowski A, Kyprianou N. Kehilangan ekspresi protein caspase-1 dan caspase-3 dalam kanser prostat manusia. Kanser Re. 2001; 61(3):1227–32.
65. Wang M, Chen X, Zhang Y. Fungsi biologi Gasdermin dalam Kanser: daripada mekanisme molekul kepada potensi terapeutik. Biol Dev Sel Hadapan. 2021;9:189.
66. Yu P, Zhang X, Liu N, Tang L, Peng C, Chen X. Pyroptosis: mekanisme dan penyakit. Tar Transduct Isyarat. 2021;6(1):1–21.
67. Ibrahim J. Op de Beeck K, Fransen E, Croes L, Beyens M, Suls A, Vanden Berghe W, Peeters M, Van camp G. Analisis metilasi Gasdermin E menunjukkan janji besar sebagai penanda bio untuk kanser kolorektal. Kanser Med. 2019;8(5):2133–45. https://doi.org/10.1002/cam4.2103.
68. Tan Y, Chen Q, Li X, Zeng Z, Xiong W, Li G, et al. Pyroptosis: paradigma baru kematian sel untuk melawan kanser. J Exp Clin Cancer Res. 2021;40(1):1–15.
69. Fucikova J, Kepp O, Kasikova L, Petroni G, Yamazaki T, Liu P, et al. Pengesanan kematian sel imunogenik dan kaitannya untuk terapi kanser. Kematian Sel Dis 2020;11(11):1–13, 1013. https://doi.org/10.1038/s41419-020-03221-2.
70. Wang Q, Wang Y, Ding J, Wang C, Zhou X, Gao W, et al. Sistem bioorthogonal mendedahkan fungsi imun antitumor pyroptosis. alam semula jadi. 2020; 579(7799):421–6. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2079-1.
71. Xi G, Gao J, Wan B, Zhan P, Xu W, Lv T, et al. GSDMD diperlukan untuk tindak balas sel T CD{1}} effector kepada sel kanser paru-paru. Int Immunopharmacol. 2019;74: 105713. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2019.105713.
72. Liu Y, Fang Y, Chen X, Wang Z, Liang X, Zhang T, et al. Gasdermin E- E-pengantara pyroptosis sel sasaran oleh sel T CAR mencetuskan sindrom pelepasan sitokin. Sci Immunol. 2020;5(43).
73. Erkes DA, Cai W, Sanchez IM, Purwin TJ, Rogers C, Field CO, et al. Perencat BRAF dan MEK mutan mengawal persekitaran mikro imun tumor melalui pyroptosis. Discov Kanser. 2020;10(2):254–69. https://doi.org/10.1158/2159- 8290.CD-19-0672.
74. Gao Y, Zhang H, Zhou N, Xu P, Wang J, Gao Y, et al. Mikrovesikel yang berasal dari sel tumor yang dimuatkan dengan methotrexate boleh melegakan halangan bilier pada pesakit dengan kolangiokarsinoma ekstrahepatik. Nat Biomed Eng. 2020;4(7):743–53. https://doi.org/10.1038/s41551-020-0583-0.
75. Zheng Z, Bian Y, Zhang Y, Ren G, Li G. Metformin mengaktifkan laluan AMPK/SIRT1/NF- κB dan mendorong disfungsi mitokondria untuk memacu pyroptosis sel kanser pengantara caspase3/ GSDME. Kitaran Sel. 2020;19(10):1089–104. https://doi.org/10.1080/15384101.2020.1743911.
76. Elion DL, Jacobson ME, Hicks DJ, Rahman B, Sanchez V, Gonzales-Ericsson PI, et al. Agonis RIG-I yang aktif secara terapeutik mendorong pembunuhan sel tumor imunogenik dalam kanser payudara. Kanser Re. 2018;78(21):6183–95. https://doi.org/1 0.1158/0008-5472.BOLEH-18-0730.
77. Chen L, Li Q, Zheng Z, Xie J, Lin X, Jiang C, et al. Reka bentuk dan optimumkan Nsubstituted EF 24 sebagai perencat NF-κB yang berkesan dan ketoksikan rendah untuk terapi kanser paru-paru melalui suis apoptosis-ke-pyroptosis. Chem Biol Drug Des. 2019;94(1):1368–77. https://doi.org/10.1111/cbdd.13514.
78. Chen L, Weng B, Li H, Wang H, Li Q, Wei X, et al. Derivatif thiopyran dengan ketoksikan murine rendah dengan potensi terapeutik pada kanser paru-paru yang bertindak melalui suis apoptosis-ke-pyroptosis yang dimediasi NF-κB. Apoptosis. 2019; 24(1):74–82. https://doi.org/10.1007/s10495-018-1499-y.
79. Fan JX, Deng RH, Wang H, Liu XH, Wang XN, Qin R, et al. Piroptosis sel tumor berasaskan epigenetik untuk meningkatkan kesan imunologi pembawa nano kemoterapi. Nano Lett. 2019;19(11):8049–58. https://doi. org/10.1021/acs.nanolett.9b03245.
80. Lu C, Guo C, Chen H, Zhang H, Zhi L, Lv T, et al. Reseptor PD chimeric novel1- NKG2D-41BB meningkatkan aktiviti antitumor sel NK92 terhadap sel H1299 kanser paru-paru manusia dengan mencetuskan pyroptosis. Mol Immunol. 2020;122:200–6. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2020.04.016.
