Polifenol Menyasarkan MAPK Tekanan Oksidatif Pengantara dan Keradangan dalam Rheumatoid Arthritis
Mar 16, 2022
Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut
Abstrak:Rheumatoid arthritis (RA) ialah penyakit kronik, sistemik, autoimun, kebanyakannya simetri, yang menyebabkan keradangan sendi, degenerasi rawan, dan hakisan tulang, mengakibatkan kecacatan dan kehilangan fungsi fizikal. Walaupun pengurusan RA telah bertambah baik, mekanisme patofisiologi tidak dijelaskan sepenuhnya, dan pilihan terapeutik masih terhad. Disebabkan oleh kekurangan dalam profil keberkesanan atau keselamatan terapi RA konvensional, alternatif terapeutik telah dipertimbangkan. Oleh itu, ekstrak semulajadi yang mengandungi sebatian polifenol boleh menjadi agen pembantu yang menjanjikan untuk pengurusan global RA, kerana sifat antioksidan, anti-radang dan apoptosisnya. Polifenol boleh mengawal selia laluan isyarat intraselular dalam RA dan boleh menjana tindak balas imun yang berbeza melalui beberapa faktor utama (iaitu, MAPK, interleukin (ILs 1 dan 6), faktor nekrosis tumor(TNF), faktor nuklear cahaya k rantai promoter reseptor diaktifkan (NF- KB), dan c-Jun N-terminal kinase(JNK)). Fungsi kritikal laluan isyarat mitogen-activating protein kinase (MAPK) yang bergantung kepada Tol-like-receptor (TLR) dalam mengantarkan ciri-ciri patogenik RA telah dibincangkan secara ringkas. Tekanan oksidatif boleh mencetuskan perubahan dalam faktor transkripsi, yang membawa kepada ekspresi pembezaan beberapa gen yang terlibat dalam proses keradangan. Kajian ini bertujuan untuk memberikan perspektif yang komprehensif tentang keberkesanan polifenol dalam mengurangkan RA dengan menghalang laluan isyarat, mencadangkan perspektif penyelidikan masa depan untuk mengesahkan penggunaannya.
Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut
Kata kunci:artritis reumatoid; TLR/MAPK; flavonoid;stilbenes; interleukin; TNF; oksidatif
1. Pengenalan
Rheumatoid arthritis (RA) adalah penyakit jangka panjang, autoimun, dan radang yang menjejaskan terutamanya sendi sinovial, yang mendorong kerosakan tulang dan rawan apabila RA berkembang]1]. Antibodi (seperti antibodi protein anti-citrullinated (ACPA) dan faktor rheumatoid (RF)) telah dikesan dalam kebanyakan pesakit dengan RA. Ia mengurangkan kapasiti fungsi pesakit sambil meningkatkan nisbah kematian dan morbiditi [2]. Wanita lebih terjejas daripada lelaki. Kadar penguasaan adalah 1 peratus daripada populasi dunia. Sehingga 2015, dianggarkan RA menjejaskan kira-kira 24.5 juta orang. Bilangan ini termasuk 0.5 hingga 1 peratus orang dewasa di dunia maju, dengan 5 hingga 50 setiap 100,000 pesakit baru ditambah setiap tahun [3,4]. Etiologi dan patogenesis penyakit masih belum diketahui. Interaksi antara banyak faktor, termasuk aspek keturunan dan semula jadi, menyebabkan pelarasan tindak balas imun yang tidak betul dan proses meradang yang merosakkan membran sinovial. Beberapa penjelasan telah dicadangkan jika tiada pemahaman lengkap tentang mekanisme patofisiologi yang mendasari RA. Gangguan imunologi telah terbukti berlaku beberapa tahun sebelum kemunculan tanda dan gejala, satu tempoh masa yang dikenali sebagai fasa pra-RA [5].
Interaksi antara faktor genetik utama (protein tyrosine phosphatase bukan reseptor jenis 22, interleukin-6 reseptor, faktor nekrosis tumor faktor berkaitan reseptor-1, transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 4, peptidyl arginine deiminase 4, CC chemokine ligan 21, perubahan metilasi DNA, reseptor gamma Fc, kawasan kompleks histokompatibiliti utama yang mengekodkan protein antigen leukosit manusia (HLA) dan faktor persekitaran (pencemaran udara, habuk pekerjaan, merokok, mikrobiota usus, diet tidak seimbang, dll.) boleh menyebabkan antigen diri yang diubah suai melalui proses yang dipanggil citrullination [6]. Tambahan pula, sistem imun tidak lagi dapat mengenali protein citrullinated sebagai struktur diri. Sel pembentangan antigen dirangsang untuk menjana tindak balas imun dan membawa antigen diri yang diubah suai ke dalam nodus limfa. Pada tahap ini, pengaktifan sel T berlaku, yang akan membawa kepada pengaktifan sel B melalui costimulation. Berikutan beberapa proses hipermutasi dan penggabungan semula suis kelas, sel B mula membiak dan membezakan sel plasma yang menjana autoantibodi (RF, ACPA, dll.), bergantung kepada prekursor selular[5]. RF dan ACPA adalah protein yang dihasilkan oleh sistem imun yang telah kehilangan keupayaan untuk membezakan antara struktur diri dan bukan diri sehingga dalam hal ini tisu dan organ boleh menjadi sasaran secara tidak sengaja [7].
Pengaktifan gejala RA tidak dijelaskan sepenuhnya, tetapi proses imunologi boleh berlaku dalam sinovium dan dalam cecair sinovial. Salah satu mekanisme yang paling diterangkan dalam sinovium ialah pelepasan sitokin (I-1, IL-6, TNF- ) daripada makrofaj dan sel plasma yang boleh membawa kepada rangsangan aktiviti osteoklas dan penghasilan matriks. metalloproteinase (MMP), proses yang boleh menyebabkan hakisan tulang dan kerosakan rawan. Tambahan pula, neutrofil dan kompleks imun yang terdapat dalam cecair sinovial juga bertanggungjawab untuk pemusnahan rawan dan tulang oleh tindakan MMP, sistem pelengkap, dan spesies oksigen reaktif (ROS) [5,8]. ROS dianggap sebagai peserta utama dalam proses ini [9].
Jenis radikal yang paling biasa dihasilkan oleh sistem hidup ialah ROS. Radikal superoksida(O2), radikal peroksil (ROO), setiap radikal hidroksil (HO,), dan radikal hidroksil (OH) ialah radikal yang berasal dari oksigen, serta spesies radikal bukan bebas seperti hidrogen peroksida (H2O2) dan singlet oksigen(O2). Tiga spesies nitrogen reaktif (RNS) yang paling ketara ialah nitrik oksida (NO), nitrogen dioksida (NO2), dan peroksi-nitrit (OONO)[10]. Atom dan unsur dengan satu atau lebih elektron tidak berpasangan dalam petala orbit terjauh dikenali sebagai radikal bebas [11].
Cistanche boleh meningkatkan imuniti
Mereka tidak stabil, sangat responsif, dan bertahan untuk masa yang terhad. Radikal bebas boleh merebut elektron daripada campuran yang berbeza untuk memperoleh kebolehpercayaan; sebagai tindak balas, atom yang ditetapkan kehilangan elektronnya dan menjadi radikal bebas, menyebabkan tindak balas rantai. ROS adalah asas untuk mengikuti keadaan redoks sel dan terlibat dengan pembenderaan sel, pemisahan, pengembangan, perkembangan, kematian, kawalan sitoskeletal dan fagositosis. Namun begitu, jika penetapan ROS melebihi paras pepejal, ia boleh membahayakan segmen sel seperti asid lemak dan fosfolipid dalam membran sel (rantaian asid amino dan asid nukleik). Sekiranya keadaan tertentu menyebabkan ketidaksamaan antara oksidan dan antioksidan, lebih suka oksidan, pembenderaan redoks terganggu, membawa perubahan serta kerosakan sub-atom. Keadaan selular yang dikenali sebagai tekanan oksidatif ini boleh disebabkan oleh lebihan oksidan, kekurangan antioksidan, atau gabungan kedua-duanya [12].
Antioksidan menghalang kesan berbahaya radikal bebas. Antioksidan adalah sebarang molekul yang mampu menghilangkan radikal bebas atau menghalang interaksi pengoksidaan dalam sel [13]. Superoxide dismutase-(SOD), catalase-(CAT), dan sebatian berkaitan glutathione(GSH) terlibat dalam kawalan penyakit enzimatik bagi tindak balas penindasan kanser, glutation peroxidase(GPx), glutathione reductase (GR), dan thioredoxin reductase ( TR). Perlindungan paling asas untuk tindak balas antioksidan sel bukan enzim ialah karotena, yang juga diperlukan untuk merawat penyakit, atau mineral pencegahan (kuprum, feritin, zink, mangan dan selenium), serta L-glutamyl-cysteinyl glycine |14 ].
Salah satu gangguan yang menyebabkan tekanan oksidatif dalam RA. Pengembangan lima kali ganda dalam kuasa besar sel ROS yang disebabkan dalam keseluruhan darah dan monosit pesakit, berbeza dengan kawalan sihat, menunjukkan bahawa tekanan oksidatif adalah unsur patogenik penyakit. Oleh kerana radikal bebas memainkan peranan penting sebagai utusan sekunder dalam rangsangan dan tindak balas sel imunologi, mereka secara tidak langsung terlibat dalam pemusnahan sendi [15]. Sel T yang terdedah kepada tahap tekanan oksidatif yang sangat tinggi menjadi tahan kepada pelbagai isyarat, termasuk yang mengawal perkembangan dan kematian, yang boleh membantu mengekalkan tindak balas imun yang tidak seimbang. Pada masa yang sama, radikal bebas secara langsung menjejaskan rawan sendi dengan mensasarkan proteoglikannya dan dengan mengurangkan dan menyekat sintesisnya [16].
Dalam RA, kemudaratan oksidatif kepada hasil menghakis dan lipoperoksidasi hyaluronik, pengoksidaan lipoprotein ketebalan rendah, dan pengembangan karbonil yang disebabkan oleh pengoksidaan protein, serta kerosakan DNA, semuanya telah dilaporkan. Peristiwa genotoksik yang digerakkan ROS juga telah dikaitkan dengan transformasi p53 dalam sinoviosit seperti fibroblast yang disimpulkan RA[17I. Selain itu, sistem pengukuhan sel, jika enzimatik, telah dicadangkan untuk dikompromi dalam RA. Pergerakan GR dan SOD yang dikurangkan, serta tokoferol GSH rendah, beta-karotena, dan paras retinol, semuanya disambungkan [18].
Faktor tekanan intra-artikular yang dipertingkatkan dalam sendi RA dianggap sebagai punca tekanan oksidatif yang berterusan dalam membran sinovial RA kerana ia meningkatkan penjanaan ROS dalam fosforilasi oksidatif sel dan mewujudkan kitaran hipoksia/reoksigenasi berterusan. Hipoksia ialah fenomena yang terdapat pada sendi RA yang telah dikaitkan dengan pendaraban sel cepat tindak balas keradangan; dalam apa jua keadaan, dengan mengambil kira data literatur, hipoksia berlaku sebelum kerengsaan, pada asasnya dalam model artritis haiwan [19]. Siri simptom ini berlaku dalam penyakit manusia, mengikut "Model Risiko", di mana sinoviosit adalah sel yang rosak [20]. Semasa letupan oksidatif, yang digubal oleh sel fagosit, tekanan oksidatif juga boleh meningkat. Merokok, narkotik, dan cahaya UV mungkin mempengaruhi penyakit ini. Petunjuk agen oksidan atau pencegahan kanser yang berbeza telah digunakan untuk meneroka perkaitan antara tekanan oksidatif dan RA. Asid lemak, fosfolipid, rantai asid amino, perubahan genomik, dan penanda pengoksidaan, serta langkah-langkah tindakan enzim, agen pencegahan kanser, dan ramalan langsung radikal bebas, adalah contoh biomarker [21].
Polifenol ialah ekstrak semula jadi, ditemui terutamanya dalam bahagian tertentu tumbuhan (buah, akar, daun), dengan contoh yang terkenal ialah epal, beri, buah sitrus, brokoli, koko, teh dan kopi. Sebatian berasaskan tumbuhan ini mempunyai pelbagai aktiviti biologi [22], dengan struktur kimia sebatian ini jelas membayangkan aktiviti/tindakannya, baik secara in vitro dan in vivo [23]. Selain itu, dengan menilai aktiviti biologi sebatian polifenol semulajadi ini, kesan berfaedah telah ditunjukkan dalam pencegahan dan rawatan gangguan berkaitan usia, kerosakan kulit, jangkitan, keganasan dan penyakit kardiovaskular, tetapi kemungkinan penggunaannya dalam pengurusan RA adalah diberikan oleh aktiviti antioksidan dan anti-radang mereka. Aktiviti antioksidan polifenol telah dikaji secara meluas, termasuk penghapusan radikal bebas, penurunan pengeluaran hidroperoksida, dan penindasan pengoksidaan lipid [24].
Kajian silang secara rawak menilai kapasiti antioksidan teh hijau pada kepekatan polifenol yang berbeza dan menunjukkan korelasi linear antara kandungan antioksidan teh hijau dan kapasiti antioksidan plasma [25].
Kemajuan teknologi dan perubatan telah memberikan pemahaman yang lebih baik tentang interaksi pelbagai polifenol dengan laluan tindak balas keradangan. Polifenol mempunyai sifat anti-radang disebabkan oleh beberapa mekanisme, seperti berikut:● Pengawalseliaan aktiviti cyclooxygenase-2;
Perencatan enzim penjana eicosanoid (phospholipase A2 dan cyclooxygenase);
● Perencatan pelepasan NO;
● Peraturan sitokin;
● Perencatan NF-kB;
● Peraturan laluan MAPK [24].
Polifenol pada asasnya telah dibahagikan kepada empat kategori yang terkenal, seperti berikut: asid fenolik, flavonoid, stilbenes, dan lignan.
Kajian semasa bertujuan untuk menilai ekstrak semulajadi flavonoid, asid fenolik, stilbenes, dan sebatian fenolik lain yang telah dikaji untuk sifat anti-radang dan antioksidannya terhadap RA. Tekanan oksidatif dan keradangan dalam tisu sendi sinovial dikaitkan dengan perkembangan dan keterukan penyakit ini, juga ditunjukkan oleh model haiwan dengan osteoarthritis(OA). Kesusasteraan semasa menunjukkan bahawa polifenol (seperti quercetin, rutin, morin, dll.) menunjukkan kesan modulasi pada sel yang terlibat dalam keradangan, mendedahkan potensi penggunaannya dalam mengoptimumkan pengurusan rawatan RA.
2. Patogenesis Artritis Rheumatoid
Banyak penyiasatan telah menunjukkan peranan ROS dalam perkembangan keradangan penyakit dalam arthropathies jangka panjang seperti RA9. Akibatnya, memperoleh pengetahuan yang lebih baik tentang kesalinghubungan yang rumit merentasi laluan ini boleh membantu dalam pembangunan terapi RA baharu dan laluan ubat.
RA menghasilkan ROS melalui dua mekanisme utama: sel polimorfonuklear aktif (PMN) dan nekrosis sel dalam sendi radang. Pengoksidaan lipid berlaku jika spesies reaktif ini tidak dibuang. Lemak tak tepu dan tak tepu telah teroksida semasa peroksidasi lipid untuk membentuk revolusioner peroksil lipid, yang kemudiannya, pada ketika itu, membawa kepada pengoksidaan tambahan lemak tak tepu dan tak tepu, mungkin menyebabkan kerosakan pada membran sel. Produk lipoperoksidasi telah terbukti menyebabkan kerosakan oksidatif dalam cecair sinovial RA dan tisu. Dalam plasma pesakit RA telah ditemui jumlah revolusioner anion superoksida yang lebih ketara dan aktiviti SOD Lanjutan HO berkemungkinan menentukan revolusioner anion superoksida dalam plasma untuk menghasilkan hidrogen peroksida. Selain itu, detoksifikasi CAT atau glutation H2O2 tidak dijumpai [26]. Peningkatan peroksidasi lipid darah pada orang mungkin telah dicapai oleh hidrogen peroksida yang diubah kepada hidroksil oleh besi disebabkan oleh penurunan tahap transferin. Di bawah keadaan biasa, nitrik oksida (NO) ditunjukkan untuk memodulasi aktiviti sel T, manakala penjanaan NO yang berlebihan mungkin termasuk kerosakan limfosit T [27,28]. Tahap NO plasma dalam pesakit RA adalah jauh berbeza berbanding dengan kawalan dalam kajian. Seperti NO, terdapat pautan negatif pepejal dengan GSH, yang boleh dijangka untuk mengimbangi kesan kitaran antioksidatif bukan enzim intrasel kerana tindak balasnya terhadap peningkatan penjanaan NO2 [29].
Beberapa pemeriksaan dalam pesakit RA telah menemui tanda-tanda peningkatan sintesis endogen, mencadangkan bahawa pengeluaran berlebihan NO boleh mengambil bahagian dalam patogenesis penyakit. Tapak utama NO dalam RA ialah sendi yang meradang [21]. Beberapa penyelidik mendapati hubungan antara kandungan serum nitrit dan aktiviti penyakit RA atau kerosakan radiografi, manakala yang lain tidak. Pada orang dengan RA, hubungan antara tindakan penyakit dan kehadiran tekanan oksidatif telah diserlahkan [30]. Penganalisis yang berbeza tidak menemui hubungan yang ketara antara tindakan penyakit dan kehadiran tekanan oksidatif dalam pesakit RA. Untuk melindungi sistem organik daripada bahaya oksidatif, banyak mekanisme pertahanan telah timbul. Hubungan antara SOD eritrosit dan RA tidak diketahui sepenuhnya [21].
3. Polifenol dan Rheumatoid Arthritis
Polifenol bertindak pada tiga laluan untuk melambatkan pergerakan RA: laluan keradangan, oksidatif dan apoptosis. Polifenol secara asasnya memberi kesan kepada sistem keradangan melalui jejak MAPK dan garis panduan kualiti NFATC1 dalam osteoblas. MAPK, ILs 1 dan 6, TNF- , NF-kB, JNK, kinase terarah isyarat ekstraselular (ERK1/2), protein pengaktif-1(AP-1), dan COX-2 mewakili sebahagian daripada zarah penting yang berkaitan dengan proses ini [31].
3.1. Asid Fenolik
Ciri-ciri asid fenolik ialah asid hidroksibenzoik dan hidroksisinamik. Asid fenolik menyumbang hampir 33 peratus daripada bahan polifenol dalam diet kita dan boleh didapati dalam semua bahan tumbuhan semula jadi; bagaimanapun, ia banyak terdapat dalam produk semula jadi yang beracun. Asid fenolik biasa menggabungkan kakisan kafeik, menghakis gallic, dan menghakis. Asid fenolik mempunyai tindakan agresif terhadap RA. Apabila monosit tikus dan sel makrofaj pra-terdedah selama dua puluh empat jam kepada mengakis ferulik, yang ditemui dalam bijirin dan sayur-sayuran, produk semula jadi dan kacang, ia mempengaruhi ciri-ciri atom sel T diaktifkan C1 (NFATc1), c-Fos , NF-kB, fosfatase menghakis selamat Tartrate, metalloproteinase matriks rangkaian (MMP)-9 dan cathepsin [32]. Dalam sel hati dan limpa tikus artritis ialah N-feruloyl serotonin (Nf-5HT), polifenol semulajadi yang diperoleh daripada Leuzea carthamoides, menghalang protein C-reaktif(CRP), 12/15-lipoxygenases (LOX). ), TNF- , sintase NO empirikal (iNOS) dan IL-1. Kajian ini menggunakan 3 mg/kg Nf-5HT dan berlangsung selama 28 hari [33]. Asid klorogenik daripada Gardenia jiasminoides menghalang p38, kinase terarah isyarat ekstraselular (ERK), dan fosforilasi, dan memulakan hasil sel T bagi ciri mRNA (NFATcl). Begitu juga, selama 4 hari, apabila sepuluh, dua puluh lima, atau lima puluh g/mM CGA diberikan kepada makrofaj sumsum tulang (BMM), perpecahan tulang yang disebabkan oleh lipopolysaccharide (LPS) disokong dalam vivo [34].
TNF- x, IL-1 dan IL-6 ialah sitokin pro-radang yang terlibat dalam kawalan tindak balas imun dalam RA dan dikaitkan dengan proses keradangan dan rangsangan aktiviti osteoklas. Kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) mempunyai peranan penting dalam mengawal pengeluaran sitokin pro-radang ini, yang membawa kepada keradangan dan kemusnahan sendi [35]. Oleh kerana penglibatan mereka dalam pelbagai mekanisme patofisiologi, mereka telah menjadi sasaran terapeutik yang berpotensi untuk rawatan RA. TNF- x(etanercept, infliximab, golimumab, adalimumab, certolizumab pegol), IL-1(anakinra, canakinumab, gevokizumab), dan IL-6 inhibitors(tocilizumab, sarilumab, elotuzumab)adalah ubat biologi yang tersedia pada pasaran farmaseutikal untuk rawatan RA. Tambahan pula, p38 MAPK adalah sasaran yang menjanjikan untuk banyak ejen terapeutik yang berada dalam fasa kedua ujian [36].
Pengaktif reseptor faktor nuklear kappa-B-ligand (RANKL) dan reseptor Thrombin receptor-activating peptide(TRAP) menyokong sitokin radang IL-1b, IL-6,IL-17, dan iNOS(COX-2)merangsang sintesis sebatian dan NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos dan NF-KB-p65, dan NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Struktur kimia beberapa asid fenolik ditunjukkan dalam Rajah 1.
3.2. Stilbenes
Stilben, 1,2-diphenylethylene, dibahagikan kepada dua jenis: Isomer trans ialah(E)-stilbenes, manakala isomer cis ialah (Z)-stilbenes [38]. Stilbene ialah polifenol yang mempunyai sifat anti-radang, kelangsungan hidup sel, dan antioksidan. Yang paling ketara daripada 400 stilbenes semula jadi di atas ialah resveratrol (RSV). RSV baru-baru ini telah dikenal pasti sebagai pilihan terapeutik baru yang mungkin untuk menyekat keradangan dalam model tetikus arthritis yang disebabkan oleh kolagen. Selain itu, bermula daripada keputusan ini, ujian klinikal telah dibangunkan untuk menunjukkan kesan bermanfaat RSV pada pesakit RA.
Percubaan klinikal terkawal rawak yang melibatkan 100 pesakit RA telah menunjukkan bahawa penambahan RSV sebagai adjuvant kepada ubat antireumatik konvensional (leflunomide, hydroxychloroquine, sulfasalazine, methotrexate) meningkatkan dengan ketara nilai klinikal (28 kiraan sendi) dan penanda biokimia (protein C-reaktif. , TNF-, kadar pemendapan eritrosit, IL-6), serta skor aktiviti penyakit [39]. Mekanisme tindakan RSV yang mungkin terdiri daripada perencatan laluan isyarat MAPK dengan mengurangkan pengumpulan ROS, bersama-sama dengan pengurangan faktor 1 (HIF-1)-mediated angiogenesis [40].
Sinoviosit seperti fibroblast (FLSs) adalah sel khusus yang terletak di sinovium. Dalam konteks RA, FLS diaktifkan dan boleh menghasilkan MMP, tetapi juga boleh merangsang ekspresi RANKL, yang membawa kepada hakisan tulang dan kemusnahan rawan. Peranan penting FLS dalam patogenesis RA dan interaksi mereka dengan sel lain menunjukkan bahawa jenis sel ini boleh menjadi sasaran baru untuk rawatan RA [41].
Perencat glikolitik bukan sahaja mengurangkan fenotip FLS yang agresif tetapi juga menghalang kerosakan tisu dan rawan dalam beberapa model arthritis. Bahan tersebut menindas Beclin one, LC3A/B, dan manganese-subordinated superoxide dismutase (MnSOD), dan menggalakkan MtROSs dalam FLSs amiloid reaktif(AA) yang diberikan pada dos lima, lima belas, dan empat puluh lima mg/kg RSV. lebih dua minggu [42].
Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX-2, prostaglandin E2 (PGE2), nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases (ROS) [43], dan NF-kB semuanya ditindas dalam FLS pada manusia selepas dos 50 g selama 24 jam. Dalam ujian menggunakan resveratrol pada dos 6.25, 12.5, 25 dan 50 μM pada membran sinovial manusia, resveratrol mempunyai kesan yang sama melalui modulasi IL-1, MMP-3, p-Akt dan PI3K -Akt [39]. Data literatur menunjukkan bahawa percubaan klinikal terkawal rawak selama tiga bulan telah dijalankan di mana lima puluh pesakit diberikan 1 g kapsul RSV. Rawatan RSV mempunyai manfaat terapeutik yang besar dalam RA, menurut kajian ini [39]. Bengkak 28-kiraan sendi (SJC-28), Tender 28-kiraan sendi (TJC-28), CRP, kadar pemendapan eritrosit (ESR), osteocalcin tidak berkarboksilasi (UCOC), MMP -3, TNF, IL-6 dan DAS28-ESR(Skor Aktiviti Penyakit-28 untuk Rheumatoid Arthritis dengan ESR) juga menurun [44].
Selain itu, pada dos 20 mg/kg, RSV meredakan petunjuk RA dengan merendahkan imunoglobulin G(lgG1, IgG2a). Aliran keluar I-17 dan interferon (IFN)- telah dikurangkan selepas merawat sel nodus limfa (DLN) penyaliran tikus dan sel Th dengan empat puluh M RSV selama 3 hari. Penyerapan 30 M atau 50 M selama 3 hari menyekat TH-17 dan IL-17 dalam talian sel yang serupa. Struktur kimia 1,2-difenilmetana dan resveratrol dibentangkan dalam Rajah 2.
3.3. Flavonoid
Flavonoid ialah sejenis polifenol yang terdiri daripada dua cincin fenil yang disusun menjadi 15-struktur karbon. Mungkin flavonoid yang paling ketara ialah quercetin dan epigallocatechin-3-gallate(EGCG), flavonoid yang ditemui dalam intea. Struktur kuersetin dan epigallocatechin-3-gallate ditunjukkan dalam Rajah 3.
Sebatian semulajadi ini mempunyai sifat anti-radang dan memusuhi kolinesterase dan oleh itu digunakan untuk merawat pelbagai gangguan. Diet yang kaya dengan flavonoid, sebagai contoh, telah dikaitkan dengan risiko penyakit kardiovaskular yang lebih rendah [45]. Flavonoid sitrus boleh mempengaruhi metabolisme lipid dan boleh digunakan untuk merawat gangguan metabolik. Sifat anti-radang flavonoid digunakan untuk mengurangkan ciri-ciri RA [46]. Apabila 3 mg setiap 0.3 mL -glucosyl hesperidin diberikan tiga kali seminggu selama 31 hari kepada model tikus arthritis (CIA) yang disebabkan oleh kolagen, ia menunjukkan kesan anti-RA melalui faktor nekrosis tumor yang mengawal selia ke bawah( TNF)[47,48]. EGCG, sebatian berkuasa daripada Camellia sinensis, mempunyai sifat anti-RA untuk sakit sendi rheumatoid manusia yang memburukkan fibroblas sinovial(RASF), apabila ditadbir selama 12 jam, dengan merendahkan peptida permulaan neutrofil epitelium (ENA)-78, Dikawal pada Pengaktifan, Normal T Cell Expressed and Presumably Secreted (RANTES), dan pertumbuhan terkawal onkogen (GRO)-IL-1-MMP terdorong-2 [49]. Dalam fibroblas sinovial RA manusia (RASF), dos EGCG sebanyak 125,250, dan 500nM selama 24j menghalang sintesis MAPK, MMP-1, MMP-3, kinase terkawal p-ekstraselular (ERK)1/2, p-JNK, p-p38 dan AP-1 (RASF) [50].
Apabila tikus CIA dirawat dengan dos 10 mg untuk setiap kg berat badan selama tiga minggu, IL-6, TNF dan interferon (IFN)- telah dihalang, manakala kolagen anti-jenis II (CII) antibodi IgG1 eksplisit telah diaktifkan [51]. Sekatan myeloperoxidase oleh EGCG pada sepuluh mg/kg selama lima hari menemui antagonis manfaat RA dalam arthritis yang disebabkan oleh pristane (PIA), myeloperoxidase (MPO)[52], CTR, karbonik anhidrase II, cathepsins K, alpha- dan beta -integrin, dan NF-ATcl semuanya bertindak balas negatif dalam osteoklas dan tikus manusia selepas 15 hari rawatan pada 20 dan 50 M [53].
3.4.Sebatian Lain
Polifenol yang berbeza telah diperiksa sama kerana sifatnya yang bercanggah terhadap RA. Minyak zaitun extra virgin (EVOO)polyphenol, yang diekstrak daripada minyak extra virgin, menghalang RA pada tikus dengan arthritis akibat kolagen (CIA). EVOOpolifenol
telah diinduksi selama kira-kira 2 minggu dengan merendahkan TNF-, IL-1, IL-6, pEG2. P38, INK dan P65[54,55]. Strategi lain untuk mengembangkan bioavailabiliti CA adalah dengan menghasilkan Ns (CM-Ns) bertindan CM. Mereka juga menggunakan tiga kumpulan penerokaan yang berbeza dan satu kumpulan penanda aras untuk bersedia menghadapi ujian mereka. Walau bagaimanapun, tiada pemeriksaan terhadap komponen sub-atom antagonis CM-N kesan RA [56]. Satu lagi kajian mengkaji bagaimana emodin mempengaruhi laluan apoptosis, menumpukan pada ketidakteraturan protein limfoma sel B 2 (Bcl-2) berkaitan X(Bax) dan permulaan caspase 3 dan caspase 9 [57].
Polifenol memainkan peranan utama dalam mengurangkan gejala RA. Walau bagaimanapun, sistem oksidatif dan apoptosis tidak biasa dibincangkan dalam penyelidikan. Sifat anti-RA polifenol telah dikaji terutamanya mengenai laluan keradangan. Beberapa kajian memberi tumpuan kepada kesan antioksidan dan apoptosis polifenol, yang mengurangkan gejala RA, tetapi ia adalah sedikit. Lebih banyak penerokaan dijangka memahami sistem atom polifenol aktiviti antioksidan dan apoptosis dalam laluan patogenik RA [58]. 4. Polifenol Tumbuhan Menyasarkan Tekanan Oksidatif dan Keradangan
Polifenol adalah metabolit yang dibangunkan oleh tumbuhan, termasuk produk organik, daun, dan kulit kayu. Polifenol banyak terdapat dalam pelbagai produk semula jadi biasa (anggur, ceri, epal, delima, dan oren)[59], rempah ratus, dan perisa. Kesan anti-radang dan antioksidan, serta kesan agen pencegahan, dikenakan oleh bahan-bahan ini. Sifat antioksidan polifenol bergantung pada kapasiti untuk mengais molekul ROS, menyekat ekspresi gen prooksidan dalam artikulasi, dan memajukan pernyataan gen antioksidan seperti SOD dan katalase [60,61].
Mereka juga menunjukkan sifat anti-radang yang bergantung pada kapasitinya untuk menghalang jejak isyarat pro-radang termasuk (MAPK), AP-1 dan NF-kB. Pelbagai ujian telah menunjukkan bahawa bahan kimia polifenol, kebanyakannya dikenali dengan ciri antioksidan dan anti-radangnya, boleh membantu mencegah OA [61-63]. Banyak polifenol telah dikaji dalam model in vitro dan in vivo OA, termasuk ekstrak buah delima, Butlin, polifenol teh hijau, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetin, harpagoside, curcumin, morin, dll. Baru-baru ini menunjukkan bahawa Butein, sejenis chalcone- pekat yang kaya dengan bunga Butea monosperma, sama seperti Butein yang tidak dicampur, mempunyai ciri-ciri mencegah kanser yang ketara dan menindas penciptaan IL-enam dan metalloprotease dalam kondrosit dengan mengembangkan autophagy melalui laluan isyarat protein kinase(AMPK)/mTOR yang diaktifkan [62]. Butein menggubal AMPK melalui pengembangan fosforilasi AMPKThr172 dan menghalang pergerakan mTOR dengan mengurangkan fosforilasi MTORSer-2448 [63].
Selain itu, didapati bahawa penyatuan ekstrak Scutellaria baicalensis dengan wogonin tulen menghalang pengaliran keluar IL-6, COX-2,iNOS dan metalloprotease yang dinyalakan oleh IL-1, serta pembangunan PGE2 dan NO. Dalam kondrosit manusia yang penting, wogonin membantu pergerakan Nrf2, pengawal rekod pakar protein pertahanan antioksidan, kerana penciptaan HO1 menawarkan perlindungan daripada IL-1-tekanan oksidatif teraruh [64]. Harpagoside, iridoid, IL yang ditindas-1, mendorong pembentukan MMP-13 dan sejumlah besar sitokin dan kemokin pro-radang, termasuk IL-6, dalam kondrosit OA manusia penting dengan menahan laluan isyarat cFos/AP-1, yang bebas daripada laluan c-Jun dan NF-kB [65]. Harpagoside, apabila digabungkan dengan glukosamin hidroklorida, kondroitin sulfat, metil sulfonil metana dan ekstrak bromelain, menyekat pengeluaran IL-1 dan TNF-a dalam model OA tikus yang disebabkan oleh formalin ]66).
Curcumin, fenilpropanoid dan unsur utama kunyit, mempunyai rasa yang menyenangkan, dengan ciri anti-radang yang telah digambarkan. Curcumin dan resveratrol ialah beberapa sebatian paling terkenal yang terkenal dengan sifat anti-radang dan perubatannya, juga menunjukkan pelbagai sasaran molekul isyarat berprestasi pada tahap selular yang menyokong patogen OA dan RA. TNF- ialah pengawal selia utama dalam OA dan RA dan kesan ini dikekalkan dengan pengaktifan NF-kB. Walaupun, TNF- dikenali sebagai pengaktif NF-kB yang kuat [67-69]. Pergerakan kondroprotektif Curcumin telah ditunjukkan dalam pelbagai pemeriksaan in vitro dan in vivo menggunakan kondrosit, eksplan tulang rawan dan pelbagai model haiwan [70-72]. Pentadbiran oral curcumin dan tetrahydro-curcumin mengurangkan pengeluaran IL-1, IL-six, dan metalloprotease dalam model tikus dan tikus OA eksperimen, sementara juga melegakan kesakitan dan degenerasi rawan [71]. Kurkumin yang diubah secara enzimatik mengurangkan keradangan dan melambatkan perjalanan OA dalam OA yang disebabkan oleh transeksi ligamen cruciate anterior (ACLT) dalam model arnab [73]. Asid Ferulik (FA)[74], terbitan kurkumin yang terdapat dalam pembahagi sel tumbuhan yang berbeza, termasuk oat, beras, dan biji oren dan epal, mempunyai ciri anti-radang dan antioksidan dan telah ditunjukkan untuk menghalang TNF dan IL{ {16}} ungkapan apabila terdedah kepada H2O2[75]. Resveratrol telah ditunjukkan untuk mengurangkan sifat penyakit [76].
Resveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene) ditemui terutamanya dalam kulit anggur dan wain, kacang tanah, pistachio, beri biru, mulberi, koko dan coklat, soya, dll. Ekspresi iNOS dan NO dalam Artesunate attenuates(ACLT) OA bunnies telah dikurangkan oleh infusi resveratrol intra-artikular [77]. Dalam tikus dengan OA percubaan, resveratrol mengurangkan ekspresi IL-1, TNF- dan IL6. Resveratrol menindas laluan isyarat NF-kB dan AP1 [78], yang mengurangkan penciptaan iNOS, COX{12}} dan MMP{13}} yang didorong oleh AGE dalam kondrosit [79]. Resveratrol menggubal SIRT1 dalam kondrosit menindas permulaan NF-kB dan mengurangkan{17}}penciptaan iNOS IL dalam kondrosit manusia [80]. Minyak zaitun mengandungi polifenol yang tinggi dan kerap digunakan dalam diet Mediterranean [81,82]. Minyak zaitun telah terbukti berfungsi pada kesejahteraan dan kapasiti sendi dalam beberapa pemeriksaan in vitro dan in vivo. Polifenol hydroxytyrosol dalam minyak zaitun mengaktifkan autophagy dan menghentikan kematian kondrosit [83]. Dalam model tikus OA yang didorong ACLT, penerimaan oral rejimen makan yang kaya dengan minyak zaitun dara mempunyai kesan mengurangkan, artikulasi IL{24}} berkurangan , dan artikulasi pelincir yang diperluaskan [84,85]. Kajian ini dan penyelidikan lain menyokong penggunaan diet kaya minyak zaitun sebagai pilihan yang berdaya maju untuk mengekalkan fungsi sendi yang sihat [83-85].
Sebagai tambahan kepada sebatian yang diekstrak tumbuhan yang dibincangkan di atas, beberapa polifenol tambahan telah ditunjukkan untuk mengurangkan tekanan oksidatif dan keterukan dalam kondrosit, sama seperti dalam patogenesis OA. Imperatorin (metabolit sekunder yang terdapat dalam tumbuhan keluarga Apiaceae dan Rutaceae) ditunjukkan untuk menyekat artikulasi iNOS dan umur NO dengan menghalang laluan ERK1/2-AP1(cFos/cJun)[86l; ia melekat pada iNOS dan menghalang tindakannya, menurut penemuan penyelidikan [87].
Genistein, isoflavon, menurunkan penjanaan COX-2, iNOS dan NO dalam kondrosit selepas pendedahan kepada LPS dan IL-1 dalam penyiasatan in vitro. Dalam OA yang disebabkan oleh monosodium iodoacetate (MIA) pada tikus, ekstrak berair teh Jawa (Orthsiphonstamineus) mengurangkan keradangan dan mengurangkan keseriusan OA dalam eksplan tulang rawan [88,89].
Ekstrak biji zaitun dan anggur yang tinggi dalam hydroxytyrosol dan procyanidins (HT/PCy) menghalang penghasilan iNOS, COX-2 dan metalloprotease dalam kondrosit yang dicetuskan dengan IL-1 dan memaparkan kesan kondroprotektif dalam model OA selepas trauma. pada tikus dan arnab [90]. Penyelidikan in vivo menunjukkan bahawa diet yang diperkaya oleuropein berkesan mengurangkan keradangan sinovial dan paras darah PGE2 dalam model babi guinea OA spontan. Dalam kondrosit manusia, terapi asid klorogenik mengurangkan sintesis PGE2 dan NO dan menghalang ekspresi iNOS dan COX-2 yang dihasilkan oleh IL-1 [91].
Oleh itu, polifenol didapati memusnahkan ROS, mengaktifkan sistem pertahanan antioksidan dalam kondrosit, dan menyekat laluan isyarat pro-radang, yang mengurangkan keradangan. Penyelidikan masa depan harus menumpukan pada penghantaran tahap terapeutik bahan kimia polifenol kepada sendi yang rosak, yang merupakan sekatan asas rawatan OA. Ini akan meningkatkan keberkesanan ubat dan kesihatan dan fungsi sendi. Kesimpulannya, sebatian polifenol mempunyai potensi untuk berkembang sebagai rawatan yang berkesan untuk OA, menurut kajian terkini.
Artikel ini diekstrak daripada Molecules 2021, 26, 6570. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules
