Meramalkan Tingkah Laku Dinamik Mitokondria dalam Penyakit Neurodegeneratif Yang Ditakrifkan Secara Genetik Bahagian 1

Abstrak:

Dinamik mitokondria merangkumi gabungan, pembelahan dan pergerakan mitokondria. Pembelahan dan pelakuran mitokondria nampaknya ada di mana-mana, manakala pergerakan mitokondria amat penting untuk pengangkutan organel melalui akson neuron.

Mitokondria adalah bahagian yang sangat penting dalam sel. Mitokondria adalah seperti "kilang tenaga" sel, mengambil tenaga daripada makanan dan menukarkannya kepada adenosin trifosfat (ATP) untuk digunakan oleh sel. Mitokondria adalah penting untuk banyak aspek badan, termasuk kesihatan jantung dan otot dan pembaikan sel yang rosak.

Walau bagaimanapun, salah satu bidang yang lebih baru dan menarik yang berkaitan dengan fungsi mitokondria ialah hubungannya dengan ingatan. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa fungsi mitokondria tidak terhad kepada menyediakan tenaga yang diperlukan oleh sel. Mereka juga boleh menjejaskan fungsi kognitif kita, termasuk ingatan kita.

Satu kajian mendapati bahawa kerosakan mitokondria boleh menyebabkan isyarat terganggu yang berkaitan dengan ingatan. Penyelidik juga mendapati bahawa dengan menambah bilangan mitokondria dan membaiki mitokondria yang rosak, mereka boleh meningkatkan fungsi ingatan pada tikus. Penemuan ini memberi kita petunjuk yang baik bahawa terdapat hubungan rapat antara fungsi mitokondria dan ingatan.

Kesihatan mitokondria juga penting untuk fungsi ingatan jangka panjang pada manusia. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa apabila umur manusia, fungsi mitokondria menurun, dan oleh itu, beberapa keadaan kognitif juga terjejas. Ini termasuk penyakit seperti demensia dan penyakit Alzheimer.

Sudah tentu, lebih banyak kajian diperlukan untuk menentukan peranan tepat mitokondria dalam ingatan manusia. Walau bagaimanapun, kajian yang kami nyatakan di atas masih memberikan orang ramai maklumat yang cukup penting. Dengan melindungi mitokondria kita, kita mungkin dapat melindungi ingatan kita dengan lebih baik, yang akan membantu kita lebih memahami cara mencegah dan merawat penyakit yang berkaitan dengan fungsi kognitif.

Ringkasnya, mitokondria adalah bahagian yang sangat diperlukan dalam badan kita dan mereka memainkan peranan penting dalam membekalkan tenaga. Selain itu, penyelidikan terkini menunjukkan bahawa fungsi mitokondria juga boleh menjejaskan ingatan manusia. Kita harus mengukuhkan pemahaman kita tentang fungsi mitokondria dan melindunginya dengan sewajarnya supaya kita dapat mengurangkan risiko penyakit yang berkaitan dengan ingatan dan menjalani kehidupan yang lebih sihat. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan. Cistanche boleh meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan tindak balas oksidatif dan keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan juga boleh mencegah berlakunya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Di sini, kami mengkaji peranan proses dinamik mitokondria yang berbeza dalam kuantiti dan kawalan kualiti mitokondria, menekankan kesannya terhadap sistem saraf dalam penyakit Charcot-Marie-Gigi jenis 2A, amyotrophic lateralsclerosis, ataxia Friedrich, atrofi optik dominan, dan Alzheimer, Huntington, dan Parkinson. 'penyakit.

Sebagai tambahan kepada mekanisme dan konsep, kami meneroka secara terperinci pendekatan teknikal yang berbeza untuk mengukur disfungsi dinamik mitokondria secara in vitro, menerangkan bagaimana hasil daripada kajian kultur tisu boleh digunakan untuk pemahaman yang lebih baik tentang disdinamisme mitokondria dalam penyakit neurodegeneratif manusia, dan mencadangkan bagaimana platform eksperimen ini boleh digunakan. digunakan untuk menilai terapeutik calon dalam penyakit yang berbeza atau pesakit individu yang berkongsi diagnosis klinikal yang sama.

Kata kunci: dinamik mitokondria; penyakit neurodegeneratif; mitofusin.

1. Pengenalan

Kehidupan aerobik bergantung kepada fosforilasi oksidatif mitokondria untuk menjana ATPyang menjana kebanyakan proses biologi.

Hubungan simbiotik antara sel perumah dan mitokondria, yang nenek moyang bakterianya menyerang organisma unisel primitif kira-kira 1.5 bilion tahun yang lalu [1,2], adalah pusat kepada evolusi kehidupan multiselular di Bumi.

Hubungan ini tidak dapat dipisahkan, kerana organisma tuan rumah tidak dapat bertahan tanpa mitokondria pemastautin mereka, dan mitokondria telah mengeksport ~ 99% DNA mereka untuk menjadi tuan rumah genom nuklear.

Mendalang tingkah laku yang bersesuaian secara kontekstual yang penting untuk homeostasis metabolik, biogenesis mitokondria dan penggantian terprogram mitokondria senescent (mitophagy) atau sel (apoptosis) memerlukan mitokondria dan sel perumah berkomunikasi sambil mengekalkan autonomi organel individu yang merupakan warisan nenek moyang bakteria mereka.

Dinamisme mitokondria ialah komponen utama koordinasi sel-organel ini [3]. Dinamik mitokondria termasuk pembelahan mitokondria, pelakuran dan motilitas [4,5].

Pada peringkat pemerhatian, ini adalah proses yang berbeza yang aktivitinya ditentukan oleh jenis sel dan konteks patofisiologi. Oleh itu, mitokondria dalam fibroblas senyap ialah sebahagian daripada rangkaian yang sangat saling berkaitan di mana pelakuran mitokondria dan pembelahan membentuk semula struktur berterusan kolektif; pengangkutan subselular yang diarahkan bagi mitokondria individu adalah jarang (~2%–4%).

Walau bagaimanapun, sebelum mitosis dan sitokinesis fibroblast, rangkaian mitokondria mengalami pemecahan pengantara pembelahan, membolehkan kira-kira separuh daripada organel individu yang terhasil diarahkan ke setiap prekursor sel anak perempuan [6].

Sebaliknya, mitokondria miosit jantung dan rangka kelihatan seperti kumpulan statik bagi organel individu yang ditempatkan di antara miofilamen; gabungan dan pembelahan adalah jarang berlaku [7,8].

Dalam neuron, dinamisme mitokondria berjalan mengikut lokasi subselular: mitokondria dalam soma neuron wujud sebagai gugusan perinuklear pegun, mitokondria dalam proses neuron sama ada berlabuh dalam gugusan kecil (~ 70%) atau sedang menjalani pengangkutan antegrade atau retrograde secara aktif (~ 30%) , dan mitokondria dalam persimpangan neuromuskular sinaptik cenderung menjadi organel individu yang tidak bergerak [9,10].

Kepelbagaian struktur mitokondria dan aplikasi pembezaan dinamik mitokondria mengikut jenis sel dan lokasi subselular mungkin menjelaskan mengapa disfungsi dinamik mitokondria memberi kesan paling teruk kepada sistem saraf [1l].

Di sini, kami memberikan gambaran keseluruhan tentang dinamika mitokondria dan disfungsi dinamik kerana ia berkaitan dengan penyakit neurodegeneratif genetik dan menerangkan pendekatan kepada penilaian mereka dalam sistem eksperimen in vitro dan in vivo praklinikal.

2. Gabungan, Pembelahan, dan Motiliti Mitokondria

Pembelahan mitokondria, pelakuran, dan motilitas mudah diperhatikan sebagai proses ketara individu. Mekanisme molekul dan faktor kritikal yang mengantara mitokondriadinamisme difahami dengan sangat terperinci dan menjadi subjek banyak ulasan terperinci [4,5,12,13].

Yang penting, pembelahan mitokondria, gabungan dan pengangkutan adalah saling berkaitan secara fisiologi dan mekanikal dan tertakluk kepada kawalan yang diselaraskan. Pembelahan mitokondria yang sihat adalah cara untuk replikasi organel, rekapitulasi pembiakan bakteria nenek moyang [14].

Untuk meningkatkan mitokondria sel secara numerik, organel induk yang sihat menduplikasi genom mitokondria mereka dan menjalani pembelahan replikatif simetri kepada dua mitokondria anak perempuan, yang setiap satunya boleh menjadi ahli kolektif mitokondria sel perumah melalui: 1.

"Berkembang" sebagai organel individu melalui transkripsi dan terjemahan 13 gen DNA mitokondria (mtDNA) pengekodan proteinnya dan penggabungan ratusan protein mitokondria yang dikodkan nuklear (biogenesis mitokondria yang dipanggil secara kolektif); atau 2.

Menyertai, dengan menggabungkan dengan rangkaian mitokondria yang saling berkaitan sedia ada. Oleh itu, pembelahan mitokondria simetri replikatif membawa kedua-dua biogenesis tomitokondria dan gabungan mitokondria (Rajah 1).

Sebaliknya, pembelahan asimetri mitokondria induk yang cedera/penuaan ialah proses penyingkiran terpilih komponen yang rosak melalui pengasingan dan pengasingan ke dalam salah satu organel anak perempuan; anak perempuan ini akhirnya dikeluarkan dan unsur-unsur konstituennya dikitar semula [15].

Selepas pembelahan asimetri, mitokondria anak perempuan yang sihat yang lebih besar boleh mengalami kematangan biogenik atau gabungan integratif, sama seperti anak perempuan pembelahan replikatif.

Walau bagaimanapun, mitokondria anak perempuan yang lebih kecil mengandungi unsur-unsur yang rosak dan biasanya mempamerkan pelesapan ∆Ψm (kecerunan proton elektrokimia membran dalam yang memacu fungsi kompleks pernafasan) dihalang daripada menjalani gabungan dan sebaliknya disasarkan untuk penyingkiran melalui mitophagy (autophagy khusus mitokondria).

Oleh itu, pembelahan mitokondria asimetri membolehkan dan menyekat gabungan mitokondria, biogenesis, dan mitophagy, bergantung kepada status kesihatan mitokondria anak perempuan (Rajah 1).

Sehubungan itu, pembelahan mitokondria adalah kawalan kuantiti tomitokondria yang penting (melalui pembelahan replikatif dan biogenesis) dan kawalan kualiti mitokondria (melalui pembelahan asimetri dan mitophagy).

Atas sebab ini, mungkin diramalkan bahawa mengganggu atau mengasingkan pembelahan mitokondria akan memberi kesan serius terhadap homeostasis mitokondria.

Selaras dengan tanggapan ini, gangguan metabolik yang sangat jarang berlaku, maut, dan pelbagai sistemik dikaitkan dengan mutasi yang merosakkan protein pembelahan mitokondria kritikal, DRP1 [16-19], walaupun mutasi dominan dalam gen DNM1L juga boleh menyebabkan atrofi optik dominan (DOA) dengan agak ringan. fenotip [20].

Gabungan mitokondria adalah pusat kepada pematangan mitokondria pasca replikatif dan integrasi organel anak perempuan ke dalam rangkaian mitokondria. Gabungan mitokondria juga merupakan mekanisme paratif yang mengekalkan kecergasan mitokondria individu.

Proses ini berdasarkan konsep pembaikan secara pelengkap silang [21] (Rajah 1). Sebagai contoh, mitokondria mengandungi berbilang salinan bebas bagi genom mtDNA mereka, yang terkumpul dari masa ke masa.

Jika beban mutasi mtDNA sangat tinggi, pembelahan asimetri boleh digunakan untuk mengasing dan menghapuskan genom yang menyinggung (vide supra). Walau bagaimanapun, apabila mutasi mtDNA tidak cukup merosakkan untuk mencetuskan pembelahan asimetri, mitokondria terjejas boleh menggabungkan dan menukar genom, dengan itu menyediakan templat mtDNA yang tidak rosak untuk pembaikan bersama [22].

Konsep pembaikan yang sama dengan pelengkap (atau pencairan) digunakan untuk protein dan membran mitokondria [23].

Peranan penting yang dimainkan oleh pelakuran mitokondria dalam penyelenggaraan organel dilambangkan dalam sel-sel yang kekurangan dua kali dalam protein gabungan membran mitokondria luar mitofusin (MFN) 1 dan 2, yang bukan sahaja mempamerkan pemecahan mitokondria daripada pembelahan tanpa lawan tetapi juga mitokondria depolarisasi (kehilangan gabungan ∆Ψm) pembaikan berantara [24,25].

Motilitas mitokondria, dan pengangkutan terarah terutamanya melalui proses neuron, tidak difahami sepenuhnya daripada pembelahan dan pelakuran mitokondria. Protein miro pada membran luar mitokondria berinteraksi dalam cara yang bergantung kepada kalsium dengan protein Trak1/Miltonadaptor untuk menggandingkan mitokondria kepada dynein (pemerdagangan retrograde) atau protein motor keluarga kinesin-1(pemerdagangan antegrade) yang mengangkut mitokondria sepanjang mikrotubulus selular/akson [26 ,27] (Rajah 2 pengangkutan mitokondria).

Rajah 2. Fungsi dan motilitas mitokondria ditakrifkan oleh lokasi subselular dalam neuron.

Skema menggambarkan soma neuron di sebelah kiri, akson di tengah, dan dendrit dengan sinaps di sebelah kanan. Inset menunjukkanMiro melampirkan mitokondria, melalui protein penyesuai Trak1, kepada protein motor dynein atau kinesin untuk pengangkutan sepanjang mikrotubul akson.

Di sini, variasi tempatan dalam kalsium bebas sitoplasma, seperti yang diperhatikan dalam kecederaan aksonali fizikal, mengawal pengangkutan dan destinasi mitokondria [27,28].

Penentu patofisiologi lain yang sama ada memilih mitokondria untuk pengangkutan atau mengarahkannya ke destinasi tertentu sedang ditakrifkan, termasuk protein Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) yang memodulasi pemerdagangan mitokondria pengantara kinesin antegrade dengan berinteraksi dengan Miro1 yang terikat GTP [29] dan faktor yang tidak dikenal pasti berkaitan dengan nombor sinaps dan aktiviti [30].

Apa yang menjadi jelas ialah peralihan patologi dalam keseimbangan antara pembelahan mitokondria dan gabungan, yang sering disertai dengan gangguan dalam pemerdagangan mitokondria, merupakan tanda kepada banyak sindrom neurodegeneratif klinikal dan eksperimen [4,10,31-34].

For more information:1950477648nn@gmail.com