Sifat Perlindungan GLP-1 Dan Hormon Peptida Berkaitan dalam Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 1

Diabetes mellitus jenis 2 dan desensitisasi berkaitan isyarat insulin telah dikenal pasti sebagai faktor risiko untuk gangguan neurodegeneratif progresif seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan lain-lain.

Diabetes adalah penyakit kronik yang mempunyai kesan buruk terhadap kesihatan fizikal kita. Namun, ramai yang tidak tahu diabetes juga boleh menjejaskan daya ingatan kita. Menurut kajian, penghidap diabetes sering mengalami gejala kehilangan ingatan.

Walau bagaimanapun, ini tidak bermakna diabetes adalah punca kehilangan ingatan. Sebaliknya, jika kita mengambil langkah-langkah pencegahan yang tepat pada masanya, diabetes tidak akan menjadi halangan yang mengehadkan ingatan. Sebagai contoh, mengekalkan paras gula dalam darah yang baik boleh membantu memperlahankan kadar kehilangan ingatan. Pada masa yang sama, kita juga boleh melindungi fungsi otak kita dengan bersenam dan mengekalkan gaya hidup sihat dan tabiat pemakanan.

Adalah penting untuk diingat bahawa walaupun kita disahkan menghidap diabetes, kita tidak boleh kehilangan kepercayaan dan keberanian dalam hidup. Kita masih boleh membuat perubahan untuk memastikan badan dan otak kita sihat. Oleh itu, marilah kita menangani diabetes dengan sikap positif, mengawal kesihatan kita, dan terus menjalani kehidupan yang sihat, bahagia dan memuaskan. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan kita, dan Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche adalah ubat tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dan lain-lain, yang boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Glucagon-like peptide 1(GLP-1) ialah hormon yang mempunyai ciri-ciri seperti faktor pertumbuhan dan neuroprotektif. Beberapa ujian klinikal telah dijalankan, menguji GLP-1 agonis reseptor pesakit dalam dengan penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson atau gangguan ingatan yang disebabkan oleh diabetes.

Percubaan menunjukkan peningkatan yang jelas dalam penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan pesakit diabetes. Insulinotropicpolypeptide/gastric inhibitory peptide (GIP) yang bergantung kepada glukosa ialah hormon incretin 'adik' bagi GLP-1.

Analog GIP telah menunjukkan kesan neuroprotektif dalam model haiwan bagi penyakit dan boleh meningkatkan kesan GLP-1. Novel dwi GLP-1/GIP reseptor agonis telah dibangunkan yang boleh memasuki otak pada kadar yang dipertingkatkan.

Kesan neuroprotektif yang lebih baik daripada ubat-ubatan ini menunjukkan bahawa ia adalah agonis reseptor GLP-1 tunggal yang lebih baik dan boleh menyediakan penjagaan pengubahsuaian penyakit untuk penyakit Alzheimer dan pesakit Parkinson.

ARTIKEL BERKAITAN: Artikel ini adalah sebahagian daripada isu bertema tentang ligan reseptor GLP1 (Ulang Tahun ke-75 BJP).

KATA KUNCI

Alzheimer, otak, epilepsi, incretins, keradangan, Parkinson, strok.

1|PENGENALAN

Diabetes mellitus jenis 2 adalah salah satu faktor risiko untuk gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson.

Banyak kajian kohort pesakit telah menunjukkan bahawa orang yang menghidap diabetes mellitus jenis 2 mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk menghidap penyakit Alzheimer (Akimoto et al., 2020; An et al., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Hu, et al. , 2015) atau penyakit Parkinson (Athauda & Foltynie, 2016; Huet al., 2007; Kuan et al., 2017; Rhee et al., 2020; Sergi et al., 2019; Svenningsson et al., 2016) kemudiannya kehidupan.

Sebagai salah satu pemacu di sebalik pemerhatian ini, isyarat insulin terjejas dalam otak orang dengan penyakit Alzheimer atau penyakit Parkinson telah dikenal pasti (Athauda& Foltynie, 2016; Cheong et al., 2020; Craft, 2005; Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2013; 2011; Moroo et al., 1994;

Seawal 1970-an, Hoyer dan rakan sekerja menyifatkan metabolisme glukosa terjejas dan pusing ganti tenaga sebagai ciri utama penyakit Alzheimer, tetapi ia telah diabaikan kerana penemuan itu tidak sesuai dengan hipotesis amiloid yang mendominasi penyelidikan penyakit Alzheimer sehingga baru-baru ini (Hoyer, 1998, 2004; Hoyer et al., 1988).

Yang penting, gangguan isyarat insulin dalam otak juga telah diterangkan pada orang yang tidak mempunyai diabetes mellitus jenis 2 (Craft, 2005; Steen et al., 2005; Talbot, 2014).

Pemacu penting penyahpekaan insulin dalam kes ini kemungkinan besar adalah tindak balas keradangan kronik yang sentiasa ada dalam otak orang yang mempunyai penyakit Alzheimer (Akiyama et al., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), penyakit Parkinson (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey & Goldberg, 2010), strok (Endres et al., 2008), epilepsi (Varvelet al., 2016), Huntington chorea (Ghasemi, Dargahi, et al., 2013) dan lain-lain.

Semasa tindak balas keradangan kronik, mikroglia akan mengeluarkan sitokin pro-radang, yang menurunkan kawalan isyarat faktor pertumbuhan (Clark et al., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Di dalam otak, insulin bertindak sebagai faktor pertumbuhan dan penting untuk metabolisme tenaga, ekspresi gen, pertumbuhan sel, pembaikan sel, aktiviti sinaptik, perencatan apoptosis dan proses utama lain yang memastikan neuron sihat dan berfungsi (Frolich et al., 1999; Ghasemi, Haeri, et al., 2013; Hölscher, 2014;

Oleh itu, adalah mudah untuk melihat mengapa kemerosotan berterusan isyarat insulin dalam otak akan meningkatkan risiko untuk membangunkan gangguan neurodegeneratif.

2|APLIKASI NASAL INSULIN MENINGKATKAN GEJALA DALAM PENYAKIT ALZHEIMER

Untuk menguji hipotesis bahawa menormalkan isyarat insulin dalam otak mempunyai kesan yang baik dalam otak dalam penyakit Alzheimer, Craft dan rakan sekerja menjalankan beberapa siri ujian klinikal di mana pesakit diberi insulin melalui semburan hidung (Kellar & Craft, 2020).

Rasional di sebalik ini adalah tidak mungkin untuk memberi insulini.v. atau subkutan (sc) kepada orang bukan diabetes, yang akan mengurangkan tahap glukosa periferi dan menyebabkan kejutan hipoglisemia.

Untuk mengelakkan ini, insulin digunakan dengan semburan hidung dan memasuki otak melalui epithelia hidung dengan sedikit mencapai aliran darah periferi (Freiherr et al., 2013).

Pelbagai kajian rintis secara konsisten menunjukkan bahawa insulin atau analog insulin bertindak panjang meningkatkan ingatan, kognisi dan pengambilan glukosa dalam otak seperti yang ditunjukkan oleh pengimejan 18FDG-PET, mengurangkan biomarker penyakit Alzheimer dalam sistem saraf pusat dan banyak lagi (Freiherr et al., 2013; Hölscher, 2020a; Kellar & Craft, 2020).

Sebagai contoh, dalam 4-percubaan terkawal plasebo selama sebulan terhadap 104 pesakit dengan pesakit Alzheimer ringan hingga sederhana, rawatan intra-hidung dengan 20 IU insulin setiap hari meningkatkan ingatan dan kedua-dua dos insulin (20 dan 40 IU) dikekalkan am kognisi seperti yang dinilai oleh skor Alzheimer's DiseaseAssessment Scale–Cognitive Subscale (ADAS-Cog) dan kebolehan berfungsi seperti yang dinilai oleh Alzheimer's Disease CooperativeStudy-Activities of Daily Living (ADCS-ADL).

Pengurangan pengambilan 18FDG-PET dalam imbasan otak yang dilihat pada pesakit yang dirawat plasebo dari semasa ke semasa tidak dapat dilihat pada pesakit yang dirawat dadah. Dua bulan selepas rawatan dadah dihentikan, peningkatan dalam ingatan masih ada (Craft et al., 2012).

Analisis biokimia bagi eksosom yang berasal dari otak menunjukkan bahawa pada pesakit yang dirawat dengan insulin 20 IU, biomarker rintangan insulin (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) telah diperbaiki dan menunjukkan korelasi positif yang kuat dengan perubahan ADAS-Cog (Mustapic et al., 2019).

Keputusan ini adalah bukti konsep bahawa mengatasi rintangan insulin dalam otak sememangnya mengurangkan perkembangan penyakit dalam penyakit Alzheimer dan bahawa ini adalah sasaran yang berdaya maju untuk penyelidikan.

3|Isyarat INSULIN MENCEGAH DALAM OTAK PESAKIT PARKINSON

Diabetes jenis 2 telah dikenal pasti sebagai faktor risiko penyakit Parkinson juga. Analisis kohort berskala besar bagi pangkalan data pesakit menunjukkan bahawa kehadiran diabetes meningkatkan risiko penyakit Parkinson tanpa mengira morbiditi bersama seperti kardiovaskular, serebrovaskular dan penyakit buah pinggang kronik (Rhee et al., 2020).

Dalam meta-analisis kajian yang ada, didapati bahawa diabetes mellitus jenis 2 boleh meningkatkan perkembangan dan kemungkinan mengalami gangguan motor dan kognitif (Chohan et al., 2021) (lihat juga Cheong et al., 2020; Sergiet al., 2019).

Analisis eksosom yang diperoleh daripada otak menunjukkan isyarat insulin terjejas dan rawatan dengan exendin-4memperbaiki ini (Athauda et al., 2019).

Pengukuran desensitisasi insulin dalam tisu otak menunjukkan bahawa dalam striatum otak penyakit Parkinson, isyarat insulin didapati terjejas (Talbot, 2021).

Yang penting, kajian rintis yang menguji kesan insulin yang digunakan secara nasal dalam pesakit penyakit Parkinson menunjukkan peningkatan dalam keterukan penyakit Parkinson seperti yang diukur oleh skala Hoehnand Yahr yang diubah suai dan ujian Skala Penilaian Penyakit Parkinson Bersepadu (UPDRS)-Motor (Bahagian III) (Novak et al., 2019).

4|ADAKAH SEMUA UBAT YANG SENSITTO IVEINSULIN BERIsyarat NEUROPROTECTIVE?

Merawat pesakit penyakit Alzheimer dengan insulin bukanlah pendekatan yang bijak kerana ia boleh meningkatkan penyahpekaan insulin dan akhirnya mempercepatkan perkembangan penyakit Alzheimer.

Percubaan klinikal menggunakan nasalinsulin menunjukkan kemerosotan perkembangan penyakit dalam subkumpulan, menunjukkan bahawa terdapat ambang selepas itu insulin tidak lagi meningkatkan perkembangan penyakit (Claxton et al., 2015).

Di samping itu, kajian kohort pesakit yang mengambil ubat yang berbeza untuk merawat diabetes mellitus jenis 2 menunjukkan bahawa penggunaan insulin yang berpanjangan meningkatkan risiko menghidap penyakit Alzheimer (Bohlken et al., 2018). Kesan ini mencerminkan pemerhatian yang dibuat pada pesakit diabetes mellitus jenis 2 yang dirawat dengan insulin. Rawatan yang berpanjangan akhirnya akan menyebabkan ketidakpekaan insulin (Dailey, 2007).

Ubat yang berbeza untuk merawat diabetesmellitus jenis 2 yang boleh meningkatkan kepekaan insulin ada di pasaran.Metformin ialah ubat yang ditetapkan secara meluas yang telah diuji potensinya untuk mengurangkan risiko mengembangkan penyakit Alzheimer.

Keputusan daripada kajian praklinikal adalah bercampur-campur (Hölscher, 2020b) dan percubaan klinikal Fasa II yang menguji metformin dalam pesakit penyakit Alzheimer menunjukkan peningkatan (Luchsinger et al., 2016).

Satu lagi kelas ubat yang sangat popular dan berkesan ialah kumpulan agonis reseptor glukagon-like peptide 1 (GLP-1) yang kini mempunyai beberapa ubat berbeza di pasaran untuk rawatan diabetes mellitus jenis 2 (Dhillon, 2018; Müller et al., 2019; Schmidt et al., 2014).

Mengaktifkan reseptor GLP-1 boleh menyahpekakan isyarat insulin (Campbell & Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet al., 2013; Madsbad et al., 2011; Zhou et al., 2019).

Di samping itu, analog GLP-1tidak menjejaskan paras glukosa darah dalam orang normoglikemik (Wadden et al., 2013) dan oleh itu boleh diberikan dengan selamat kepada pesakit bukan diabetes yang mengalami gangguan neurodegeneratif kronik.

5|PROTEIN SEPERTI GLUCAGON 1

GLP-1 ialah hormon peptida yang mengandungi 30–31 asid amino. Ia memainkan peranan isyarat fisiologi yang penting untuk mengawal metabolisme sel dan penggunaan tenaga (Baggio & Drucker, 2007). Reseptor G-protein-coupledGLP-1 tergolong dalam keluarga reseptor Kelas B.

Reseptor lain untuk glukagon, reseptor GLP-2 dan reseptor polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa/polipeptida (GIP) perencatan gastrik tergolong dalam kumpulan yang sama.

Pengikatan agonis kepada reseptor mengaktifkan adenylyl cyclase, meningkatkan tahap IP3 dan mengaktifkan faktor pertumbuhan klasik yang berkaitan dengan laluan isyarat kedua (lihat Rajah 1) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). Reseptor GLP-1 diekspresikan pada neuron dan ditemui di kebanyakan kawasan otak, menunjukkan bahawa GLP-1 memainkan peranan isyarat utama (Cork et al., 2015; Darsalia et al., 2012, 2013; Duringet al., 2003; Graham et al., 2020; , 2011).

Reseptor biasanya tidak ditekan dalam sel glial pada tahap yang tinggi, tetapi ketumpatan reseptor meningkat selepas tindak balas keradangan dicetuskan di otak, menunjukkan bahawa ia memainkan peranan dalam mengawal keradangan (Chowen et al., 1999; Leeet al., 2011; Ohshima et. al., 2015). GLP-1 dinyatakan dalam sel glial dan mempunyai sifat anti-radang.

GLP-1 dianggap sebagai sitokin anti-radang dan mengurangkan pembebasan sitokin pro-radang (Iwai et al., 2006; Kappe et al., 2012).

Pada pesakit diabetes mellitus jenis2, GLP-1 exendin mimetik-4 (exenatide)mengurangkan tahap spesies oksigen reaktif (ROS) dan faktor nuklear-κB(NF-κB) dan ekspresi mRNA pro -inflammatorycytokines TNF- dan IL-1ß dalam sel mononuklear dalam darah (Chaudhuri et al., 2012).

RAJAH 1 GLP-1 dan laluan isyarat sel messenger kedua yang disebabkan oleh GIP, yang mengawal penggunaan tenaga, mitogenesis, mitophagy, ekspresi gen, autofagi, perencatan apoptosis, modulasi saluran ion, pertumbuhan dan pembaikan sel serta tindak balas selular terhadap oksidatif tekanan.Fungsi saraf dan aktiviti sinaptik serta tindak balas keradangan oleh mikroglia dipengaruhi oleh proses ini.

Diadaptasi daripada(Hölscher, 2018). Singkatan: GLP-1R, reseptor peptida 1 seperti glukagon; GIPR, polipeptida insulinotropik yang bergantung kepada glukosa/reseptor peptida penghambat gastrik; PKA, protein kinase A; PLC, fosfolipase C; PI3K, phosphoinositide 3 kinase; PKB, protein kinase B; AC, adenylate cyclase;EPAC, pertukaran protein secara langsung diaktifkan oleh cAMP; MAPK, kinase protein diaktifkan mitogen; mTOR, sasaran mamalia rapamycin; ERK, kinase dikawal isyarat ekstraselular; CREB, protein pengikat unsur tindak balas AMP kitaran; P90RSK, ribosom S6 kinase; PPAR, keluarga reseptor diaktifkan peroxisomeproliferator; MEK1/2, MAPK atau ERK kinase; PGC-1 , pengkoaktivator reseptor diaktifkan proliferator peroksisom 1- ;c-Raf, fibrosarcoma (Raf) dipercepatkan dengan pantas proto-onkogen serine/treonine-protein kinase Mcl1, protein leukemia sel myeloid-1; Casp-9, caspase 9; Casp-3, caspase 3; Bax, Bik, Bcl2-pembunuh berinteraksi.

For more information:1950477648nn@gmail.com