Sumbangan Orang-Spesifik Patologi Otak Kepada Parkinsonisme Progresif dalam Dewasa Lebih Tua

Abstrak

Latar belakang: Patologi otak campuran adalah penyebab paling biasa parkinsonisme progresif pada orang dewasa yang lebih tua. Kami menguji hipotesis bahawa kesan patologi individu yang dikaitkan dengan parkinsonisme progresif berbeza di kalangan orang dewasa yang lebih tua. Kaedah: Data adalah daripada 1089 kematian yang telah menjalani ujian klinikal tahunan dan bedah siasat. Parkinsonisme adalah berdasarkan Skala Penilaian Penyakit Parkinson Bersatu yang diubah suai. Model kesan campuran linear telah digunakan, untuk menyiasat gabungan 9 patologi yang berkaitan dengan parkinsonisme progresif. Kemudian kami menganggarkan sumbangan khusus orang bagi setiap patologi untuk parkinsonisme progresif. Keputusan: Rata-rata peserta menunjukkan 3 patologi. Penyakit Parkinson (PD) dan 4 patologi serebrovaskular (mikroinfark, aterosklerosis, arteriolosklerosis dan angiopati amiloid serebrum [CAA]), tetapi bukan penyakit Alzheimer, TDP-43, sklerosis hippocampal dan mikroinfark, dikaitkan secara bebas dengan parkinsonisme progresif. Patologi ini menyumbang 13 peratus daripada varians tambahan parkinsonisme progresif. Tiga puluh satu kombinasi berbeza daripada 5 patologi ini diperhatikan dikaitkan dengan parkinsonisme progresif yang diperhatikan. Secara purata, PD dan CAA menyumbang, masing-masing, untuk 66 peratus dan 65 peratus perkembangan parkinsonisme khusus orang, manakala makroinfark, aterosklerosis, dan arteriolosklerosis menyumbang 41 peratus -48 peratus . Kesimpulan: Terdapat heterogeniti yang lebih besar dalam komorbiditi dan kesan relatif patologi otak individu yang mempengaruhi parkinsonisme progresif daripada yang diiktiraf sebelum ini dan ini mungkin menyumbang sebahagiannya untuk heterogeniti fenotipnya pada orang dewasa yang lebih tua.

Kesan penyakit Cistanche-Anti Parkinson

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kata kunci: Penuaan, Patologi otak, Kemerosotan kognitif, Parkinsonisme

Patologi otak campuran yang terkumpul di otak yang lebih tua biasanya dikaitkan dengan parkinsonisme progresif dan beban yang lebih besar daripada patologi ini mendasari kadar parkinsonisme progresif yang lebih cepat (1-5). Walau bagaimanapun, kesan khusus individu patologi individu terhadap parkinsonisme progresif tidak diketahui. Dalam satu kajian baru-baru ini, kami menggunakan pendekatan analitik baru untuk mengukur kesan khusus orang terhadap patologi individu yang menyumbang kepada penurunan kognitif (6). Kajian terakhir ini memberi tumpuan secara eksklusif pada penurunan kognitif dan tidak mengkaji parkinsonisme progresif (6). Kajian ini menguji hipotesis bahawa kesan khusus orang terhadap patologi individu yang dikaitkan dengan kadar parkinsonisme par progresif berbeza di kalangan orang dewasa yang lebih tua. Untuk menguji hipotesis ini, kami menggunakan data klinikal dan postmortem daripada 1089 orang yang telah meninggal dunia yang telah mengambil bahagian dalam 3 kajian kohort berasaskan komuniti dan bersetuju untuk bedah siasat pada masa kematian untuk menentukan kesan khusus orang dari patologi tertentu pada kadar parkinsonisme progresif dalam setiap individu (7,8).

Kaedah

Peserta datang daripada 3 kajian kohort membujur berasaskan komuniti yang berterusan bagi peserta yang pelbagai, Kajian Perintah Agama (ROS), Projek Memori Tergesa-gesa dan Penuaan (MAP), dan Kajian Penyelidikan Penuaan Minoriti (MARS) (7,8). Peserta telah didaftarkan tanpa demensia yang diketahui dan bersetuju dengan penilaian klinikal tahunan dan autopus. Peserta ROS dan MAP kebanyakannya adalah warga Amerika Caucasian dan peserta MARS semuanya adalah warga Afrika Amerika. Yang penting, kesemua 3 kajian berkongsi teras biasa yang besar bagi bateri ujian dan ujian klinikal berstruktur seragam dan autopsi otak yang memudahkan analisis gabungan seperti yang telah kami lakukan dalam kajian terdahulu (1). Data yang dimanfaatkan dalam kajian ini datang daripada beberapa kajian kohort yang sedang dijalankan. Kebanyakan individu (1024/1087, 94 peratus ) dalam kajian ini telah dimasukkan ke dalam penerbitan terdahulu yang memfokuskan secara eksklusif pada penurunan kognitif (6). Berbeza dengan kajian terdahulu ini, kajian semasa menganalisis data tambahan untuk menentukan sumbangan khusus orang bagi patologi otak kepada parkinsonisme progresif, menambah data daripada minoriti lebih tua tambahan, dan termasuk indeks patologi penyakit Parkinson (PD). Pada masa analisis ini, 4084 orang dewasa yang lebih tua telah diambil untuk kajian ini. Daripada jumlah ini, 1430 meninggal dunia dan menjalani bedah siasat otak dan mempunyai 2 atau lebih penilaian sah parkinsonisme sebelum kematian untuk analisis kadar parkinsonisme progresif. Parkinsonisme adalah kumpulan gangguan heterogen yang menjejaskan orang dewasa yang lebih tua. Oleh kerana perkembangan parkinsonisme adalah berbeza pada orang dewasa yang lebih tua dengan dan tanpa diagnosis klinikal PD dan asas patologi mereka adalah berbeza, seperti yang dilakukan dalam kajian terdahulu parkinsonisme, kami mengecualikan 52 orang dewasa dengan diagnosis klinikal PD (1). Daripada 1378 kes yang tinggal, 1089 mempunyai data lengkap untuk kesemua 9 indeks patologi otak yang dianalisis dalam kajian ini (MAP, n=587; ROS, n=483, dan MARS, n=19) . Ciri klinikal dan postmortem mereka diringkaskan dalam Jadual 1.

Penilaian Parkinsonisme

Kebaikan cistanche tubulosa-Anti penyakit Parkinson

Semasa ujian tahunan, doktor jururawat menilai gaya berjalan, ketegaran, bradikinesia, dan gegaran Parkinsonian setiap tahun menggunakan 26 item daripada Skala Penilaian Penyakit Parkinson Bersatu (UPDRS) yang diubah suai. Langkah-langkah ini mempunyai kebolehpercayaan antara penilai yang tinggi dan kestabilan jangka pendek di kalangan jururawat dan dibandingkan dengan pakar gangguan pergerakan (9–11).

Jadual 1. Ukuran Klinikal dan Patologi Kohort Analitik (N=1089)

Skor Parkinsonian Global

Ukuran Parkinsonisme yang berterusan berguna untuk mengkaji perkaitan indeks postmortem dengan perkembangan Parkinsonisme. Skor bagi setiap satu daripada 4 tanda Parkinson adalah berdasarkan jumlah markah bagi setiap itemnya yang dinilai dengan UPDRS. Skor untuk 4 tanda Parkinson telah dipuratakan untuk memberikan skor Parkinson global yang berterusan seperti yang diterangkan sebelum ini (1).

Kategori Parkinsonisme Klinikal

Ukuran kategori parkinsonisme adalah perlu untuk menganggarkan kes parkinsonisme kejadian. Kategori Parkinsonisme yang telah disahkan sebelum ini telah dibina berdasarkan bilangan 4 tanda Parkinson yang hadir dengan penilaian UPDRS. Tanda Parkinsonian hadir jika 2 atau lebih itemnya dinilai sebagai kelainan ringan atau lebih teruk. Parkinsonisme klinikal hadir jika sekurang-kurangnya 2 daripada 4 tanda parkinsonisme hadir (11).

Diagnosis Klinikal PD

Diagnosis klinikal PD adalah berdasarkan rekod perubatan yang ada dan sejarah yang dilaporkan sendiri seperti yang dilaporkan sebelum ini (1).

Herba Cina cistanche-Anti penyakit Parkinson

Kovariat Demografi

Tarikh lahir dan jantina dikumpul melalui temu bual peserta. Umur dalam tahun dikira daripada tarikh lahir dan tarikh kematian yang dilaporkan sendiri. Penilaian Patologi Otak Pembuangan otak, pembahagian tisu, dan pemeliharaan, dan pemeriksaan kasar dan mikroskopik seragam dengan kuantifikasi indeks postmortem mengikut protokol standard. Untuk analisis ini, kami mendikotomi setiap satu daripada 9 patologi yang diukur (12). Patologi Degeneratif Penyakit Parkinson Patologi Kehilangan neuron nigral dinilai dalam bahagian daripada substantia nigra menggunakan skala separa kuantitatif (0–3). Patologi penyakit badan Lewy dinilai di tujuh kawasan otak menggunakan antibodi terfosforilasi monoklonal (Zymed; 1:50) kepada -synuclein dan dianggap ada atau tiada dalam analisis ini. Patologi PD ditakrifkan sebagai kehilangan neuron nigral sederhana hingga teruk dan kehadiran badan Lewy seperti yang diterbitkan sebelum ini (1). Patologi Alzheimer Patologi penyakit Alzheimer (iaitu, plak neuritik, plak meresap, dan kusut neurofibrillary) telah divisualisasikan menggunakan pewarna perak Bielschowsky yang diubah suai pada bahagian dari 5 kawasan otak dan diagnosis AD patologi ditentukan mengikut cadangan yang diubah suai Institut Penuaan Kebangsaan (NIA)–Kriteria Reagan (iaitu, kemungkinan pertengahan atau tinggi) (13). Protein Pengikat DNA Tindak Balas Transaktif 43 Kehadiran rangkuman sitoplasma protein pengikat DNA tindak balas transaktif 43 (TDP-43) telah ditentukan menggunakan antibodi kepada TDP terfosforilasi-43 (pS409/410; 1:100); Taburan TDP-43 telah dikumpulkan kepada 3 peringkat (peringkat 1, disetempatkan kepada amygdala; peringkat 2, lanjutan kepada hippocampus atau korteks entorhinal; peringkat 3, lanjutan kepada neokorteks) dan TDP-43 dianggap wujud jika positif untuk peringkat 2 atau 3 (14).

Sklerosis Hippocampal

Kehadiran sklerosis hippocampal dinilai secara unilateral dalam bahagian koronal dan dinilai sebagai tidak hadir atau hadir berdasarkan kehilangan neuron yang teruk dan gliosis dalam CA1 dan/atau subiculum (15).

Patologi Penyakit Serebrovaskular

Infark Serebral Makroskopik

Kami menyemak papak 1-cm dan infark serebrum yang boleh dilihat dengan mata kasar telah disahkan secara mikroskopik, seperti yang dilaporkan sebelum ini. Macroinfarcts dianggap ada atau tidak hadir untuk analisis ini. Microinfarcts Mikroinfark kronik dikenal pasti secara mikroskopik menggunakan kesan H&E pada 9 kawasan otak seperti yang diterangkan sebelum ini. Microinfarcts dianggap ada atau tidak hadir untuk analisis ini. Aterosklerosis Serebrum aterosklerosis sederhana-teruk dinilai pada pemeriksaan kasar arteri serebrum anterior, tengah, dan posterior dan cawangan proksimalnya di bulatan Willis. Arteriolosclerosis Kami menilai salur ganglia basal anterior menggunakan bahagian bernoda H&E untuk menentukan arteriolosklerosis serebrum sederhana-teruk (16). Cerebral Amyloid Angiopathy Immunohistochemistry digunakan untuk mengesan pemendapan amiloid sederhana-teruk dalam saluran meningeal dan parenchymal di 5 kawasan neokortikal (17).

Analisis Statistik

Kekerapan setiap neuropatologi yang berkaitan dengan usia dilaporkan. Seperti yang telah kami lakukan dalam penerbitan terdahulu, kami menggunakan transformasi punca kuasa dua untuk skor Parkinsonisme global. Menggunakan skor parkinsonisme global tahunan sebagai hasil membujur berterusan, kami menggunakan model campuran linear untuk mengkaji persatuan indeks neuropatologi dengan parkinsonisme progresif selama bertahun-tahun sebelum kematian. Model ini dikawal untuk umur dan jantina. Model utama telah ditentukan seperti berikut, menunjukkan skor Parkinsonisme yang diperhatikan untuk peserta I pada masa j oleh yij dan kehadiran indeks neuropatologi k untuk peserta I oleh Xik, di mana i=1 … N, j=1 … mi, dan k=1 … K. Markah yij dianggarkan sebanyak 0 tambah K k=1 Xik k tambah 0tij tambah K k =1 Xik ktij tambah i0 tambah i1tij. Istilah tij merujuk kepada masa dalam tahun sebelum kematian. Kadar min larasan parkinsonisme progresif dianggarkan oleh 0 dan perkaitan neuropatologi kth dengan parkinsonisme progresif dianggarkan oleh k. Khususnya, spesifikasi model membolehkan kami mengkaji kesan relatif neuropatologi tertentu terhadap Parkinsonisme sambil mengambil kira gabungan neuropatologi setiap orang (iaitu, pada tahap khusus seseorang). Khususnya, untuk peserta I, jumlah perkembangan parkinsonisme sepanjang tempoh kajian yang dikaitkan dengan gabungan khusus peserta bagi neuropatologi K dianggarkan oleh K k=1 Xik ktimi; maka, perkadaran parkinsonisme progresif disebabkan oleh patologi k tertentu dikira sebagai Xik k/ K k=1 Xik k. Taburan perkadaran khusus orang bagi perkembangan parkinsonisme yang diambil kira oleh setiap neuropatologi telah diperiksa secara grafik dan statistik ringkasan digunakan untuk mengukur kesan relatif setiap neuropatologi pada parkinsonisme. Analisis statistik dilakukan menggunakan perisian SAS/STAT, versi 9.4 untuk Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Model-model itu dikawal untuk umur dan jantina. Kepentingan statistik ditentukan pada tahap .05.

Superman herbs cistanche-Anti penyakit Parkinson

Keputusan

Ciri-ciri Klinikal dan Postmortem Kohort Analitik

Terdapat 1089 orang dewasa termasuk dalam analisis ini dan ciri klinikal mereka hampir mati diringkaskan dalam Jadual 1. Sepanjang lebih daripada 8.5 tahun susulan (min 8.7, SD=4.82 tahun) , lebih daripada 50 peratus menunjukkan bukti parkinsonisme pada penilaian klinikal terakhir mereka iaitu secara purata 1.6 tahun sebelum kematian. Kami mendikotomisasi patologi PD dan 8 patologi lain diukur untuk mengira berapa banyak patologi yang diperhatikan dalam setiap individu. Penyakit Alzheimer adalah patologi yang paling biasa diperhatikan, dengan 65 peratus daripada semua peserta menunjukkan bukti AD patologi berdasarkan kriteria NIA Reagan. Patologi serebrovaskular dan TDP{14}} setiap satu mempengaruhi kira-kira 1/3 daripada peserta. Sklerosis hippocampal dan PD tidak biasa menjejaskan 10 peratus atau kurang peserta (Jadual 1). Selain AD, kehadiran patologi degeneratif adalah kurang biasa daripada penyakit serebrovaskular (CVD) (Jadual 1). Satu atau lebih patologi diperhatikan pada hampir semua orang (91.9 peratus). Penyakit Alzheimer sahaja berlaku dalam hanya 9 peratus kes. Kira-kira 79 peratus mempunyai 2 atau lebih, 55 peratus 3 atau lebih, 28 peratus mempunyai 4 atau lebih, dan 11 peratus mempunyai 5 atau lebih patologi. Purata individu mempunyai 3 patologi (median 3; Q1-Q3, 2.0).

Persatuan Patologi Otak Dengan Parkinsonisme Progresif

Kami memeriksa kadar perkembangan Parkinsonisme menggunakan model kesan campuran linear yang merangkumi istilah untuk masa, umur dan jantina serta interaksinya dengan masa. Secara purata parkinsonisme meningkat sebanyak 0.13/tahun (anggaran=0.127, SE 0.005, p <.001), yang bersamaan dengan min parkinsonisme individu menurun sebanyak lebih kurang 9 peratus daripada SD/tahun. Kadar parkinsonisme progresif tidak berbeza mengikut jantina atau kaum (keputusan tidak ditunjukkan). Kami kemudian menambah istilah untuk 9 patologi otak dan interaksinya dengan masa. Penyakit Parkinson, mikroinfark, aterosklerosis, arteriolosklerosis dan angiopati amiloid serebrum dikaitkan secara bebas dengan kadar parkinsonisme progresif, tetapi bukan AD, TDP-43, sklerosis hippocampal dan mikroinfark (Jadual 2, Parkinsonisme 1). Perkaitan patologi dengan kadar parkinsonisme progresif tidak berbeza mengikut jantina atau kaum (keputusan tidak ditunjukkan). Kami mengulangi model kesan campuran termasuk istilah untuk 5 patologi yang dikaitkan secara bebas dengan parkinsonisme progresif (Jadual 2, Parkinsonisme 2). Kami menganggarkan peningkatan dalam kesesuaian model, iaitu, peratusan tambahan varians parkinsonisme progresif diambil kira selepas menambah istilah untuk kovariat demografi dan indeks untuk 5 patologi berbanding model rujukan tanpa sebarang kovariat. Model penuh menunjukkan peningkatan ketara dalam kesesuaian model sehinggakan varians menyumbang meningkat sebanyak 21 peratus. Secara khusus, indeks patologi otak menyumbang 13 peratus, patologi PD menyumbang 2 peratus, dan patologi CVD 11 peratus.

Sumbangan Patologi Khusus Orang kepada Parkinsonisme Progresif

Sumbangan khusus orang bagi setiap patologi adalah berdasarkan kekuatan perkaitannya dengan parkinsonisme progresif (Jadual 2, Parkinsonisme 2) serta kombinasi berbeza dari patologi ini yang diukur pada setiap orang. Oleh kerana patologi otak sering berlaku bersama, kami memerhatikan 31 kombinasi unik patologi yang dikaitkan secara bebas dengan parkinsonisme progresif dalam kohort ini (Rajah 1). Satu atau lebih daripada patologi CVD adalah patologi yang paling biasa dikaitkan dengan parkinsonisme progresif (n=830, 76.2 peratus). Patologi penyakit Parkinson adalah jarang berlaku (n=88, 8.1 peratus ). Patologi penyakit Parkinson ialah patologi eksklusif dalam 14 individu (1.3 peratus ), tetapi lebih kerap berlaku bersama-sama dengan satu atau lebih patologi CVD (n=74, 6.8 peratus). Bagi setiap orang, kami menentukan bahagian parkinsonisme progresif yang diambil kira oleh setiap satu daripada 5 patologi yang dikaitkan dengan parkinsonisme progresif. Data ini diringkaskan dalam Jadual 3 dan digambarkan untuk setiap patologi dalam Rajah 2. Walaupun patologi PD jarang berlaku, apabila hadir ia menyumbang lebih daripada 60 peratus parkinsonisme progresif. Angiopati amiloid serebrum yang 4 kali lebih kerap daripada PD mempunyai kesan yang sama pada parkinsonisme progresif. Walau bagaimanapun, seperti yang dapat dilihat dari julat bagi setiap patologi ini (Jadual 3; Rajah 2), sumbangan sebenar setiap patologi berbeza-beza secara meluas kerana banyak kombinasi patologi campuran (Rajah 1).

Pengalaman Cistanche-Penyakit Anti Parkinson

Perbincangan

Kajian semasa menguji hipotesis bahawa kesan khusus orang terhadap patologi otak individu yang dikaitkan dengan parkinsonisme progresif berbeza di kalangan orang dewasa yang lebih tua (6). Kesan khusus seseorang bagi patologi otak yang berbeza bergantung pada kekuatan perkaitannya dengan parkinsonisme progresif dan kesan berkadarnya dalam individu tunggal yang akan berbeza dengan bilangan patologi komorbid yang ada. Pertama, kami menentukan kekuatan persatuan patologi otak secara bebas dikaitkan dengan parkinsonisme progresif. Patologi penyakit Parkinson dan beberapa indeks patologi CVD dikaitkan secara bebas dengan parkinsonisme progresif dan menyumbang tambahan 13 peratus daripada variansnya. Indeks lain patologi otak termasuk AD, TDP-43, sklerosis hippocampal dan mikroinfark tidak dikaitkan dengan parkinsonisme progresif. Patologi otak kerap berlaku bersama, dan kami memerhatikan 31 kombinasi unik daripada 5 patologi yang dikaitkan secara bebas dengan parkinsonisme progresif. Akibatnya, kesan khusus orang bagi setiap satu daripada 5 patologi berbeza-beza secara meluas di kalangan orang dewasa yang lebih tua yang berbeza kerana sejumlah besar kombinasi komorbid patologi bercampur yang berlaku. Penemuan ini menunjukkan bahawa terdapat heterogeniti yang lebih besar dalam komorbiditi dan kesan relatif patologi otak individu yang dikaitkan dengan parkinsonisme progresif daripada yang diiktiraf sebelum ini dan ini mungkin menyumbang sebahagiannya untuk heterogeniti fenotipnya pada orang dewasa yang lebih tua. Patologi penyakit serebrovaskular secara bersendirian atau dalam kombinasi adalah patologi paling biasa yang berkaitan dengan parkinsonisme progresif yang diperhatikan di lebih daripada 75 peratus individu. Sebaliknya, patologi PD adalah jarang berlaku (8 peratus ) dan biasanya dijumpai bersama dengan patologi CVD (6.7 peratus). Jadi, majoriti individu dengan patologi CVD tidak mempunyai bukti patologi PD. Walaupun patologi PD jarang berlaku, pada individu di mana ia hadir kesannya menyumbang lebih daripada 60 peratus parkinsonisme progresif. Namun, seperti yang digambarkan dalam Rajah 2, perkadaran kesan patologi PD pada peserta individu berbeza-beza secara meluas. Variasi dalam kesan PD dan patologi CVD yang lain berasal daripada sebilangan besar kombinasi patologi komorbid yang berkaitan dengan parkinsonisme progresif yang ditunjukkan dalam Rajah 1. Keputusan ini menunjukkan variasi luas kesan khusus individu bagi patologi individu yang dikaitkan dengan parkinsonisme progresif. di kalangan orang dewasa yang lebih tua mungkin menyumbang sebahagiannya untuk heterogeniti klinikal parkinsonisme. Data ini mencadangkan heterogeniti yang lebih besar dalam patologi otak komorbid yang terkumpul di otak yang lebih tua dan kesannya terhadap parkinsonisme progresif daripada yang dicadangkan oleh kajian terdahulu (1). Lebih-lebih lagi, data ini mencadangkan bahawa patologi CVD mungkin mempunyai kesan yang lebih besar terhadap perkembangan parkinsonisme pada orang dewasa yang lebih tua tanpa diagnosis klinikal PD daripada patologi PD. Data postmortem ini mungkin mempunyai implikasi penting untuk penyelidikan penuaan kerana ia menyerlahkan bahawa parkinsonisme dan orang dewasa yang lebih tua adalah gangguan heterogen dan mencadangkan bahawa parkinsonisme pada orang dewasa yang lebih tua sebagai pendahulu kepada pengumpulan patologi PD adalah jarang berlaku. Selain itu, kerana tiada rawatan semasa untuk patologi PD dan sejak parkinsonisme paling kerap dikaitkan dengan pengumpulan patologi CVD, parkinsonisme pada orang dewasa yang lebih tua mungkin boleh menerima rawatan agresif faktor risiko dan penyakit vaskular. Ini menyerlahkan keperluan untuk skor risiko CVD yang boleh menyusun individu yang berisiko untuk patologi CVD tertentu, iaitu, mikroinfark berbanding patologi mikrovaskular, dan keperluan serentak untuk rawatan yang disasarkan dengan peningkatan kekhususan untuk pelbagai patologi CVD yang terkumpul di otak yang lebih tua. Pemeriksaan yang lebih dekat terhadap keputusan kami menarik perhatian kepada satu lagi penemuan penting tentang varians kecacatan motor lewat hayat yang diambil kira oleh indeks patologi otak. Seperti yang dilaporkan untuk fenotip motor lain, indeks patologi otak dalam kajian ini menyumbang minoriti (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

Jadual 2. Persatuan Patologi Otak Dengan Kadar Tahunan Parkinsonisme Progresif dan Kemerosotan Kognitif

Rajah 1. Gabungan patologi otak biasa yang dikaitkan secara bebas dengan parkinsonisme progresif. Angka ini menunjukkan beban patologi bercampur secara bebas dikaitkan dengan parkinsonisme progresif dalam otak penuaan. Carta bar di sudut kiri bawah menunjukkan kekerapan indeks patologi otak individu yang dikumpul dalam kajian ini. Titik hitam yang disambungkan pada paksi-x menunjukkan gabungan khusus patologi otak dalam 5 atau lebih individu. Histogram dalam panel utama menunjukkan kekerapan indeks patologi otak untuk orang yang mempunyai dan tanpa parkinsonisme hampir mati (parkinsonisme hadir [biru] berbanding parkinsonisme tidak hadir [hitam]), dipesan mengikut kekerapan mereka. Ketinggian setiap bar sepadan dengan bilangan orang dengan setiap kombinasi. PD=Patologi PD; CAA=angiopati amiloid serebrum. Seperti yang digambarkan dalam rajah, indeks patologi otak kerap berlaku bersama. Patologi penyakit serebrovaskular sahaja atau dalam kombinasi adalah patologi yang paling biasa yang berkaitan dengan parkinsonisme progresif. Ia jarang berlaku untuk patologi PD berlaku secara bersendirian, dan ia paling kerap dijumpai bersama-sama dengan satu atau lebih patologi penyakit serebrovaskular.

Jadual 3. Sumbangan Khusus Individu Patologi Otak Individu kepada Kadar Parkinsonisme Progresif dan Kemerosotan Kognitif

Rajah 2. Perkadaran khusus orang parkinsonisme progresif yang dikaitkan dengan patologi otak tertentu. Histogram yang menunjukkan kekerapan (paksi-x) dan bahagian khusus orang bagi parkinsonisme progresif (paksi-x) diambil kira oleh setiap satu daripada 5 patologi yang berkaitan dengan parkinsonisme progresif. PD=Patologi PD; CAA=angiopati amiloid serebrum.

Rujukan

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Parkinsonisme progresif pada orang dewasa yang lebih tua berkaitan dengan beban patologi otak bercampur. Neurologi. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.0000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L, et al. Kesan pelbagai neuropatologi yang berkaitan dengan usia pada trajektori penurunan kognitif lewat hayat. Otak. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/otak/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Kursus sementara kesan neurodegeneratif pada kognisi pada usia tua. Neuropsikologi. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S, et al. APOE dan angiopati amiloid serebrum pada orang tua yang tinggal di komuniti. Penuaan Neurobiol. 2015;36:2946– 2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L, et al. Kebanyakan penurunan kognitif lewat hayat bukan disebabkan oleh patologi neurodegeneratif biasa. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Sumbangan neuropatologi khusus orang kepada kehilangan kognitif pada usia tua. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Kajian Perintah Agama dan Projek Memori Tergesa-gesa dan Penuaan. J Alzheimers Dis. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Kajian Penyelidikan Penuaan Minoriti: Usaha berterusan untuk mendapatkan derma otak di Afrika Amerika tanpa demensia. Curr Alzheimer Res. 2012;9:734– 745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Dimensi tanda parkinson dalam penuaan dan penyakit Alzheimer. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Sifat metrik penarafan jururawat bagi tanda Parkinson dengan Skala Penilaian Penyakit Parkinson Bersepadu yang diubah suai. Neurologi. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonisme pada orang dewasa yang lebih tua dan kaitannya dengan hasil kesihatan yang buruk dan neuropatologi. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. Gambaran keseluruhan dan penemuan daripada Projek Memori Rush dan Penuaan. Curr Alzheimer Res. 2012;9:646–663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Hubungan neuropatologi dengan kognisi pada orang tanpa gangguan kognitif. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. Patologi TDP-43 dan gangguan ingatan pada warga emas tanpa diagnosis patologi AD atau FTLD. Neurologi. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.0000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW, et al. Hippocampal sclerosis dan TDP{1}} patologi dalam penuaan dan penyakit Alzheimer. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Patologi penyakit serebrovaskular dan tanda-tanda Parkinson pada usia tua. Strok. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Patologi angiopati amiloid serebrum dan domain kognitif pada orang tua. Ann Neurol. 2011;69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L, et al. Patologi otak berkaitan dengan jumlah aktiviti fizikal harian pada orang dewasa yang lebih tua. Neurologi. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212/WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Patologi otak post-mortem berkaitan dengan penurunan fungsi pernafasan pada orang dewasa yang tinggal di komuniti. Neurosci Penuaan Depan. 2015;7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Patologi otak menyumbang kepada perubahan serentak dalam kelemahan fizikal dan kognisi pada usia tua. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, et al. Arteriolosklerosis tulang belakang adalah biasa pada orang dewasa yang lebih tua dan dikaitkan dengan parkinsonisme. Strok. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE, et al. Patologi badan Spinal Lewy pada orang dewasa yang lebih tua tanpa diagnosis antemortem penyakit Parkinson. Pathol Otak. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA, et al. Kognisi boleh menghubungkan tahap IGFBP5 kortikal dengan fungsi motor pada orang dewasa yang lebih tua. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C, et al. Proteomik otak yang disasarkan mendedahkan pelbagai laluan kepada demensia Alzheimer. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE, et al. Rangkaian molekul otak manusia yang semakin tua memberikan gambaran tentang patologi dan penurunan kognitif penyakit Alzheimer. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. doi: 10.1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, et al. Aktiviti fizikal, patologi otak biasa, dan kognisi pada orang dewasa yang tinggal di komuniti. Neurologi. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.