Mencegah Sklerosis Lateral Amyotrophic: pandangan Daripada Penyakit Neurodegeneratif Pra-gejala

Kemajuan yang ketara telah dibuat dalam memahami fasa pra-gejala sklerosis lateral amyotrophic. Walaupun masih banyak yang tidak diketahui, kemajuan dalam penyakit neurodegeneratif lain menawarkan pandangan yang berharga. Malah, semakin jelas bahawa sindrom klinikal penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, atrofi otot tulang belakang, dan demensia frontotemporal yang diiktiraf dengan baik juga masing-masing didahului oleh tempoh pra-gejala atau prodromal dengan tempoh yang berbeza-beza, di mana tempoh yang mendasarinya. proses penyakit berlaku, dengan perubahan pampasan yang berkaitan dan kehilangan lebihan sistem yang wujud. Pandangan utama daripada penyakit ini menyerlahkan peluang untuk penemuan dalam sklerosis lateral amyotrophic. Perkembangan biomarker yang mencerminkan amiloid dan tau telah membawa kepada perubahan dalam mentakrifkan penyakit Alzheimer berdasarkan histopatologi asas yang disimpulkan. Penyakit Parkinson adalah unik di kalangan penyakit neurodegeneratif dalam bilangan dan kepelbagaian biomarker bukan genetik penyakit pra-gejala, terutamanya gangguan tingkah laku tidur REM. Penyakit Huntington mendapat manfaat daripada keupayaan untuk meramalkan masa kemungkinan penyakit nyata secara klinikal berdasarkan umur dan panjang ulangan CAG bersama penanda atrofi pengimejan neuro yang boleh dipercayai. Ujian klinikal atrofi otot tulang belakang telah menyerlahkan nilai transformasi intervensi terapeutik awal, dan kajian dalam demensia frontotemporalral menggambarkan peranan pembezaan biomarker berdasarkan genotip. Kemajuan yang sama dalam sklerosis lateral amyotrophic akan mengubah pemahaman kita tentang peristiwa penting dalam patogenesis, dengan itu mempercepatkan kemajuan secara dramatik ke arah pencegahan penyakit. Mentafsir biologi sklerosis lateral amyotrophic pra-gejala bergantung pada rangka kerja konsep yang jelas untuk menentukan peringkat terawal penyakit ini. Sklerosis lateral amyotrophic yang nyata secara klinikal mungkin muncul secara tiba-tiba, terutamanya di kalangan mereka yang mempunyai mutasi genetik yang dikaitkan dengan sklerosis lateral amyotrophic yang progresif dengan cepat. Walau bagaimanapun, penyakit ini juga mungkin berkembang secara beransur-ansur, mendedahkan tempoh prodromal kerosakan motor ringan sebelum fenokonversi kepada penyakit yang nyata secara klinikal. Begitu juga, kemerosotan kognitif dan tingkah laku, apabila ada, mungkin muncul secara beransur-ansur, berkembang melalui tempoh prodromal kemerosotan kognitif ringan atau kemerosotan tingkah laku ringan sebelum perkembangan kepada amyotrophic lateral sclerosis. Penanda bio adalah sangat penting untuk mengkaji sklerosis lateral amyotrophic pra-gejala dan penting untuk usaha untuk campur tangan secara terapeutik sebelum penyakit yang nyata secara klinikal muncul. Penggunaan biomarker bukan genetik, bagaimanapun, memberikan cabaran yang berkaitan dengan kaunseling, persetujuan termaklum, komunikasi keputusan, dan perlindungan terhad yang diberikan oleh perundangan sedia ada. Pengalaman daripada ujian dan kaunseling genetik pra-gejala, dan perlindungan undang-undang terhadap diskriminasi berdasarkan data genetik, boleh menjadi panduan. Berdasarkan apa yang telah kami pelajari—lebih meluas daripada penyakit neurodegeneratif pra-gejala lain dan khususnya daripada pembawa mutasi gen amyotrophic lateral sclerosis—kami membentangkan peta jalan ke intervensi awal, dan mungkin juga pencegahan penyakit, untuk semua bentuk sklerosis sisi amyotrophic.

Kata kunci: kemerosotan saraf; amyotrophic lateral sclerosis (ALS); pra-gejala; pencegahan penyakit

Kesan penyakit Cistanche-Anti Parkinson

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

pengenalan

Bukti yang muncul daripada kajian pelbagai penyakit neurodegeneratif telah menjelaskan dengan jelas bahawa sindrom klinikal penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, penyakit Huntington, demensia frontotemporal (FTD) dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) yang diiktiraf dengan baik didahului oleh tempoh tempoh berubah-ubah semasa proses penyakit asas aktif walaupun tiada gejala prodromal walaupun ringan. Perkara yang sama juga berlaku untuk semua kecuali jenis atrofi otot tulang belakang (SMA) yang paling teruk. Kesan pemahaman ini sangat mendalam, mendedahkan percanggahan antara kehadiran penyakit pada peringkat molekul, selular dan rangkaian berbanding manifestasi klinikalnya, yang kedua dipengaruhi oleh pelbagai proses penyesuaian yang membenarkan toleransi berfungsi walaupun terdapat patologi yang mendasari. Meningkatkan peluang dan keupayaan untuk mengkaji fasa pra-gejala penyakit ini (Rajah 1) telah meningkatkan minat terhadap kemungkinan campur tangan terapeutik awal—atau malah pencegahan—boleh menawarkan harapan terbaik untuk berjuta-juta yang terdedah kepada penyakit neurodegeneratif yang dahsyat ini.

Latar belakang ini berfungsi sebagai dorongan untuk Bengkel ALS Pra-Gejala Antarabangsa Pertama (27 Januari 2020, di Miami, FL; Bahan tambahan) dan di mana kertas kerja ini didasarkan. Pertama, kami mengkaji keadaan lapangan serta pengalaman dan pengajaran yang dikongsi oleh peserta yang mengkaji fasa pra-gejala pelbagai penyakit neurodegeneratif dan kaitannya untuk kajian ALS pra-gejala. Kami kemudian meringkaskan cadangan kami untuk kajian manifestasi motor, kognitif dan tingkah laku ALS awal; kepentingan kritikal biomarker untuk usaha ini; cabaran kaunseling genetik dan biomarker; implikasi etika, undang-undang dan sosial yang berkaitan; dan pertimbangan untuk reka bentuk intervensi awal atau ujian klinikal pencegahan penyakit.

Penyakit neurodegeneratif pra-gejala

Penyakit Alzheimer

Faedah cistanche tubulosa-Penyakit anti Alzheimer

Penyakit Alzheimer adalah gangguan neurodegeneratif permulaan dewasa yang paling biasa, dengan gejala biasanya muncul apabila individu berusia pertengahan tujuh puluhan. Sindrom klinikal penyakit Alzheimer didahului oleh peringkat prodromal, merangkumi di bawah rubrik kemerosotan kognitif ringan (MCI), label sindrom yang tidak semestinya membayangkan penyakit Alzheimer sebagai etiologi asas. Sebaliknya, MCI mungkin didahului oleh fasa penyakit yang kadangkala dirujuk sebagai pra-MCI1 atau penyakit Alzheimer praklinikal. Terdapat juga peningkatan minat dalam penurunan kognitif subjektif sebagai keadaan risiko sebelum MCI.2–5 Kebanyakan penyakit Alzheimer adalah sporadis; mutasi gen dominan autosomal, dalam protein prekursor amiloid (APP), presenilin-1 (PSEN1) atau presenilin-2 (PSEN2), menyumbang 55 peratus daripada kes. Mutasi ini biasanya menyebabkan penyakit permulaan yang lebih awal (dalam tahun empat puluhan dan lima puluhan), dan penetrasi adalah 100 peratus . Kecenderungan kepada penyakit Alzheimer sporadis lewat lewat dimediasi, sekurang-kurangnya sebahagiannya, oleh apolipoprotein-E (APOE) dengan tiga bentuk alel: APOE2 (pelindung), APOE3 (neutral) dan APOE4 (peningkatan risiko penyakit Alzheimer). Banyak alel kerentanan lain memberikan risiko yang kecil tetapi meningkat untuk menghidap penyakit Alzheimer.6 Pada masa lalu, 'kemungkinan penyakit Alzheimer' atau 'demensia penyakit Alzheimer' telah didiagnosis berdasarkan sindrom klinikal tipikal kecacatan progresif dalam dua atau lebih domain kognitif tertentu, termasuk fungsi ingatan, eksekutif, bahasa dan visuospatial, mengakibatkan kemerosotan dalam fungsi harian,7 dengan sokongan pengimejan neuro dan biomarker CSF apabila tersedia. MCI, seterusnya, didiagnosis berdasarkan kemerosotan kognitif objektif dalam sekurang-kurangnya satu aspek kognisi, bersama-sama dengan laporan penurunan oleh pesakit, pemberi maklumat atau doktor, jika tiada kemerosotan fungsi yang ketara.8 Kerja penting telah dilakukan untuk mencirikan ciri-ciri awal penyakit Alzheimer ringan termasuk MCI (dan juga pra-MCI). Kadar perkembangan daripada tidak terjejas secara kognitif kepada MCI berbeza antara 3 peratus dan 6 peratus setahun,9 dan kadar perkembangan daripada MCI kepada demensia berbeza dari 5 peratus hingga 20 peratus setahun dengan kebanyakan kajian mencadangkan julat 10–15 peratus.10 Kadar penukaran sangat bergantung kepada umur; dengan kehadiran penyakit Alzheimer, biomarker, 3- dan 5-kadar perkembangan tahun masing-masing mungkin setinggi 35 peratus dan 85 peratus .11 Sebelum ini, diagnosis 'penyakit Alzheimer pasti' dihadkan kepada mereka yang mempunyai bukti bedah siasat plak neuritik dan kusut neurofibrillary. Walau bagaimanapun, baru-baru ini, terdapat perubahan dalam mengkonseptualisasikan penyakit Alzheimer dalam rangka kerja ATN [amyloid (A), tau (T), dan neurodegeneration (N)], yang mentakrifkan penyakit berdasarkan A dan T, dan mencirikan perkembangan berdasarkan N.12,13 Kemajuan ini difasilitasi oleh pembangunan biomarker yang mencerminkan biologi asas penyakit Alzheimer, pada mulanya ukuran CSF A dan T, tetapi lebih baru-baru ini ligan PET yang membenarkan pengimejan in vivo kedua-dua A dan T. N ditentukan melalui Langkah-langkah MRI atrofi otak atau hipometabolisme pada PET fluorodeoxyglucose, dan berpotensi dengan peningkatan CSF atau rantaian cahaya neurofilamen darah (NFL).14 Sesungguhnya, NfL plasma dinaikkan 6.8 tahun dianggarkan sebelum permulaan simptom (EYO) penyakit Alzheimer keluarga, dan trajektori NfL dalam kalangan pembawa mutasi menyimpang daripada pembawa bukan mutasi 16 tahun sebelum EYO.15 Berlapis di atas klasifikasi biologi yang mendasari ini diperingkatkan oleh ciri-ciri klinikal yang, walaupun dikaitkan dengan keadaan ATN, adalah bebas daripada rangka kerja biologi.16 Oleh itu, rangka kerja ATN mempunyai memacu anjakan paradigma ke arah mengkonseptualisasikan penyakit Alzheimer sebagai satu entiti biologi, bukannya klinikal-patologi.12 Penyelidikan meluas sedang dijalankan untuk membangunkan terapi pengubahsuaian penyakit, dan ini merupakan bidang penyiasatan yang aktif, terutamanya memfokuskan pada A dan T sebagai terapeutik sasaran.17 Dengan adanya biomarker untuk A, T, dan N, ujian klinikal ini menjadi semakin canggih, menggunakan kriteria biomarker untuk kemasukan serta ukuran hasil. Malah, kelulusan dipercepatkan FDA terhadap aducanumab, antibodi monoklonal yang mengikat bentuk agregat amiloid-b, adalah berdasarkan penurunan amiloid, biomarker patologi penyakit Alzheimer, dengan andaian bahawa ia akan 'berkemungkinan munasabah untuk meramalkan' faedah klinikal. Kelulusan ini telah menimbulkan kontroversi yang ketara kerana manfaat klinikal belum lagi ditunjukkan.18–20 Walaupun label FDA awal termasuk petunjuk luas untuk penyakit Alzheimer, ia telah mengecilkan untuk memasukkan pesakit dengan MCI atau demensia ringan akibat penyakit Alzheimer, mencerminkan populasi percubaan klinikal. Pengiktirafan pembentangan klinikal awal penyakit Alzheimer (cth MCI atau penurunan kognitif subjektif) telah mengalihkan kembali ambang pengesanan klinikal untuk membolehkan campur tangan awal dalam ujian klinikal. Dengan andaian bahawa penyasaran terapeutik awal proses penyakit yang mendasari lebih berkemungkinan berjaya, pengesanan awal ciri-ciri klinikal telah menjadi penting. Beberapa ujian kini sedang dijalankan melibatkan peserta yang positif amiloid tetapi tidak terjejas dari segi kognitif, dan ujian pengubahsuaian penyakit ini akan memaklumkan potensi pencegahan penyakit Alzheimer yang bergejala.21–23

penyakit Parkinson

Kebaikan cistanche tubulosa-Anti penyakit Parkinson

Penyakit Parkinson ialah penyakit neurodegeneratif kedua paling biasa, yang menjejaskan 1–2 peratus penduduk berumur lebih 65 tahun.24 Kebanyakan penyakit Parkinson adalah sporadis, tetapi sejarah keluarga terdapat dalam 15 peratus pesakit. Punca genetik yang boleh dikenal pasti ditemui dalam 7 peratus ,25 dengan mutasi dalam LRRK2, GBA, PRKN (parkin), SNCA dan PINK1 yang paling kerap dikaitkan.26 Terdapat bilangan dan kepelbagaian yang ketara penanda klinikal dan biomarker penyakit Parkinson awal, menjadikan ia unik di kalangan penyakit neurodegeneratif. Kehilangan penciuman, salah satu penanda pertama yang didokumenkan untuk meramalkan penyakit Parkinson, dikaitkan dengan 5-risiko relatif kali ganda penyakit Parkinson/demensia dengan badan Lewy.27 Kehilangan penciuman mungkin bermula seawal 20 tahun sebelum penyakit Parkinson klinikal. 28 Sembelit, walaupun dikaitkan dengan risiko relatif yang lebih rendah (2.5), mungkin mempunyai kependaman yang lebih lama,28–30 mencadangkan ia mungkin merupakan faktor risiko penyakit Parkinson dan penanda prodromal. Pembolehubah autonomi lain, termasuk disfungsi kencing dan erektil, juga dikaitkan dengan penyakit Parkinson, walaupun dengan risiko relatif yang lebih rendah. Hipotensi ortostatik neurogenik yang disahkan oleh makmal mempunyai risiko yang sangat tinggi, dengan sehingga 10 peratus pesakit yang terjejas mengalami fenoconvert setiap tahun.31 Kemerosotan motor halus secara sederhana dikaitkan dengan penyakit Parkinson pada pemeriksaan bukan pakar (risiko relatif=1.9) , dengan perkaitan yang lebih kukuh jika pakar klinikal mendokumenkan parkinsonisme par halus (risiko relatif=8).32 Kehilangan pengangkut dopamin pada pengimejan dikaitkan dengan 18-risiko relatif ganda bagi penyakit Parkinson.33 Penanda bio MRI baharu dan diagnosis berasaskan tisu (terutamanya biopsi kulit dan ujian pembenihan synuclein) mempunyai janji yang besar. Tidak seperti penyakit neurodegeneratif lain, NfL kurang berkemungkinan untuk meramalkan penyakit Parkinson, kerana tahap, paling banyak, hanya meningkat secara sederhana. Walau bagaimanapun, NfL berpotensi digunakan dalam diagnosis pembezaan synukleinopati prodromal, kerana penyakit neurodegeneratif progresif yang lebih cepat (contohnya atrofi sistem berbilang) mempunyai peningkatan yang kukuh dalam NfL.34 Secara keseluruhan, peramal penyakit Parkinson/demensia yang paling terkenal dengan badan Lewy ialah REM gangguan tingkah laku tidur. Kajian jangka panjang menunjukkan bahawa 480 peratus pesakit dengan gangguan tingkah laku tidur REM akhirnya mengalami synukleinopati neurodegeneratif (iaitu penyakit Parkinson, demensia dengan badan Lewy, atau atrofi sistem berbilang).35 Penanda klinikal/biomarker ini mentakrifkan kehadiran sindrom di mana gejala/ tanda-tanda penyakit adalah jelas (penyakit Parkinson prodromal), tetapi tidak mencukupi untuk membenarkan diagnosis penyakit Parkinson klinikal. Sebagai tambahan kepada keadaan prodromal ini, Persatuan Gangguan Parkinson dan Pergerakan Antarabangsa (MDS) mengiktiraf keadaan praklinikal, di mana neurodegenerasi telah bermula, tetapi gejala/tanda klinikal masih belum muncul.36 Peringkat praklinikal tidak boleh ditakrifkan pada masa ini, kerana kebanyakan biomarker menjadi tidak normal hanya pada peringkat prodromal. Walau bagaimanapun, seperti yang dinyatakan sebelum ini, terdapat sekurang-kurangnya 16 penanda klinikal atau biomarker penyakit prodromal yang telah ditetapkan secara prospektif.29 Oleh kerana neurodegenerasi berkaitan penyakit Parkinson secara amnya bermula di luar kawasan motor dopaminergik (dalam mentol/nukleus olfaktori, batang otak bawah dan sistem autonomi periferal. ), kebanyakan penanda bukan motor. Selain itu, keadaan prodromal boleh menjadi sangat lama; tempoh purata ialah 10 tahun dan ramai pesakit menunjukkan tanda-tanda halus 15–20 tahun sebelum penyakit Parkinson klinikal didiagnosis.36 Kebanyakan penanda penyakit Parkinson prodromal klinikal mengenal pasti semua synucleinopati prodromal, termasuk demensia dengan badan Lewy dan atrofi sistem berbilang (nota, demensia dengan Badan Lewy dan penyakit Parkinson tidak lagi dianggap sebagai keadaan yang saling eksklusif oleh kriteria MDS37). Kriteria penyelidikan untuk penyakit Parkinson prodromal telah dibangunkan oleh MDS.29,36 Memandangkan tiada terapi neuroprotektif untuk penyakit Parkinson pada masa ini tersedia, kriteria tersebut adalah terutamanya untuk tujuan penyelidikan, terutamanya untuk membantu mengenal pasti calon untuk ujian pencegahan rawatan neuroprotektif diduga. Kriteria ini direka bentuk untuk menyelesaikan masalah tertentu, iaitu kewujudan pelbagai penanda yang sangat berbeza dengan kekuatan ramalan yang sangat berbeza. Pengelas naif Bayesian digunakan untuk menganggarkan kebarangkalian penyakit Parkinson prodromal individu. Pertama, risiko asas penyakit Parkinson prodromal dikenal pasti berdasarkan umur. Kemudian, ujian diagnostik untuk penanda penyakit Parkinson prodromal ditambah secara berurutan; ujian positif meningkatkan kemungkinan penyakit (dengan kekuatan yang bergantung pada nilai ramalannya), manakala ujian negatif mengurangkan kemungkinan. Jika ambang 80 peratus kebarangkalian dicapai, kemungkinan penyakit Parkinson prodromal didiagnosis. Kriteria ini kini telah disahkan dalam beberapa kajian yang mendapati bahawa nilai ramalan positif adalah tinggi (iaitu sebaik sahaja diagnosis dibuat, terdapat kemungkinan tinggi untuk penyakit Parkinson klinikal). Sensitiviti, bagaimanapun, bergantung sepenuhnya pada penanda yang dinilai; secara umum, kerana penyakit Parkinson agak jarang berlaku, hanya penanda yang sangat kuat (gangguan tingkah laku tidur REM, pengimejan pengangkut dopamin, dll.) boleh meningkatkan kebarangkalian penyakit Parkinson prodromal sehingga ambang 80 peratus.

Rajah 1 Terminologi yang paling biasa digunakan dalam penyakit neurodegeneratif yang berbeza. Fifield yang berbeza telah menggunakan istilah yang berbeza untuk menerangkan fasa prodromal penyakit yang mendahului penyakit yang jelas secara klinikal. Untuk penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD) dan FTD, tempoh ini ditetapkan sebagai MCI, penyakit Parkinson prodromal, penyakit Huntington prodromal dan FTD prodromal, masing-masing. Dalam beberapa istilah, FTD prodromal merangkumi kedua-dua kognisi MCI dan tingkah laku MCI. Begitu juga, setiap gangguan ini juga dicirikan oleh peringkat awal penyakit tanpa gejala (pra-MCI, penyakit Parkinson praklinikal, penyakit Huntington pra-gejala dan FTD praklinikal, masing-masing), di mana gejala dan tanda klinikal tiada, tetapi penanda bio bukti mungkin ada. Terminologi untuk SMA kurang ditakrifkan dengan baik.

penyakit Huntington

Penyakit Huntington ialah gangguan neurodegeneratif dominan autosomal yang menembusi sepenuhnya yang disebabkan oleh pengembangan ulangan CAG-trinukleotida dalam gen huntingtin (HTT) pada kromosom 4.38 Manifes Penyakit Huntington dicirikan secara klinikal oleh triad manifestasi motor, kognitif dan psikiatri.39 Genetik ramalan ujian telah memungkinkan definisi peringkat prodromal, di mana perubahan motor halus, kognitif dan emosi berkembang sebelum tanda-tanda motor ekstrapiramidal (dan kognitif) mempunyai tahap keterukan yang mencukupi untuk menjamin diagnosis klinikal penyakit Huntington.40 –47 Penyakit Prodromal Huntington pula didahului oleh tempoh pra-gejala tanpa tanda atau gejala yang dikaitkan dengan penyakit Huntington. Bersama-sama, fasa pra-gejala dan prodromal terdiri daripada penyakit Huntington yang pra-manifest. Diagnosis klinikal penyakit Huntington yang nyata secara tradisinya adalah berdasarkan tanda-tanda motor, dengan keterukan gangguan pergerakan ekstrapiramidal dikira menggunakan Skala Penilaian HD Bersepadu, 48 menghasilkan 'jumlah skor motor' (julat 0–124). Kajian tentang pembawa pengembangan ulangan CAG pra-manifest dan individu yang mempunyai sejarah keluarga penyakit Huntington, sebaliknya, telah bergantung pada skala 'keyakinan diagnostik', dengan keabnormalan motor dinilai sebagai 0=normal (tiada keabnormalan motor) ; 1=keabnormalan motor bukan khusus; 2=keabnormalan motor yang mungkin merupakan tanda penyakit Huntington (50–89 peratus keyakinan); 3=keabnormalan motor yang mungkin merupakan tanda penyakit Huntington (90–98 peratus keyakinan); dan 4=keabnormalan motor yang merupakan tanda jelas penyakit Huntington (599 peratus keyakinan).49 Baru-baru ini, Pasukan Petugas MDS mencadangkan agar perubahan kognitif ditambah sebagai komponen penting dalam diagnosis penyakit Huntington, dengan berkesan meningkatkan beberapa individu sebelum ini 'pra-gejala' kepada prodromal, dan beberapa individu 'prodromal' untuk penyakit nyata.49 Umur di mana penyakit Huntington yang nyata mungkin muncul boleh diramalkan menggunakan panjang ulangan CAG. Pembolehubah yang berguna untuk mengkaji sejarah semula jadi ialah skor CAG Age Product (CAP), dikira sebagai umur (CAG – L), di mana umur ialah umur semasa, CAG ialah panjang ulangan dan L ialah pemalar yang hampir kepada ambang CAG panjang untuk permulaan penyakit Huntington. Nilai yang dipilih untuk L berbeza-beza di kalangan penyelidik tetapi secara amnya hampir 30. Seperti yang dapat dilihat daripada formula, semakin besar panjang CAG, semakin tinggi skor CAP pada sebarang umur. Skor CAP boleh dianggap sebagai ukuran pendedahan kumulatif kepada kesan ulangan CAG yang diperluaskan.39,50,51 Semakin tinggi skor CAP, semakin dekat masa individu itu kepada fenokonversi kepada penyakit Huntington yang memanifestasikan secara klinikal.52 Genetik pengubah suai juga menyumbang kepada varians dalam umur permulaan dan kadar perkembangan.53 Dengan ketekalan yang luar biasa dalam kajian tunggal-54 dan berbilang pusat seperti PREDICT-HD55 dan TRACK-HD,56 MRI struktur menunjukkan bahawa atrofi striatum dan kawasan otak lain bermula sekurang-kurangnya 15 tahun sebelum kemunculan penyakit Huntington yang nyata secara klinikal, pada skor CAP 200. Atrofi progresif bagi kawasan ini adalah sangat stabil, mencapai 40–50 peratus pada masa permulaan motor. Saiz striatum dalam tempoh pra-manifest boleh meramalkan masa untuk permulaan motor walaupun selepas mengambil kira panjang ulangan CAG.57 CSF dan biomarker darah juga telah terbukti berkesan dalam mengesan sejarah semula jadi dan tindak balas terhadap terapeutik dalam penyakit Huntington. HTT Mutant (mHTT), yang diperoleh daripada neuron yang mati 58 dan hadir pada kepekatan femtomolar dalam CSF, boleh diukur dengan kepekaan dan ketepatan yang tinggi.58–60 Ia meningkat dalam penyakit Huntington, kedua-duanya dalam peringkat pra-manifest dan nyata, dikaitkan dengan penurunan klinikal, dan berkorelasi dengan penanda degenerasi neuron. Kuantifikasi CSF mHTT juga telah memberikan bukti penting tentang penglibatan sasaran dalam percubaan pertama terapi penurun HTT.61 NfL juga meningkat dalam CSF penyakit Huntington,62–64 tetapi mempunyai trajektori yang berbeza; dan paras CSF nampaknya mempunyai kesan ramalan yang lebih kuat pada status penyakit masa hadapan.65 Hebatnya, paras NfL darah meningkat dengan perkembangan, termasuk dalam individu pra-manifest lebih 10 tahun dari permulaan yang diramalkan, dan juga dikaitkan dengan perkembangan klinikal, atrofi otak dan kemunculan penyakit klinikal.62 Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa perubahan neuromodulator peptida tertentu dalam CSF mungkin memberikan penanda pertama penglibatan neuron berduri sederhana striatal yang lebih disukai terlibat dalam penyakit Huntington awal, dengan itu memudahkan lagi kajian sejarah semula jadi dan mungkin. terapeutik eksperimen.66,67 Pendekatan berasaskan oligonukleotida antisense telah dibangunkan untuk menyasarkan mRNA HTT melalui kedua-dua pendekatan bukan khusus alel (Tominersen/Roche) dan khusus alel mutan (Sains Hayat Gelombang). Keputusan fasa 1/2a61 yang menjanjikan mendorong percubaan fasa 3 (GENERATION HD1), tetapi malangnya ini telah dihentikan kerana hasil klinikal yang semakin teruk dalam kumpulan yang dirawat, menimbulkan persoalan sama ada hasil yang buruk adalah disebabkan oleh kejatuhan HTT jenis liar atau tidak. -kesan sasaran. Dua percubaan oligonukleotida antisense lain oleh Wave juga telah dihentikan, walaupun satu pertiga, menggunakan tulang belakang yang berbeza, diteruskan, begitu juga dengan beberapa strategi terapeutik lain. Walaupun kemunduran ini, terdapat peningkatan minat dalam kemungkinan kajian intervensi awal dalam populasi pra-manifest.

Superman herbs cistanche-Anti penyakit Parkinson

Atrofi otot tulang belakang

SMA ialah penyakit neuromuskular resesif autosomal yang dicirikan oleh degenerasi progresif neuron motor pada tanduk anterior saraf tunjang dan batang otak, mengakibatkan kelemahan otot dan atrofi.68 Dalam SMA klasik, penghapusan homozigot atau mutasi heterozigot kompaun dalam gen SMN1 pada kromosom 5q13 menghalang pengeluaran kemandirian fungsi penuh protein neuron motor (SMN), yang diperlukan untuk kemandirian dan fungsi neuron motor.69 Permulaan penyakit dan kadar perkembangan secara kasar berkorelasi songsang dengan bilangan salinan gen SMN2, gen paralogus yang menghasilkan 10 peratus protein/salinan berfungsi.70 SMA menjelma sebagai kontinum keterukan fenotip yang telah diklasifikasikan mengikut sejarah, berdasarkan umur pada permulaan simptom dan pencapaian fungsi tertinggi, dengan lima subjenis daripada fenotip yang paling teruk dengan onset pranatal (jenis 0) kepada fenotip paling ringan dengan onset dewasa (jenis 4). Kebanyakan individu dengan SMA jenis 1, mewakili kira-kira 50–60 peratus daripada kes kejadian, mempunyai tempoh tanpa gejala selepas kelahiran,71 diikuti dengan penurunan mendadak dalam fungsi motor, yang akhirnya berkembang menjadi hipotonia umum dan quadriparesis selama beberapa minggu.72 SMA mungkin dicirikan oleh tempoh simptom prodromal ringan sebelum penyakit yang pasti secara klinikal.73,74 Fasa 'paucisymptomatic' ini, dicirikan oleh hipotonia ringan, tindak balas motor kanak-kanak tumpul, berkurangan kepada refleks tendon dalam yang tidak hadir, atau potensi tindakan otot kompaun yang berkurangan (CMAP) mungkin dikenal pasti dalam sesetengah pesakit oleh pakar neurologi sebelum sebarang keabnormalan besar diperhatikan oleh ibu bapa atau doktor penjagaan primer. Walaupun tiada konsensus di sekitar definisi formal mengenai permulaan penyakit klinikal (iaitu fenokonversi) SMA di kalangan pembawa pemadaman SMN1, permulaan klinikal secara operasi boleh digambarkan sebagai umur di mana tanda-tanda pertama kelemahan yang jelas (perkembangan motor tertunda, kehilangan fungsi motor, dsb.) dilaporkan/dikenal pasti oleh ibu bapa atau pakar perubatan.75 Percubaan dalam pesakit SMA pra-gejala memerlukan ketiadaan tanda atau gejala klinikal yang pasti pada bayi dengan penghapusan homozigot SMN1, dan 2 atau 3 salinan SMN2 . Kelayakan dalam dua daripada percubaan ini, bagaimanapun, juga memerlukan CMAP ulnar yang minimum. Walaupun bukan biomarker prognostik muktamad secara berasingan, nombor salinan SMN2 boleh memaklumkan usia jangkaan permulaan dan keterukan fenotip. Penanda bio ini dan penetrasi yang dicirikan dengan baik dan sejarah semula jadi SMA membolehkan permulaan kajian klinikal pada bayi pra-gejala dengan penghapusan SMN1 homozigot yang dikenal pasti melalui pemeriksaan baru lahir atau sejarah keluarga positif.76–78 Selain itu, data daripada kajian nusinersen dalam pesakit pra-simptomatik telah menunjukkan kegunaan potensi tahap rantaian berat neurofilamen terfosforilasi (pNfH) sebagai biomarker prognostik; dalam bayi pra-gejala dalam kajian NURTURE, paras plasma asas dan CSF pNfH telah dinaikkan secara bermakna, terutamanya pada mereka yang mempunyai dua salinan SMN2, yang diramalkan mempunyai fenotip yang lebih teruk.76,79 Dengan kemajuan terkini dalam pendekatan terapeutik untuk rawatan SMA, kepentingan intervensi awal telah menjadi jelas. Dalam populasi bergejala, peramal paling kuat bagi tindak balas rawatan adalah umur pada permulaan rawatan dan tempoh penyakit.72,80,81 Kajian intervensi dalam individu pra-gejala telah menunjukkan keberkesanan jauh melebihi apa yang telah diperhatikan daripada rawatan yang sama dalam pasca-gejala. individu.76,80,82,83 Data ini mungkin memaklumkan penyakit neurodegeneratif lain di mana fasa pra-gejala atau prodromal boleh dikenal pasti untuk mencetuskan campur tangan awal.

Demensia frontotemporal

Degenerasi lobar frontotemporal (FTLD) ialah istilah menyeluruh untuk sekumpulan gangguan yang dicirikan oleh pengumpulan CNS agregat protein toksik, yang paling biasa terdiri daripada protein tau yang berkaitan dengan mikrotubule (disingkat tau) atau tindak balas transaktif protein pengikat DNA sebanyak 43kD (TDP{ {3}}, dikodkan oleh TARDBP).84,85 Aspek klinikal, patologi dan genetik FTLD, dan tatanama yang berkaitan, adalah kompleks. Sindrom FTLD sporadis (s-FTLD) termasuk varian tingkah laku FTD (bvFTD), FTD campur ALS (FTD-ALS), varian semantik afasia progresif primer (svPPA), varian PPA (PPA) yang tidak lancar/agrammatik. , sindrom korticobasal (CBS) dan sindrom palsi supranuklear progresif klasik (PSP-RS), juga dipanggil sindrom Richardson.86 Sindrom klinikal bvFTD, svPPA dan nfPPA biasanya dirujuk oleh istilah kolektif 'FTD' . Selain itu, mutasi dalam gen yang mengekodkan protein tau (MAPT), progranulin (GRN), atau kromosom 9 kerangka bacaan terbuka 72 (C9orf72) 86,87 yang diwarisi secara dominan. .86,87 Mutasi ini (terdapat dalam 420 peratus daripada semua pesakit FTLD) menyumbang 450 peratus daripada f-FTLD,86,87 memberikan peluang unik untuk mengkaji peringkat pra-gejala dan prodromal penyakit di kalangan pembawa mutasi yang tidak terjejas. Umur permulaan berbeza dengan ketara dalam f-FTLD, antara 30–80 tahun walaupun dalam keluarga yang sama, dan tiada algoritma yang boleh dipercayai untuk meramalkan umur permulaan, kecuali dalam kalangan pembawa mutasi MAPT.86,87 Model sedemikian akan menjadi kritikal untuk membimbing pemilihan peserta untuk ujian klinikal menggunakan permulaan simptom sebagai hasilnya. Walaupun kehadiran fenotip FTLD yang terang-terangan boleh ditakrifkan berdasarkan kriteria yang ditetapkan, 88, 89 mentakrifkan permulaan gejala dalam f-FTLD adalah jauh lebih sukar. Ini terutamanya untuk bvFTD, fenotip yang paling biasa, di mana perubahan halus pada awalnya dalam tingkah laku, personaliti atau sikap adalah perkara biasa. Menentukan simptom yang merupakan manifestasi proses neurodegeneratif (bukan sebahagian daripada spektrum normal atau gangguan psikiatri utama) adalah mencabar. Tambahan pula, kehilangan wawasan, aspek yang wujud dalam bvFTD, merumitkan pergantungan pada laporan diri pesakit dan memerlukan maklumat daripada pemberi maklumat yang berpengetahuan. Begitu juga, perubahan dalam fungsi bahasa— terutamanya kesukaran mencari perkataan—adalah aduan biasa di kalangan individu secara umum dan sering meningkat dengan usia; perbezaan yang memulakan anomia disebabkan aphasia progresif primer yang berkembang daripada anomia berkaitan usia mungkin sukar. Dan sementara gangguan ingatan agak jarang berlaku pada bvFTD sporadis awal, ia lebih biasa dalam bvFTD keluarga. Isu-isu ini menekankan keperluan untuk tahap prodromal yang ditakrifkan secara meluas bagi f-FTLD yang berkembang, yang telah menyebabkan sesetengah orang menggunakan konsep penyakit Alzheimer MCI90 kepada f-FTLD,91,92 dengan istilah MCI-kognitif dan MCI-tingkah laku yang digunakan oleh sesetengah orang. dalam komuniti FTLD untuk menerangkan tempoh ketidakpastian di mana manifestasi kognitif dan tingkah laku yang mewakili penyimpangan daripada normal hadir, tetapi belum mempunyai tahap keterukan yang mencukupi untuk menjamin penetapan demensia. Yang penting, setiap istilah (MCI-kognitif dan MCI-tingkah laku) memerlukan manifestasi klinikal mewakili perubahan daripada keadaan pramorbid dan tahap fungsi sebelumnya. Konsep tingkah laku MCI (atau hanya gangguan tingkah laku ringan, MBI93) telah dibina di atas asas kriteria konsensus antarabangsa untuk bvFTD dan sengaja ditakrifkan secara longgar.91 Secara khusus, manakala kemungkinan bvFTD memerlukan tiga atau lebih tingkah laku yang tidak normal (disinhibition; sikap tidak peduli /inersia; kehilangan simpati/empati; tingkah laku tabah, stereotaip atau kompulsif/ritualistik; hiperoraliti dan perubahan diet), tingkah laku MCI hanya memerlukan kehadiran salah satu daripada tingkah laku ini atau kemunculan khayalan atau halusinasi atau tingkah laku ganjil yang lain. Oleh itu, takrifan tingkah laku MCI ini bertujuan untuk menjadi sensitif tetapi tidak semestinya khusus untuk FTLD yang sedang berkembang. Secara operasi, kemunculan gelagat MCI telah ditentukan berdasarkan perubahan (penilaian4 0) dalam domain Tingkah Laku/Keperibadian/Komportasi Instrumen Peringkat Demensia Penilaian Demensia Klinikal serta Gelagat Modul FTLD Pusat Penyelaras Alzheimer Nasional (NACC) dan Domain Bahasa, yang biasanya disingkatkan kepada CDRVR ditambah NACC FTLD (butiran tambahan disediakan dalam bahan Tambahan). Ini masih merupakan bidang yang baru muncul tanpa konsensus mengenai terminologi untuk menerangkan FTLD prodromal. Terdapat bukti yang semakin meningkat untuk kegunaan penanda bio dalam FTLD, terutamanya berdasarkan data daripada kohort GENFI94 dan ARTFL/LEFFTDS/ ALLFTD ('ALLFTD').86,91 Daripada perhatian, permulaan gejala penyakit ditakrifkan berbeza dalam dua kajian kohort ini: sedangkan GENFI menganggapnya sebagai masa diagnosis FTLD terang-terangan (cth diagnosis bvFTD, PPA, atau fenotip yang serupa), ALLFTD menganggapnya sebagai masa CDRVR ditambah skor NACC FTLD 40 dan/atau diagnosis MCI atau sindrom FTLD yang terang-terangan. Plasma dan CSF NfL, dan isoform tau terfosforilasi dalam plasma, adalah biomarker cecair yang paling menjanjikan yang dilaporkan setakat ini. NfL dinaikkan dalam s-FTLD dan kebanyakan sindrom f-FTLD95; yang penting, pengukuran membujur daripada GENFI menunjukkan bahawa paras NfL yang semakin meningkat dapat mengenal pasti pembawa mutasi MAPT, GRN, dan C9orf72 yang menghampiri permulaan simptom.96 Analisis keratan rentas baru-baru ini daripada ALLFTD menunjukkan bahawa paras pTau181 plasma meningkat dalam pra-gejala (FTLD-CDR). skor=0) pembawa mutasi MAPT dengan patologi tau campuran 3R/4R seperti AD berbanding kawalan.95 Antara banyak ukuran MRI yang dinilai dalam kajian keratan rentas dan membujur dalam FTLD, 96,97–103 MRI volumetrik telah menunjukkan yang paling menjanjikan dalam mencirikan perubahan semasa fasa pra-gejala f-FTLD (skor FTLD-CDR=0), dengan topografi perubahan bergantung pada gen yang bermutasi.94,98,99,101 Keghairahan awal untuk penggunaan Ligan PET tau telah pudar, walau bagaimanapun, memandangkan setakat ini tiada satu pun yang cukup sensitif atau khusus untuk fibril tau yang berkaitan dengan FTLD; 104 pengesan PET semasa tau nampaknya tidak membezakan tau berbanding TDP- 43 proteinopati. Begitu juga, pengesan PET ini tidak dianggap berguna dalam s-FTLD yang dikaitkan dengan patologi tau (cth PSP, CBD, bvFTD-tau, PPA-tau) atau dalam f-FTLD yang dikaitkan dengan mutasi MAPT (kecuali dalam keadaan yang jarang berlaku).105

Herba Cina cistanche-Anti penyakit Parkinson

Pelajaran untuk sklerosis lateral amyotrophic

ALS adalah gangguan yang dicirikan terutamanya oleh degenerasi neuron motor atas dan bawah, serta sistem frontotemporal pada tahap yang berubah-ubah. Walaupun punca penyakit ini masih tidak diketahui, 10-20 peratus mempunyai etiologi genetik yang jelas. Pengembangan ulangan C9orf72 heksanukleotida intronik dan mutasi missense dalam SOD1 adalah punca genetik yang paling biasa, dengan pelbagai gen lain kadangkala terlibat. Pembawa mutasi tanpa gejala dalam gen ini terdiri daripada satu-satunya populasi yang diketahui berisiko tinggi untuk ALS, dan di mana kajian penyakit pra-gejala boleh dipertimbangkan secara realistik. Biomarker sangat penting untuk mengkaji penyakit pra-gejala. Untuk penyakit Alzheimer, biofluid dan biomarker pengimejan menangkap biologi asas patologi amiloid dan tau. Untuk penyakit Huntington, biobendalir dan biomarker pengimejan sebahagiannya mencerminkan biologi penyakit (cth CSF mHTT) dan sebahagiannya mencerminkan kemerosotan neuro yang terhasil (cth pelepasan neurofilamen dan atrofi striatal). Dalam ALS, biomarker yang tersedia sangat menggambarkan kemerosotan saraf (cth neurofilament, p75ECD) atau neuroinflammation (cth chitinase), yang mungkin hanya mewakili tindak balas kepada neurodegeneration. Pelepasan nuklear dan pengagregatan sitoplasma TDP- 43, bagaimanapun, adalah ciri neuropatologi semua ALS (kecuali 3 peratus kes yang dikaitkan dengan mutasi SOD1 dan FUS). Penanda bio yang mencerminkan biologi teras ini diperlukan segera. Ini akan membenarkan peralihan daripada mengkonseptualisasikan ALS sebagai sindrom klinikal dan memperkasakan kajian ALS sebagai satu atau lebih entiti biologi, dengan cara yang sama, bahawa pengenalpastian CSF dan penanda pengimejan PET amiloid dan tau dibenarkan untuk penyakit Alzheimer. Sebaliknya, biomarker ini mungkin digunakan untuk mendaftarkan subkumpulan pesakit ke dalam ujian klinikal yang berbeza di mana ejen penyiasatan menyasarkan biologi asas yang berkaitan. Biomarker sebegini juga akan memudahkan ujian klinikal yang bertujuan untuk mencegah kemunculan penyakit klinikal, sama seperti bagaimana amiloid dan biomarker tau digunakan dalam bidang penyakit Alzheimer. Kajian penyakit pra-gejala untuk sebarang gangguan neurodegeneratif mendapat manfaat yang besar daripada pengetahuan tentang penetrasi serta keupayaan untuk meramalkan masa penyakit yang nyata secara klinikal mungkin muncul. Komuniti penyakit Huntington paling maju dalam hal ini, dengan skor CAP memberikan maklumat tentang seberapa dekat seseorang dengan planoconvexsion. Begitu juga, dalam SMA, nombor salinan SMN2 dan pengalaman adik-beradik yang terjejas (apabila ada) mungkin berguna dalam meramalkan masa permulaan simptom dan perjalanan penyakit.76 Sebaliknya, umur semasa permulaan ibu bapa (atau ahli keluarga lain) tidak meramalkan umur FTD permulaan dengan pasti (kecuali dalam kalangan pembawa mutasi MAPT)87 atau ALS; begitu juga C9orf72 tidak mengulangi panjang pengembangan.106 Penemuan biomarker yang meramalkan umur permulaan dalam ALS dan FTD boleh mengubah kajian peringkat pra-gejala penyakit ini. Penyakit Parkinson pra-gejala mungkin menghasilkan gambaran yang paling mendalam tentang peringkat pra-gejala ALS sporadis. Pada masa ini, kerana kejadian kedua-dua penyakit ALS dan Parkinson adalah rendah (walaupun penyakit Parkinson adalah lebih tinggi dengan ketara), kedua-dua bidang berkongsi cabaran yang sama iaitu penyakit pra-gejala dan pro-dermal hanya boleh dikaji pada mereka yang mempunyai risiko tinggi yang ketara. penyakit; tetapi ALS tidak mempunyai kelebihan bidang penyakit Parkinson dalam penanda pelbagai dan sangat ramalan. Walaupun dalam ALS pada masa ini tiada penanda prodromal klinikal untuk meniru pendekatan penyakit Parkinson, model matematik anggaran kebarangkalian analog mungkin dipertimbangkan jika/apabila penanda dalam ALS ditemui; ini mungkin digunakan, sebagai contoh, untuk mengenal pasti, mengkaji dan juga merawat mereka yang berisiko untuk ALS sporadis. Lebih-lebih lagi, pembawa mutasi genetik yang berkaitan dengan ALS menyerupai individu dengan synucleinopathies prodromal kerana mereka berisiko sama ada degenerasi motor atau dominan kognitif. Percubaan pencegahan ALS dalam pembawa mutasi gen sindrom motor tambahan. Di SMA, ujian pra-gejala telah diteruskan walaupun tiada definisi penyakit pra-gejala yang diterima secara seragam. Kriteria kelayakan dan definisi yang menunjukkan permulaan simptom, oleh itu, berbeza-beza merentas kajian. Perbezaan ini mengelirukan tafsiran kajian silang dan mengehadkan kebolehterjemahan ke dalam amalan klinikal, menonjolkan kepentingan mewujudkan definisi keadaan penyakit ini sebelum menjalankan ujian serupa dalam pembawa mutasi gen yang berkaitan dengan ALS. Daripada semua gangguan neurodegeneratif yang dibincangkan sebelum ini, ALS dan FTD mempunyai persamaan yang paling banyak memandangkan risiko genetik, patologi dan manifestasi klinikal yang bertindih. Di samping itu, mereka yang mempunyai FTD berisiko untuk mengembangkan ALS, dan sebaliknya. Strategi untuk mengkaji dan mentakrifkan sindrom kognitif/tingkah laku prodromal dalam individu yang berisiko genetik untuk FTD, oleh itu, mempunyai implikasi langsung untuk ALS, terutamanya untuk faktor genetik yang terdedah kepada kedua-dua penyakit. Berkemungkinan juga bahawa kemajuan dalam mendedahkan biomarker FTD pra-gejala, terutamanya pembawa mutasi C9orf72, akan menjadi relevan dengan ALS.

Sklerosis lateral amyotrophic pra-gejala

Rangka kerja konseptual yang sedia ada untuk ALS mengiktiraf dua fasa penyakit: pra-simptomatik dan simptom.107 Fasa simptom mewakili sindrom klinikal ALS yang mudah dikenali berdasarkan kelemahan progresif dengan tanda-tanda neuron motor atas dan bawah di kawasan badan yang sama. 108 Dan seperti yang diterangkan seterusnya, kami telah mendapati fasa pra-gejala terdiri daripada peringkat pra-manifest (atau senyap klinikal) dan, sekurang-kurangnya dalam sesetengah individu, peringkat prodromal yang dicirikan oleh keabnormalan motor, kognitif atau tingkah laku yang ringan (Rajah 2). ). Yang penting, kami membuat perbezaan antara penyakit yang mendasari berbanding apa yang boleh diperhatikan dan boleh ditakrifkan secara operasi.

Manifestasi motor

Penilaian minimum diperlukan apabila mengkaji sklerosis lateral amyotrophic pra-gejala

Untuk yakin bahawa pembawa mutasi gen ALS tidak mempunyai penyakit yang nyata secara klinikal, seseorang memerlukan bukti untuk ketiadaan disfungsi neuron motor (atau bukti bahawa hanya keabnormalan kecil yang tidak sama dengan penyakit yang nyata secara klinikal, ada). Ini memerlukan sejarah yang teliti, digabungkan dengan pemeriksaan neuromuskular terperinci oleh pakar ALS dan EMG yang komprehensif (persampelan sekurang-kurangnya tiga hingga empat otot yang diinervasi oleh saraf periferi yang berbeza dan akar saraf secara dua hala di kawasan serviks dan lumbosacral; sekurang-kurangnya satu otot bulbar; dan otot paraspinal toraks pada empat peringkat).109.110

Penyakit pra-manifest

Peringkat pra-manifest (senyap secara klinikal) bermula pada permulaan penyakit, yang pada masa ini tidak dapat ditentukan. Oleh itu, kami bergantung pada keabnormalan biomarker (cth peningkatan neurofilamen melebihi julat normal yang diterima) sebagai bukti bahawa penyakit itu telah pun bermula. Di samping itu, penetapan pra-manifest memerlukan bukti untuk ketiadaan simptom motor yang berkaitan, penemuan pemeriksaan yang menunjukkan disfungsi neuron motor, atau perubahan denervasi yang berterusan pada EMG. Kaveat penting ialah perubahan klinikal atau EMG kecil disebabkan oleh sebab lain (cth. sindrom carpal tunnel, penyakit tulang belakang serviks/lumbar) mungkin dibenarkan, dengan pertimbangan klinikal (menggabungkan hasil penyiasatan yang berkaitan, jika perlu) adalah penting dalam mengaitkan ini dengan mengelirukan. Walaupun perubahan pemuliharaan semula kronik yang ringan kerap ditemui dan berkemungkinan disebabkan oleh beberapa gangguan asas lain, perubahan denervasi yang berterusan jarang berlaku. Oleh itu, jika pertimbangan klinikal adalah keabnormalan kecil yang diperhatikan adalah disebabkan oleh sesuatu selain daripada ALS, maka pembawa mutasi gen ALS masih boleh dianggap sebagai pra-manifest.

Rajah 2 Rangka kerja konsep untuk mengkaji ALS pra-gejala. Sejarah semula jadi ALS, sebagai entiti biologi, termasuk peringkat pra-manifest (iaitu senyap klinikal) yang biasanya tidak boleh diperhatikan kecuali apabila keabnormalan biomarker berkaitan penyakit dikesan. Keabnormalan biomarker ini, jika ada, berfungsi sebagai petunjuk pertama (dan sahaja) bahawa proses penyakit telah bermula. Peringkat pra-manifest mungkin diikuti oleh peringkat prodromal yang dicirikan oleh kemerosotan motor ringan, kognitif atau tingkah laku (MMI, MCI, atau MBI, masing-masing); peringkat prodromal berkemungkinan besar diperhatikan pada individu dengan penyakit yang semakin perlahan. Seterusnya, peringkat klinikal prodromal ini memberi laluan kepada ALS yang nyata secara klinikal. Istilah peralihan kemudian menerangkan peralihan daripada peringkat pra-manifes kepada peringkat prodromal, dan istilah fenokonversi menerangkan peralihan kepada ALS yang nyata secara klinikal. Kecerunan berlorek mencerminkan fakta bahawa tempoh ini wujud sepanjang kontinum. Ambil perhatian bahawa angka itu tidak dilukis mengikut skala, kerana tempoh relatif bagi setiap tempoh sebahagian besarnya tidak diketahui dan mungkin berbeza antara individu.

Kemerosotan motor ringan prodromal

ALS yang nyata secara klinikal didahului, sekurang-kurangnya pada sesetengah pesakit, oleh peringkat prodromal yang dicirikan oleh simptom tidak spesifik (cth kekejangan otot, mengurangkan toleransi senaman), tanda-tanda (cth fascikulasi, kehilangan refleks buku lali terpencil, hiperrefleks meresap) atau EMG keabnormalan (cth gelombang tajam positif dalam satu otot anggota badan atau otot paraspinal toraks) jika tiada kelemahan otot yang progresif. Yang penting, untuk memenuhi kriteria untuk penyakit pro-dermal, penemuan ini—yang mewakili penyimpangan daripada spektrum fisiologi yang sihat—sepatutnya tidak mencukupi untuk membenarkan pakar neurologi yang berpengalaman mengisytiharkan kemunculan ALS yang jelas secara klinikal dan jelas tidak boleh dikaitkan. kepada sebab lain. Dengan analogi kepada sindrom klinikal MCI dan MBI yang diiktiraf dalam penyakit neurodegeneratif lain, kami telah mencadangkan istilah gangguan motor ringan (MMI) untuk menggambarkan tempoh prodromal ini. Dari makluman, manifestasi prodromal masih dianggap 'pra-gejala' kerana ia tidak mencukupi untuk membenarkan penentuan bahawa penyakit nyata secara klinikal telah muncul. Kami mencadangkan istilah kemudian beralih untuk menggambarkan penampilan awal kemerosotan ringan dan peralihan daripada pra-manifest kepada peringkat prodromal penyakit pra-gejala. Rasional untuk istilah ini adalah berbilang: ia membezakan kemunculan MMI daripada bukti klinikal ALS yang jelas; menangkap pemerhatian penting bahawa MMI mempunyai fenotip yang jelas; dan merangkumi tanggapan bahawa individu itu memasuki peringkat peralihan (cth MMI). Seperti yang dibincangkan seterusnya, rangka kerja yang sama ini juga boleh digunakan untuk perubahan awal dalam kognisi/tingkah laku dalam FTD dan ALS prodromal. Masa permulaan manifestasi prodromal ini mungkin sukar untuk ditentukan, sama ada kerana ia berbahaya atau kerana ia diperhatikan secara post hoc oleh pemeriksa dan bukannya dilaporkan dalam masa nyata oleh subjek. Oleh itu, secara operasi, selalunya hanya boleh dilaksanakan untuk mengisytiharkan bahawa peralihan telah berlaku daripada menentukan bila ia berlaku.

Phenoconversion kepada amyotrophic lateral sclerosis

Phenoconversion, peralihan antara fasa pra-simptomatik dan simptom penyakit, mungkin muncul dari peringkat prodromal atau, jika tiada prodrom, terus dari keadaan pra-manifest. Secara operasi, fenokonversi ditakrifkan oleh kemunculan simptom atau tanda motor objektif (klinikal atau EMG) yang penilai terlatih secara munasabah akan mentafsirkan sebagai bukti yang jelas tentang ALS yang nyata secara klinikal. Kemunculan kelemahan fokal secara tiba-tiba, yang timbul daripada latar belakang normal, boleh dikenal pasti dengan mudah sebagai bukti fenokonversi, terutamanya dengan pengesahan seterusnya disfungsi neuron motor berdasarkan pemeriksaan klinikal dan EMG sejurus selepas permulaan gejala. Dalam keadaan sedemikian, mungkin tiada tempoh prodromal MMI yang jelas, dan masa fenokonversi boleh ditentukan dengan pasti. Sebaliknya, apabila simptom tidak spesifik muncul secara beransur-ansur, dan penemuan klinikal atau EMG meningkat dari semasa ke semasa, penentuan fenokonversi mungkin berdasarkan keseluruhan bukti terkumpul setakat ini. Dalam keadaan sedemikian, selalunya hanya boleh dilaksanakan untuk mengisytiharkan bahawa fenokonversi telah berlaku daripada menentukan bila ia berlaku (dengan implikasi yang menyertai untuk penggunaan fenokonversi sebagai percubaan klinikal yang condong daripada ketidakpastian yang wujud apabila penemuan motor ringan adalah manifestasi beberapa co -penyakit sedia ada / mengelirukan.

Jadual 1 Penilaian neuropsikologi untuk MCI dalam ALS pra-gejala

Manifestasi kognitif/tingkah laku sebelum fenokonversi kepada sklerosis lateral amyotrophic

Disfungsi spektrum frontotemporal dalam sklerosis sisi amyotropik

Pembawa mutasi genetik tertentu (cth C9orf72, VCP, FUS, TARDBP) mungkin mengalami ALS, FTD, atau kedua-duanya. Mereka yang fenomena bertukar kepada FTD yang nyata secara klinikal berkemungkinan melalui peringkat pra-manifest dan juga peringkat prodromal di mana terdapat gangguan kognisi (termasuk bahasa) atau tingkah laku yang mewakili penyimpangan daripada normal, tetapi yang tidak cukup keterukan untuk menjamin diagnosis FTD. Walaupun kriteria yang menggambarkan kemerosotan kognitif dan tingkah laku pada mereka yang mempunyai ALS wujud (ALSci / ALSbi), 111, 150 kaedah untuk mencirikan ciri neuropsikologi ini dalam pembawa mutasi gen tanpa ALS kini kurang. Meminjam daripada kesusasteraan penyakit Alzheimer, kami mencadangkan istilah MCI untuk turut menerangkan perubahan kognitif awal yang mungkin mendahului FTD, menekankan bahawa walaupun defisit ini berlaku paling kerap dalam domain eksekutif dan bahasa, domain lain mungkin juga terjejas dan harus ditangani melalui ujian formal. Dengan analogi kepada MCI, kami mengesyorkan istilah MBI untuk menggambarkan kemunculan tingkah laku (cth sikap tidak peduli, tidak menghalang) yang mencerminkan penyimpangan daripada normal, tetapi yang tidak menjamin diagnosis FTD. Dalam kedua-dua kes, gangguan mewakili perubahan yang jelas daripada tahap berfungsi sebelumnya. Individu yang memenuhi kriteria untuk MCI dan MBI akan menerima kedua-dua klasifikasi. Walaupun secara konsep mudah, mentakrifkan MCI dan MBI secara operasi dalam konteks ALS pra-gejala adalah mencabar. Di sini kami menyediakan cadangan yang luas untuk membuat penilaian ini dan untuk menentukan kemunculan MCI atau MBI. Yang perlu diperhatikan ialah perbezaan antara ALSci/ALSbi dan MCI/MBI: sebutan mereka terpakai kepada, masing-masing, mereka yang mempunyai dan mereka yang tidak mengalami ALS yang nyata secara klinikal.

Kemerosotan kognitif ringan prodromal

Rangka kerja konseptual kami untuk mencirikan MCI agak berbeza daripada yang digunakan oleh komuniti FTD, yang sangat bergantung pada pertimbangan klinikal pakar neurologi tingkah laku, digabungkan dengan laporan informan subjektif dan keputusan ujian neuropsikologi. Sebaliknya, dalam kajian ALS pra-gejala, kami bergantung pada penilaian neuropsikologi objektif formal, yang dijalankan atau diawasi oleh pakar neuropsikologi yang berkelayakan, sebagai kaedah utama untuk menilai kognisi. Pendekatan ini dimaklumkan oleh pertimbangan praktikal bahawa pakar neurologi ALS mungkin berasa kurang selesa daripada pakar neurologi kognitif/tingkah laku dalam bergantung pada pertimbangan klinikal MCI. Di samping itu, walaupun aduan kognitif subjektif mungkin nyata pada peringkat prodromal, gejala tersebut juga mungkin tidak spesifik dan tidak pasti kepentingannya. Selain itu, aduan kognitif subjektif mungkin tidak hadir walaupun penurunan kognitif yang ketara secara klinikal disebabkan kesedaran yang terhad. Oleh itu, kami telah memilih untuk mengklasifikasikan mereka yang mempunyai gejala kognitif subjektif sahaja sebagai 'tidak pasti', dan mereka yang mengalami defisit pada ujian neuropsikologi (jika mewakili perubahan daripada fungsi pramorbid) atau di mana penurunan bermakna secara klinikal pada ujian neuropsikologi dikesan (walaupun dalam ketiadaan. kemerosotan nilai) di kalangan mereka yang mempunyai fungsi pramorbid yang tinggi, sebagai MCI.

Penilaian neuropsikologi formal harus merangkumi ujian komprehensif yang: (i) menilai semua domain kognitif utama (eksekutif, bahasa, ingatan, dan visuospatial); (ii) termasuk bilangan ujian yang mencukupi bagi setiap domain, bergantung pada kerumitan domain; dan (iii) menggunakan ukuran piawai dengan data normatif disesuaikan umur, pendidikan, jantina dan kaum/etnik apabila boleh. Pendekatan kami (Jadual 1) terhadap penilaian sedemikian mematuhi prinsip ini dan membina pengalaman daripada kajian ALS Keluarga Pra-Gejala (Pra-fALS).133 Kami mengesyorkan memasukkan (tetapi tidak semata-mata bergantung pada) ringkasan utama pelbagai tugasan yang standard. penilaian seperti Skrin ALS Kognitif dan Tingkah Laku Edinburgh (ECAS)136–138 atau bateri serupa139–141 yang sensitif terhadap kemerosotan dalam ALS dan FTD dan yang mana norma yang ditetapkan wujud, mempunyai versi alternatif dan menerbitkan indeks perubahan yang boleh dipercayai untuk membolehkan penilaian membujur berterusan walaupun selepas fenokonversi kepada ALS atau FTD. Bukti bahawa tahap fungsi kognitif semasa mewakili penurunan daripada tahap sebelumnya adalah penting. Ini boleh ditentukan berdasarkan mana-mana daripada tiga metrik. Yang pertama ialah demonstrasi penurunan membujur pada penilaian neuropsikologi bersiri. Ini memerlukan pemilihan ujian yang mana perubahan bermakna secara klinikal boleh ditakrifkan (contohnya indeks perubahan yang boleh dipercayai,142 formula berasaskan regresi piawai143 atau indeks sisihan piawai144) pertimbangan kesan amalan, yang mungkin menutupi penurunan; dan pengiktirafan dan kawalan faktor yang mengelirukan. Sebagai alternatif, penurunan daripada anggaran fungsi kognitif terdahulu, dinilai pada garis dasar, menggunakan ujian piawai (cth. Ujian Bacaan Dewasa Amerika Utara145 atau Ujian Fungsi Premorbid146,147) atau kaedah berasaskan demografi (cth Barona Index148) boleh digunakan. Jika ada, perbezaan antara anggaran IQ pramorbid dan prestasi pada ujian neuropsikologi boleh diperiksa menggunakan persamaan ramalan yang ditetapkan. Sebagai alternatif, kedua-dua markah mungkin diseragamkan dengan perbezaan dua sisihan piawai yang mewakili penurunan bermakna yang jelas.149 Akhirnya, jika tiada ukuran objektif penurunan, seseorang mungkin bergantung pada bukti perubahan berdasarkan sumber maklumat lain (cth temu bual peserta, penurunan kognitif yang dilaporkan sendiri atau informan, atau langkah seperti CDRVR ditambah NACC FTLD). Walau bagaimanapun, maklumat daripada sumber-sumber ini mencabar untuk beroperasi kerana tafsiran memerlukan pertimbangan klinikal untuk menentukan kesan faktor yang mengelirukan (contohnya, pemahaman yang lemah tentang subjek ujian, kebolehpercayaan maklumat yang tidak pasti), dan ini, seterusnya, sukar untuk diseragamkan merentas penilai dan penyelidikan. pusat-pusat. Kami mencadangkan bahawa MCI dalam konteks pembawa mutasi ALS boleh ditakrifkan berdasarkan bukti kemerosotan dengan penurunan yang bermakna pada sekurang-kurangnya dua ujian yang menilai dua atau lebih proses kognitif yang berbeza, atau satu ukuran kelancaran huruf kerana kepekaannya dalam mengesan kemerosotan kognitif. dalam ALS150 (Rajah 3). Mereka yang mempunyai fungsi pramorbid yang tinggi boleh dikelaskan berdasarkan kriteria yang sama walaupun tanpa kemerosotan. Kemerosotan tingkah laku ringan prodromal Cara utama menilai tingkah laku ialah temu bual dengan pemberi maklumat yang boleh dipercayai (cth. temu bual tingkah laku ECAS,136 Inventori Tingkah Laku Depan151) Memandangkan penilaian tersebut secara khusus menyiasat perubahan dalam tingkah laku berbanding dengan titik masa sebelumnya, mendokumenkan 'perubahan' adalah lebih mudah. daripada untuk kognisi. Jika temu bual tidak boleh dilakukan, pemberi maklumat boleh memberikan maklumat tentang perubahan tingkah laku menggunakan borang yang telah dilengkapkan sendiri yang disahkan (cth Cambridge Behavior Inventory–Revised,152 Beaumont Behavioral Inventory,153 Frontal Lobes Systems Behavior Scale154). Kaedah sokongan lain untuk pengumpulan data atau sumber maklumat boleh digunakan, termasuk laporan diri peserta tentang perubahan dalam tingkah laku, dengan menyatakan bahawa kekurangan cerapan adalah perkara biasa. Laporan pemerhati tentang tingkah laku semasa pertemuan klinikal/penyelidikan juga boleh digunakan, dengan mengambil kira skop terhad dan sensitiviti pemerhatian sedemikian, serta ketidakupayaan untuk menentukan sama ada tingkah laku yang diperhatikan mewakili perubahan. Tingkah laku yang diminati termasuk sikap acuh tak acuh, penolakan, kehilangan simpati/empati, tingkah laku ritualistik/kompulsif (ketekunan), dan hiperoraliti, tetapi bukan kemurungan dan kebimbangan.91 Memandangkan penilaian kemerosotan tingkah laku lazimnya bergantung pada ukuran subjektif, penekanan yang lebih pada pertimbangan klinikal diperlukan (cth untuk menentukan liabiliti pemberi maklumat atau pengaruh pembolehubah yang mengelirukan), dan ini boleh dicapai dengan sebaiknya melalui mesyuarat konsensus pelbagai disiplin rasmi. Dengan ketiadaan literatur yang diterbitkan untuk memaklumkan kegunaan relatif pendekatan berbeza ini untuk mengumpul maklumat tentang kemerosotan tingkah laku, kami mencadangkan untuk mentakrifkan MBI berdasarkan bukti perubahan dalam satu atau lebih tingkah laku pada temu bual piawai atau soal selidik yang diisi sendiri yang disahkan, dilengkapkan oleh pemberi maklumat yang boleh dipercayai atau peserta (Rajah 3).

Serbuk ekstrak cistanche

Membezakan 'ringan' daripada 'tidak pasti'

Dalam mengiktiraf MCI dan MBI sebagai keadaan prodromal yang mungkin tidak selalu berkembang kepada FTD, adalah penting untuk membezakan kemerosotan ringan daripada kes yang tidak pasti. Ketidakpastian mungkin timbul apabila: (i) tidak jelas sama ada kemerosotan nilai mewakili perubahan daripada tahap kefungsian sebelumnya (cth penilaian kognitif pada hanya satu ujian kognitif (tidak termasuk kefasihan huruf); atau (iii) tidak jelas sama ada defisit atau tingkah laku yang diperhatikan mungkin berpunca daripada faktor mengelirukan (cth kemurungan). Bagi MCI, ketidakpastian juga mungkin timbul apabila bukti penurunan kognitif diperoleh semata-mata daripada laporan subjektif dan/atau informan. Bagi MBI, ketidakpastian mungkin timbul apabila tingkah laku mewakili contoh 'melampau' sesuatu gaya keperibadian lama atau satu kejadian tingkah laku tidak normal yang mungkin dikaitkan dengan set keadaan tertentu. Kes tanpa atau bukti minimum kemerosotan atau penurunan dianggap normal.

Pertimbangan lain

Biomarker sklerosis lateral amyotrophic pra-gejala

Oleh kerana ALS pra-gejala, mengikut definisi, dicirikan oleh ketiadaan atau kekurangan manifestasi klinikal (masing-masing peringkat pra-manifest dan prodromal), biomarker adalah alat penting untuk mengkaji fasa penyakit ini. Kemunculan pertama keabnormalan biomarker, sebagai contoh, mungkin berfungsi untuk mencirikan bahawa penyakit pra-gejala telah bermula, dan perubahan membujur dalam biomarker ini boleh berfungsi sebagai peramal yang sangat penting apabila penyakit yang nyata secara klinikal mungkin muncul. Dalam individu yang berisiko genetik untuk ALS, neurofilamen telah muncul (setakat ini) sebagai penanda bio yang paling menjanjikan bagi fenokonversi yang akan berlaku kepada ALS yang nyata secara klinikal, berdasarkan: (i) kemudahan neurofilamen boleh diukur dalam serum/plasma; (ii) kematangan teknikal ujian yang ada dengan kepekaan yang tinggi dan perubahan pra-gejala dalam kepekatan sebelum kemunculan manifestasi klinikal penyakit ini.155,156 Berdasarkan ujian yang tersedia pada masa ini, NfL kelihatan lebih baik daripada pNfH: Antara pembawa mutasi gen yang berkembang menjadi klinikal penyakit nyata, tahap NfL (tetapi tidak selalu pNfH) dinaikkan melebihi ambang normatif sebelum fenokonversi.155,156

Rajah 3 Pokok keputusan untuk klasifikasi MCI dan MBI dalam ALS pra-gejala. Pendekatan untuk menentukan kehadiran MCI dan MBI, berdasarkan keputusan ujian neuropsikologi formal dan temu bual dengan pemberi maklumat yang boleh dipercayai. Pohon keputusan ini menekankan keperluan untuk mendokumentasikan perubahan dalam kognisi dan tingkah laku serta menggabungkan pendekatan hierarki untuk menimbang data daripada sumber yang berbeza. Garis panduan ini juga membezakan kemerosotan ringan daripada keadaan di mana terdapat ketidakpastian tentang kemerosotan kognitif atau tingkah laku.

Ujian pencegahan sklerosis lateral amyotrophic

Percubaan klinikal yang menguji sama ada terapeutik eksperimen menghalang (atau melambatkan) kemunculan ALS yang nyata secara klinikal mungkin menggunakan perubahan dalam biomarker sebagai ukuran hasil utama. Sekiranya tiada penanda pengganti yang disahkan, ukuran hasil utama yang paling sesuai mestilah klinikal (cth penukaran fenol), dianalisis sama ada sebagai masa-ke-fenokonversi atau kekerapan berlakunya fenokonversi dalam tempoh yang ditetapkan. Tidak kira ukuran hasil utama, disebabkan oleh kadar fenokonversi tahunan yang rendah walaupun di kalangan pembawa mutasi gen ALS, adalah perlu untuk memperkaya kohort percubaan. Memandangkan kuasa kajian dengan fenokonversi sebagai komponen utama hasil utama bergantung pada bilangan acara, kriteria kelayakan harus memperkayakan individu yang paling mungkin menukar dalam tempoh susulan. Beberapa kriteria kelayakan untuk dipertimbangkan termasuk genotip, kepekatan neurofilamen dan umur. Strategi pengayaan, sudah tentu, mungkin merumitkan tafsiran dan kebolehgeneralisasian keputusan percubaan kepada segmen populasi yang dikecualikan daripada percubaan. Sebagai contoh, andaian tentang kadar fenokonversi dan perjalanan temporal kenaikan NfL serum mungkin berbeza antara mereka yang mempunyai mutasi SOD1 yang dikaitkan dengan penyakit yang berkembang pesat berbanding perlahan-lahan.156 Memandangkan ujian pencegahan penyakit adalah mencabar untuk dilaksanakan, elemen penyesuaian reka bentuk kajian harus dipertimbangkan. Contohnya termasuk fasa lancar II/III dan reka bentuk berjujukan kumpulan yang membenarkan pengguguran bahagian rawatan semasa percubaan jika mungkin sia-sia, dan anggaran semula saiz sampel berdasarkan data interim. Reka bentuk sedemikian memerlukan perancangan dan organisasi yang luas untuk mengatasi cabaran logistik dan prosedur. Memandangkan cabaran untuk mengenal pasti bilangan orang yang mencukupi dengan ALS pra-gejala, terutamanya jika percubaan mempunyai reka bentuk pengayaan yang mendaftarkan hanya subset populasi ini, mungkin berguna untuk memasukkan maklumat daripada kajian sejarah semula jadi untuk menambah kumpulan plasebo rawak. menggunakan pendekatan Bayesian atau kerap, walaupun ini bukan tanpa set cabarannya sendiri.157–159 Ini boleh mengurangkan keperluan saiz sampel tetapi memerlukan data sejarah semula jadi yang didokumenkan dengan teliti daripada orang yang akan memenuhi kriteria kelayakan untuk percubaan.127 Selain itu , kawasan geografi yang luas di mana peserta kajian mungkin akan diedarkan memberikan insentif untuk menggabungkan penilaian jauh, sehingga tahap ini boleh dilakukan dengan teliti. Pendekatan ini amat penting dalam konteks krisis kesihatan global-19 COVID semasa. Nasib baik, serum dan plasma mudah dikumpulkan dalam persekitaran rumah melalui perkhidmatan phlebotomy jauh, dan analit seperti NfL adalah teguh kepada faktor pra-analisis yang mungkin dipengaruhi oleh pengumpulan jauh.

Kaunseling genetik dan biomarker

Pengesyoran yang diterbitkan untuk ujian genetik dan kaunseling untuk ALS pra-gejala adalah berdasarkan pengalaman daripada kajian PrefALS.128 Sebagai tambahan kepada orang yang telah diketahui membawa mutasi gen ALS, kajian Pra-fALS mendaftarkan peserta ke dalam kumpulan pendedahan dan bukan pendedahan, berdasarkan pilihan peserta sama ada untuk mempelajari keputusan ujian genetik, dengan kaunseling pra-keputusan ditawarkan kepada mereka yang mempunyai keutamaan yang tidak pasti. Sebaliknya, percubaan pencegahan penyakit hampir pasti hanya akan mendaftarkan individu dengan mutasi genetik yang disahkan dan didedahkan. Kaunseling pra-keputusan semasa pemeriksaan percubaan akan membantu bakal peserta membuat keputusan sama ada untuk memilih pendedahan dan meneruskan kaunseling pra-ujian. Langkah kaunseling tambahan ini mungkin amat penting memandangkan potensi tekanan (contohnya daripada ahli keluarga) untuk mengambil bahagian dalam perbicaraan. Kaunseling harus merangkumi perbincangan mengenai pertimbangan undang-undang dalam konteks cara keputusan genetik akan dikendalikan dalam rekod perubatan, serta perlindungan serantau yang mungkin wujud untuk melindungi maklumat tersebut. Di AS, undang-undang negeri individu berbeza-beza mengenai perlindungan undang-undang yang disediakan, termasuk undang-undang privasi dan anti-diskriminasi. Selain itu, kajian yang dijalankan di luar AS harus mempertimbangkan norma undang-undang dan etika khusus untuk kawasan geografi tersebut. Cerapan daripada kaunseling genetik juga boleh memaklumkan amalan terbaik untuk pendedahan hasil biomarker, terutamanya jika biomarker digunakan untuk menentukan kelayakan percubaan. Menyampaikan risiko berdasarkan keputusan biomarker, seperti tahap neurofilamen plasma, secara berperingkat lebih kompleks daripada berkongsi keputusan ujian genetik yang diberikan: (i) ketidakpastian (semasa) yang lebih besar tentang implikasi klinikal data biomarker ini; dan (ii) bahawa, tidak seperti keputusan genetik, yang sebahagian besarnya statik (seseorang sama ada membawa atau tidak, mutasi patogenik, walaupun menyedari bahawa varian yang tidak mempunyai kepentingan yang pasti mungkin 'dinaik taraf' kepada patogenik apabila lebih banyak maklumat muncul), hasil biomarker berkemungkinan berubah mengikut peredaran masa. Oleh itu, kaunseling biomarker mungkin perlu diulang, terutamanya apabila keputusan baru muncul. Sama seperti amalan terbaik dalam kaunseling genetik, persetujuan harus dimaklumkan sepenuhnya dan bebas daripada paksaan, dan mungkin perlu disemak semula sebelum pendedahan data biomarker baharu. Kelebihan, keburukan, dan implikasi pembelajaran keputusan harus diterangkan sepenuhnya dan diperkukuh secara bertulis. Kesediaan psikososial untuk menjalani ujian genetik dan menerima keputusan mesti dinilai dengan secukupnya, dan infrastruktur diperlukan untuk menyokong dan mengurus potensi kesan psikososial hasil biomarker pembelajaran (normal atau tidak normal).

Jadual 2 Perlindungan yang diberikan oleh Akta Tanpa Diskriminasi Maklumat Genetik, Akta Penjagaan Mampu Mampu dan Akta Orang Kurang Upaya Amerika di AS

Pertimbangan etika, undang-undang dan sosial

Kami sebelum ini telah menekankan kepentingan pelbagai isu etika, undang-undang dan sosial yang timbul daripada mengkaji populasi yang berisiko genetik untuk ALS: penilaian kesediaan psikososial untuk menjalani ujian genetik; implikasi peribadi dan keluarga dalam mempelajari status genetik; kesan yang berpotensi untuk insurans pekerjaan, kesihatan dan hilang upaya; kepentingan pemisahan yang ketat antara penyelidikan dan rekod perubatan untuk meminimumkan potensi diskriminasi dan komitmen untuk menyampaikan diagnosis ALS jika penyakit nyata secara klinikal muncul, dengan itu menghormati hak peserta untuk mengetahui dan membenarkan permulaan rawatan atau penyertaan awal dalam ujian terapeutik.128,129,133 Dari segi sejarah, individu yang mempunyai risiko genetik yang tinggi untuk ALS dianggap sama ada mempunyai atau tidak mempunyai ALS yang nyata secara klinikal. Pengiktirafan penyakit prodromal (MMI) sebagai sindrom klinikal pertengahan, bagaimanapun, menimbulkan cabaran etika baharu—khususnya, perkara yang perlu disampaikan apabila MMI didiagnosis dan cara menyampaikan maklumat ini, sambil mengimbangi autonomi individu dan keperluan mereka untuk membuat keputusan penjagaan kesihatan yang optimum di satu pihak, dengan potensi untuk mencetuskan tekanan, kebimbangan, kemurungan dan kemungkinan idea untuk membunuh diri sebaliknya. Dalam konteks kajian penyelidikan, persetujuan termaklum harus menyatakan secara eksplisit sama ada kemunculan MMI atau fenokonversi kepada ALS akan dimaklumkan. Selain itu, dalam kedua-dua tetapan penyelidikan dan klinikal, komunikasi ini harus sentiasa dilakukan dalam konteks kaunseling yang merangkumi perbincangan tentang kedua-dua ketidakpastian di sekitar implikasi diagnosis MMI dan kebarangkalian fenokonversi. Pengiktirafan MMI sebagai entiti klinikal dan kemunculan biomarker bukan genetik ALS pra-gejala dan gangguan neurodegeneratif lain menimbulkan cabaran unik yang berkaitan dengan potensi diskriminasi pekerjaan dan insurans. Risiko ini meningkat apabila status prodromal atau keputusan biomarker didokumenkan dalam rekod perubatan atau dimaklumkan kepada peserta kajian, yang mungkin secara sengaja atau tidak sengaja mendedahkan maklumat ini kepada majikan atau syarikat insurans. Di Amerika Syarikat, undang-undang persekutuan menyediakan beberapa, tetapi tidak mencukupi, perlindungan (iaitu Akta Tanpa Diskriminasi Maklumat Genetik (GINA),130 Akta Orang Kurang Upaya Amerika, dan Akta Penjagaan Mampu Mampu). Keberkesanan perlindungan terhadap diskriminasi berdasarkan status biomarker bergantung kepada definisi penyakit dan kemerosotan fungsi (Jadual 2). Contohnya, GINA memberikan perlindungan dalam konteks risiko genetik untuk penyakit, tetapi hanya selagi penyakit itu belum nyata.131 GINA tidak mentakrifkan 'manifestasi penyakit', meninggalkan ruang untuk tafsiran tentang bukti biomarker bukan genetik penyakit atau keadaan prodromal seperti MMI. Begitu juga, Akta Orang Kurang Upaya Amerika melarang keputusan pekerjaan yang diskriminasi berdasarkan ketidakupayaan [42 USCA §12112(a)]. Walaupun hujah-hujah mungkin diceburi bahawa keadaan prodromal atau penanda praklinikal gangguan neurodegeneratif harus secara eksplisit dilabelkan sebagai kecacatan untuk tujuan Akta Orang Kurang Upaya Amerika, pendekatan konservatif adalah dengan menganggap bahawa perlindungan di bawah Akta Orang Kurang Upaya Amerika tidak terpakai pada penyakit prodromal atau status biomarker. Akhir sekali, Akta Penjagaan Mampu Milik melindungi amalan pengunderaitan yang tidak adil untuk insurans kesihatan berdasarkan 'keadaan sedia ada', tetapi bukan untuk insurans hayat dan penjagaan jangka panjang. Oleh itu, jika penanggung insurans hayat atau penjagaan jangka panjang dimaklumkan tentang status prodromal atau biomarker individu—sama ada melalui permintaan untuk rekod perubatan atau pendedahan oleh individu tersebut—mereka mungkin dibenarkan menggunakan maklumat tersebut sebagai alasan untuk menolak permohonan polisi atau untuk mengenakan bayaran. premium yang sangat tinggi. Penggunaan sijil kerahsiaan dalam kajian penyelidikan boleh menyimpan penyakit prodromal, serta maklumat genetik dan biomarker di luar rekod perubatan. Tidak jelas dari perspektif undang-undang, walau bagaimanapun, sama ada seseorang yang telah mengetahui status prodromal, genetik atau biomarker mereka secara eksklusif melalui penyertaan penyelidikan yang menggunakan sijil kerahsiaan mempunyai keperluan untuk mendedahkan maklumat tersebut kepada penaja jamin. Ketidakpastian undang-undang dalam bidang ini mungkin dicerminkan di luar AS juga. Oleh itu, adalah penting bagi penyelidik dan pakar klinik menilai potensi manfaat dan risiko yang berkaitan dengan pendedahan dan mewujudkan amalan yang digunakan secara konsisten dalam kajian atau persekitaran klinikal. Selain itu, potensi risiko diskriminasi adalah komponen kritikal ujian genetik dan biomarker dan harus dibincangkan sebelum ujian ditawarkan. Memandangkan kemajuan penyelidikan meningkatkan keupayaan kita untuk mengenal pasti mereka yang berisiko untuk penyakit terang-terangan sebelum kemunculan penyakit yang nyata secara klinikal, penyelidik dan doktor akan menghadapi peningkatan jumlah cabaran etika dalam konteks prosedur persetujuan, mendokumentasikan keputusan dalam penyelidikan dan rekod perubatan, dan mendedahkan keputusan kepada individu. Kerja lanjut diperlukan untuk memasukkan, ke dalam proses persetujuan termaklum, perbincangan tentang kemungkinan akibat sosial dan undang-undang sebelum ujian. Selain itu, penyelidikan dan pendidikan diperlukan untuk menyediakan doktor dan penyelidik tentang cara mendedahkan keputusan dan untuk menyampaikan risiko kepada pesakit dan peserta penyelidikan.132

Kesimpulan

Jalan ke arah pencegahan ALS bermula dengan kajian teliti penyakit pra-gejala pada individu yang berisiko genetik untuk ALS.107,128,129,133,155,156 Sejarah semula jadi yang muncul dan data biomarker telah menjadi kritikal kepada reka bentuk dan pelaksanaan percubaan ALS pra-gejala yang pertama.134 The tumpuan percubaan ini pada pembawa tanpa gejala mutasi SOD1 yang sangat menembusi yang dikaitkan dengan penyakit progresif pesat adalah disebabkan oleh dua faktor utama. Pertama, fenokonversi kepada ALS yang nyata secara klinikal biasanya mendadak, dan kami telah memerhatikan bilangan terbesar kejadian fenokonversi dalam subkumpulan kohort Pra-fALS ini. Kedua, pemahaman tentang perjalanan temporal tahap NfL berasaskan darah semasa fasa pra-gejala penyakit, dan nilai ramalan kenaikan NfL untuk fenokonversi yang akan berlaku, adalah paling maju dalam subkumpulan ini. Di samping itu, oligonukleotida antisense SOD1 yang diberikan secara intratekal sedia untuk penyiasatan dalam populasi ini memandangkan bukti yang muncul untuk keselamatan dan potensi keberkesanannya dalam populasi SOD1 bergejala.135 Selain memajukan pemahaman tentang ALS pra-gejala dan fenokonversi di kalangan subset SOD1 ini pembawa mutasi, kami juga telah menjelaskan tahap pra-gejala penyakit di kalangan pembawa mutasi yang lain. Terutama, kami memerhatikan kehadiran tempoh prodromal kemerosotan motor, kognitif atau tingkah laku ringan yang mendahului fenokonversi kepada penyakit yang nyata secara klinikal. Walaupun evolusi penyakit yang lebih beransur-ansur dalam populasi ini menimbulkan cabaran untuk mentakrifkan penukaran secara operasi, pengiktirafan peringkat prodromal ini adalah penting untuk membentuk dan memperhalusi pemikiran kita tentang bagaimana penyakit pra-gejala berkembang menjadi penyakit yang nyata secara klinikal-yang, yang penting, akan memaklumkan usaha intervensi terapeutik awal (dan pencegahan penyakit) masa hadapan. Walaupun kajian pembawa mutasi gen menawarkan peluang yang paling hampir untuk berpotensi menghalang permulaan klinikal ALS genetik, matlamat jangka panjang adalah untuk mencegah semua bentuk ALS. Untuk memperkasakan kajian penyakit pra-gejala dalam populasi berisiko untuk membangunkan ALS sporadis, bagaimanapun, kita perlu mengenal pasti faktor risiko bukan genetik terlebih dahulu dan mengembangkan himpunan biomarker yang tersedia. Walaupun kajian neurofilamen dalam pembawa mutasi telah memberikan gambaran pertama tentang ALS pra-asimtomatik dan mungkin akan memberi maklumat untuk bentuk bukan genetik penyakit ini, penemuan biomarker tambahan, termasuk yang mencerminkan patologi TDP-43 yang mendasari atau penanda yang mencerminkan mekanisme pampasan yang lebih luas, akan menjadi kunci. Selain itu, penemuan penanda klinikal prodromal yang meramalkan kemunculan ALS klinikal pada masa hadapan, serupa dengan kemajuan yang dicapai dalam penyakit Parkinson, boleh menjadi transformatif dalam memudahkan kajian ALS sporadis pra-gejala dan pencegahan permulaan klinikalnya. Cabaran yang mendatang adalah penting. Walau bagaimanapun, kita boleh menempa laluan ke hadapan dengan membina apa yang telah kita pelajari melalui kajian penyakit neurodegeneratif lain, serta kajian individu yang berisiko genetik untuk ALS. Ini, kami percaya, adalah peta jalan ke intervensi awal untuk—mungkin juga pencegahan—semua bentuk ALS.