Peranan Melindungi Melatonin Dan Metabolitnya dalam Penuaan Kulit

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Kulit, sebagai organ terbesar dalam tubuh manusia, terdedah kepada persekitaran dan mengalami kedua-dua faktor penuaan intrinsik dan ekstrinsik. Proses penuaan kulit dicirikan oleh beberapa ciri klinikal seperti kedutan, kehilangan keanjalan, dan penampilan bertekstur kasar. Proses kompleks ini disertai oleh perubahan fenotip dan fungsi dalam sel kulit dan imun, serta gangguan struktur dan fungsi dalam komponen matriks ekstraselular seperti kolagen dan elastin. Oleh kerana kesihatan kulit dianggap sebagai salah satu faktor utama yang mewakili "kesejahteraan" keseluruhan dan persepsi "kesihatan" pada manusia, beberapa strategi anti-penuaan telah dibangunkan baru-baru ini. Oleh itu, sementara mekanisme asas mengenai penuaan kulit diketahui, bahan baru harus dipertimbangkan untuk pengenalan ke dalam rawatan dermatologi. Di sini, kami menerangkan melatonin dan metabolitnya sebagai "peneutral penuaan" yang berpotensi. Melatonin, terbitan evolusi purba serotonin dengan sifat hormon, adalah produk rembesan neuroendokrin utama kelenjar pineal. Ia mengawal irama sirkadian dan juga mempunyai kapasiti anti-oksidatif, anti-radang, imunomodulator dan anti-tumor. Hasrat ulasan ini adalah untuk meringkaskan perubahan dalam penuaan kulit, kemajuan penyelidikan mengenai mekanisme molekul yang membawa kepada perubahan ini, dan kesan sistem anti-oksidatif melatoninergik yang dikawal oleh melatonin dan metabolitnya, menyasarkan pencegahan atau pembalikan penuaan kulit.

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Kata kunci:melatonin; AFMK; penuaan kulit; foto penuaan; Sinaran UV; tekanan oksidatif; sifat anti-penuaan

1. Pengenalan

Kulit adalah organ pengawalan diri yang paling kompleks dan pelbagai fungsi. Menghadapi persekitaran, halangan kulit melindungi badan daripada tekanan luaran dan penting untuk homeostasis kulit dan keseluruhan badan [1-4]. Selain itu, kulit, bersama-sama dengan hipodermis (lemak subkutan), merupakan sumber dan sasaran untuk banyak hormon dan neuromodulator [5-15l menjadikannya organ endokrin periferal yang bebas dan berfungsi sepenuhnya [5,16]. Mekanisme penting kulit dalam mengekalkan homeostasis dan melindungi seluruh badan termasuk peraturan mekanisme tekanan oksidatif dan irama sirkadian [17]. Kulit mempunyai jentera sirkadian persisian sendiri, berfungsi sama ada bersama-sama dengan jam sirkadian pusat atau secara autonomi |18]. Seperti organ lain, kulit juga mengikut rentak dalam penghasilan molekul bioaktif dan sebum, dan berkala dalam penghidratan, pH permukaan, suhu kulit, aliran darah kapilari, dsb. [19-21]. Untuk mengatasi tekanan oksidatif, kulit menghasilkan beberapa molekul pelindung, termasuk melatonin, vitamin D dan melanin [22-27]. Malangnya, kapasiti antioksidan endogen kulit berkurangan dengan penuaan dan pengumpulan kerosakan oksidatif semasa penuaan, menjadikan kulit tua lebih terdedah kepada penghinaan alam sekitar, terutamanya sinaran ultraungu (UV), bahan pencemar udara dan patogen.

Cistanche boleh anti-penuaan

Penuaan biologi adalah fenomena semula jadi yang disertai dengan kehilangan kapasiti fungsi yang progresif, integriti fisiologi, dan ciri morfologi organisma. Fungsi kronobiologi kulit mempengaruhi penuaannya. Mekanisme yang mendasari proses penuaan termasuk tekanan oksidatif, disfungsi mitokondria, gangguan irama sirkadian, keradangan, proteostasis, gesekan telomere, ketidakstabilan genomik, perubahan epigenetik, dan penurunan kapasiti untuk pembaikan tisu [28,29]. Jam sirkadian adalah penting untuk kesihatan manusia melalui aktiviti berirama fungsi fisiologi dan neuroendokrin. Penuaan dikaitkan dengan penurunan dalam irama sirkadian dan kelembapan ekspresi gen sirkadian [30] yang boleh menambah tekanan oksidatif melalui peningkatan penjanaan dan pengumpulan spesies oksigen reaktif (ROS)[31. Melatonin serta vitamin D boleh mengawal keadaan redoks kulit dan irama sirkadian [17,32].

Hormon indolik melatonin, yang dikeluarkan oleh kelenjar pineal, mengatur irama sirkadian dan promosi tidur [33,34]. Terdapat juga tisu ekstraspinal, seperti kulit manusia, di mana ia disintesis [22,35] dan berfungsi di tapak sebagai molekul pelbagai fungsi.apa itu cistanchePengeluaran melatonin kulit juga mengikuti ritmik, dengan tahap melatonin kulit tertinggi pada waktu petang [36]. Melatonin yang dihasilkan dalam kulit memberikan kesan perlindungan terhadap kerosakan kulit yang disebabkan oleh faktor luaran [37]. Melatonin dan metabolitnya, termasuk derivatif indolik seperti 6-hidroksimelatonin dan 2-hidroksimelatonin dan metabolit kinurenik seperti AFMK dan AMK, boleh mengehadkan tekanan oksidatif melalui penghapusan radikal toksik dan perencatan penjanaan mereka, terutamanya pada tahap mitokondria [22,23,35,38-42]. Selain itu, melatonin menunjukkan sifat antioksidan yang kuat melalui kapasitinya untuk merangsang pengeluaran enzim antioksidan [43]. Tambahan pula, melatonin juga boleh memperbaiki kerosakan DNA yang disebabkan oleh faktor persekitaran [40] dan mempunyai kesan anti-radang [44] dan anti-apoptosis [45,46]. Tindakan kawal selia pleiotropik melatonin dan metabolitnya pada kulit menjadikannya molekul anti-penuaan yang kuat. Oleh kerana sintesis melatonin periferal berkurangan dengan penuaan, pengeluaran melatonin kutaneus endogen boleh diperkuatkan dengan penggunaan topikal melatonin, yang dianggap sebagai agen fotoprotektif yang berkesan [37A7] dan strategi anti-penuaan yang sangat menjanjikan [48].

2. Penuaan Kulit

2.1. Proses Penuaan Kulit Semulajadi

Penuaan kulit adalah proses semula jadi dan ditentukan secara genetik dengan perubahan morfologi dan fungsi yang progresif, yang dipengaruhi oleh jumlah pendedahan kepada kedua-dua faktor persekitaran dan dalaman sepanjang jangka hayat manusia [49]. Proses pematangan fisiologi mengakibatkan kebanyakan perubahan fenotip penuaan yang diperhatikan di semua kawasan kulit, termasuk penampilan kedutan halus, atrofi dengan keanjalan berkurangan, dan kekeringan yang ketara sering disertai dengan pruritus. Walau bagaimanapun, mereka berbeza antara kawasan anatomi yang berbeza dan dalam etnik yang berbeza [50,51].

Penuaan kulit kronologi (fisiologi) disebabkan terutamanya oleh ritmik sirkadian endokrin yang tidak seimbang, dengan penurunan hormon dan perubahan dalam ekspresi gen dengan usia yang semakin meningkat [51-54]. Penuaan menjejaskan proopiomelanocortin (POMC) dan peptida yang diperolehi POMC, terutamanya reseptor melanocortin 1(MC1R) dan agonis MC2R, yang melibatkan peranan mereka dalam proses umum penuaan kulit [55]. Polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) gen MC1R dikaitkan secara signifikan dengan usia muka yang dirasakan [56]. SNP yang berkaitan secara fungsional boleh juga menjejaskan gen berkaitan pigmentasi lain (cth, IRF4, ASIP, BNC2) [57]. Variasi genetik yang dikenal pasti dalam gen warna kulit menyumbang kepada bintik-bintik pigmen muka semasa penuaan melalui laluan bebas daripada pengeluaran melanin [58].Cistanche anti penuaanBaru-baru ini, persatuan varian dalam IRF4, MC1R, dan SLC45A2 dengan kedutan kulit telah disahkan dalam lebih banyak kumpulan etnik [59]. Kajian yang sama, menggunakan Amerika Latin dari kohort keturunan benua campuran, melaporkan variasi genetik dalam dua gen calon baru, VAV3 dan SLC30A1, masing-masing dikaitkan dengan kedutan kulit muka dan kiraan tahi lalat [59]. Mekanisme epigenetik juga terlibat dalam peraturan langsung homeostasis dan penjanaan semula kulit tua [60].

Proses penuaan melibatkan penuaan keratinosit, fibroblas dan melanosit yang berlebihan dari masa ke masa, dengan pengumpulan menyumbang kepada penurunan potensi regenerasi kulit dan penuaan kulit (Rajah 1)[61-64]. Sel kulit senescent aktif secara metabolik dan merembeskan pelbagai sitokin pro-radang, kemokin, protease, dan faktor pertumbuhan dalam keadaan yang dikenali sebagai fenotip rembesan berkaitan penuaan (SASP)[65]. Keadaan SASP ini memainkan peranan dalam penurunan fungsi kulit yang berumur secara fisiologi [66,67].cistanche beefíciosDengan usia yang semakin meningkat, sistem imun juga mengalami penuaan yang boleh menyebabkan disregulasi tindak balas imun dan kemungkinan kerosakan pada pertahanan imunologi kulit dan kapasiti penyesuaian [68-70]. Sesungguhnya, gangguan selular utama dalam kulit yang mendorong penuaan adalah keradangan dan tekanan oksidatif.

Dalam penuaan kronologi, ROS dihasilkan melalui metabolisme oksidatif selular, di mana disfungsi mitokondria mempunyai kesan. Bukti terkumpul menyokong hubungan kuat antara penurunan kualiti dan fungsi mitokondria dan proses penuaan [71,72]. Mitokondria juga mengalami penuaan, dicirikan oleh peningkatan ketara dalam penjanaan ROS, penurunan kapasiti oksidatif dan pertahanan antioksidan, dan pengurangan dalam fosforilasi oksidatif dan pengeluaran adenosin trifosfat (ATP). Fungsi terjejas mitokondria yang berkaitan dengan usia ini meningkatkan lagi apoptosis pengantara mitokondria, yang menyumbang kepada peningkatan peratusan sel apoptosis [73]. Sasaran penting ROS ialah mtDNA, di mana kerosakan dan penurunan fungsi mengakibatkan peningkatan pengeluaran ROS lagi [74,75].

2.2. Penuaan Kulit Akibat Alam Sekitar

Penuaan fisiologi dipengaruhi oleh tekanan persekitaran yang boleh mendorong penuaan pramatang kulit. Faktor luaran yang paling ketara ialah sinaran ultraungu (UV)[76-78] dan bahan pencemar ambien [79-82]. Pendedahan jangka panjang kulit kepada penghinaan alam sekitar ini merangsang pengeluaran ROS dan spesies nitrogen reaktif (RNS) dan menjana tekanan oksidatif [83,84]. Selanjutnya, ia menyumbang kepada penuaan kulit pramatang, ditunjukkan oleh pembentukan kedutan dalam, kendur dan pigmentasi yang menjejaskan terutamanya kawasan terdedah seperti kulit pada muka, leher, kepala dan tangan [85,86]. Pendedahan kronik juga boleh menyebabkan kemerosotan fungsi penghalang epidermis [87] dan perubahan dalam mikrobiom kulit [88], yang membawa kepada morbiditi yang ketara [70,89].

UVR ialah faktor persekitaran berbahaya yang paling terkenal yang menjejaskan biologi kulit dan menyumbang kepada kerosakan foto. Superposisi kerosakan suria pada proses penuaan fisiologi membawa kepada keradangan kronik, kapasiti penjanaan semula terjejas dan penuaan foto, yang dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser J76,90-92]. Kedua-dua panjang gelombang ultraviolet (UV) A (315-400 nm) dan UVB (280-315 nm) telah ditunjukkan menyumbang kepada penuaan foto, sama ada oleh pengeluaran ROS/RNS yang tidak seimbang atau oleh kerosakan DNA langsung [84,91] . Sememangnya UVA dianggap memainkan peranan utama dalam proses penuaan kulit. UVA membentuk lebih daripada 80 peratus daripada jumlah penyinaran UV harian dan menembusi 5-10 kali lebih dalam ke dalam dermis retikular, dengan ketara merosakkan matriks ekstraselular (ECM) berbanding dengan UVB [91]. Kesan UVA ini adalah berdasarkan peningkatan dalam transkripsi metalloproteinase matriks (MMP), terutamanya enzim kolagenolitik MMP-1 dalam fibroblas dermal, menyebabkan degradasi kolagen secara besar-besaran dan perencatan prokolagen. Kehilangan keseimbangan antara perencat khusus tisu penting (TIMP1) MMP dan MMP-1 boleh menyumbang kepada perkembangan kedutan [93]. Oleh itu, MMP-1 berfungsi sebagai pengawal selia penting dalam foto penuaan [94]. Selain itu, pendedahan UVA merangsang aktiviti elastase dan hyaluronidase dan menghalang sintesis hyaluronan, dengan itu mengubah komposisi proteoglycans dan glycosaminoglycans dalam dermis [84,95]. UVR kronik (terutamanya pendedahan UVA) juga secara tidak langsung berkaitan dengan photoaging dan kanser foto disebabkan oleh penjanaan ROS dan RNS yang berlebihan, yang boleh mengganggu kedua-dua DNA nuklear dan mitokondria [96,97].

UVB boleh menembusi hanya melalui epidermis tetapi secara biologi lebih aktif [76,98]. Sinaran UVB yang diserap oleh DNA dan RNA secara langsung mendorong pembentukan dimer pirimidin siklobutana (CPD) dan produk foto lain dalam keratinosit [99]. Selanjutnya, fotolesi DNA boleh mencetuskan pelbagai mutasi tandatangan solar tipikal dalam gen tertentu, termasuk gen penindas tumor p53 [100,101]. Pengumpulan UVR yang disebabkan oleh protein p53 dalam nukleus, seterusnya, mengaktifkan transkripsi gen yang bertanggungjawab untuk penangkapan kitaran sel, membolehkan pembaikan DNA. Pengumpulan P53 juga mengakibatkan induksi apoptosis sel dengan kerosakan DNA yang tidak diperbaiki [102].

Pendedahan kulit kepada bahan pencemar udara alam sekitar dan kesan negatifnya semakin membimbangkan [103]. Pendedahan berpanjangan mereka boleh mengubah homeostasis kulit dan telah dikaitkan dengan penuaan kulit dan patologi kulit yang lain [49,79,81]. Selain itu, bahan pencemar udara, bahan pencemar organik yang berterusan, dan logam berat boleh berkelakuan seperti bahan kimia yang mengganggu endokrin (EDC)[104]. Ozon daripada asap dan bahan zarahan (PM) yang bersentuhan dengan kulit mampu merangsang pengeluaran ROS dan menjana tekanan oksidatif, membawa kepada ciri fenotip tipikal penuaan pramatang, termasuk bintik-bintik pigmen dan lipatan nasolabial dalam [105,106]. Selain itu, zarah ultrahalus (<0.1 um)can="" penetrate="" tissues="" and="" localize="" in="" the="" mitochondria,="" resulting="" in="" mitochondrial="" damage="" from="" the="" oxidative="" processes="" [107i.="" moreover,="" the="" chronic="" photo="" pollution="" stress="" on="" the="" skin="" may="" aggravate="" uvr-mediated="" skin="" aging="">

Secara amnya, penuaan kulit pramatang yang disebabkan oleh alam sekitar terutamanya didorong oleh peristiwa oksidatif.Ekstrak Cistanche Anti RadiasiMitokondria boleh menjana kira-kira 90 peratus daripada ROS intraselular dan dengan itu dianggap sebagai sumber utama pengeluaran radikal bebas [109,110]. Sebagai tambahan kepada ROS mitokondria, satu lagi sumber penting radikal bebas ialah sistem oksidase nicotinamide adenine-dinucleotide phosphate (NADPH), yang juga memainkan peranan penting dalam mencetuskan tekanan oksidatif. Disebabkan oleh tekanan oksidatif, peningkatan tahap radikal bebas yang sangat reaktif menggalakkan peroksidaan lipid, pengoksidaan protein, kerosakan genomik dan DNA mitokondria (mtDNA), dan kehabisan sistem pertahanan antioksidan enzimatik dan bukan enzim pada kulit [111-114]. Pengumpulan ROS/RNS mendiselaraskan laluan isyarat sel, mengubah pembebasan sitokin, dan membawa kepada keradangan. Sesungguhnya, pengeluaran berlebihan ROS mengaktifkan kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) dan faktor transkripsi seperti faktor nuklear-kB (NF-KB), dan faktor nuklear erythroid 2-seperti(Nrf2), dan c-Jun-N -terminal kinase (INK)[115-117]. Tahap protein pengaktif sensitif redoks-1(AP-1) dan NF-kB didapati meningkat dalam beberapa jam selepas terdedah kepada UVB dos rendah. Kedua-dua NF-kB dan AP-1 menyumbang kepada pembentukan kedutan dan keradangan serta memainkan peranan penting dalam penuaan kulit yang dipercepatkan. Pengawalseliaan atas AP-1 menindas reseptor faktor pertumbuhan berubah (TGF-), yang seterusnya menyekat sintesis prokolagen [118]. Tambahan pula, AP yang diaktifkan-1 merangsang pecahan kolagen oleh MMP dan mencetuskan pengaktif utama tindak balas keradangan, NF-kB. Laluan NF-kB terlibat dalam pengawalseliaan homeostasis tisu dan penuaan [119,120]. Pengaktifan NF-kB yang dicetuskan oleh ROS memacu peningkatan sitokin proinflamasi (IL-1, IL-6, dan TNF- ) dan MMP, serta mengurangkan Isintesis jenis TGF- dan kolagen[119]. Selain itu, ekspresi NF-kB yang dipertingkatkan ditemui dalam tikus penghapus DNA mitokondria (mtDNA), mengesahkan bahawa isyarat NF-kB adalah mekanisme penentu yang menyumbang kepada patologi kulit dan folikel rambut [114]. Keradangan yang disebabkan oleh suria juga dikaitkan dengan kekurangan hormon penindas penuaan klotho [121].cistanche herbaKlotho ialah protein transmembran, dan fungsinya mungkin dimediasi melalui laluan isyarat paksi seperti reseptor tol 4(TLR4)/NF-kB [122]. Selain itu, klotho boleh menghalang translokasi NF-kB, yang membawa kepada perencatan laluan NF-kB pro-radang.

Nrf2 endogen adalah penting untuk perlindungan kulit daripada penghinaan oksidatif dan untuk mengawal keseimbangan redoks semasa penuaan kulit [116,123]. UVA, kerana panjang gelombangnya yang lebih panjang, mencapai fibroblas dermal dalam vivo, di mana ia merangsang ekspresi gen antioksidan pengantara Nrf2-. Tidak seperti UVA, UVB tidak mengaktifkan Nrf2 dalam sel kulit malah kelihatan mempunyai kesan perencatan [124,125]. Walau bagaimanapun, vitamin D, derivatif, dan produk tindakan UVB, boleh mengaktifkan isyarat Nrf2 [125]. Oleh itu, Nrf2 dan isyarat hilirannya memainkan peranan penting dalam perlindungan foto [117,126].

Baru-baru ini, beberapa Sirtuins (SSRIs) telah mendapat perhatian kerana keupayaan epigenetik mereka untuk deasetilasi sasaran histon dan bukan histon, memodulasi ekspresi gen yang terlibat dalam tindak balas tekanan oksidatif dan apoptosis [127]. Ekspresi SIRT1 dan SIRT6 didapati berkurangan dengan ketara dalam fibroblas manusia yang berumur [128]. Di samping itu, penyinaran UVB mengurangkan ekspresi SIRT1[129]. Tambahan pula, peraturan turun SIRT1 membawa kepada peningkatan dalam aktiviti MMP dan NF-kB. Oleh itu, pengaktifan SIRT1 terbukti mempunyai kesan yang baik terhadap penuaan kulit kronologi dan pramatang [127].

Artikel ini dipetik daripada Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms