Hubungan Patologi Antara Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol Dan Penyakit Buah Pinggang Kronik

Kata kunciPenyakit hati berlemak bukan alkohol · Penyakit buah pinggang yang kronik · Mekanisme patogenik· Interaksi · Laluan biasa

Abstraklatar belakang: Penyakit hati berlemak bukan alkoholdanpenyakit buah pinggang yang kronikadalah isu kesihatan awam utama di seluruh dunia. Beban klinikal penyakit hati berlemak bukan alkohol bukan sahaja terhad kepada morbiditi dan mortaliti berkaitan hati, tetapi ia juga termasuk beban komplikasi ekstrahepatik kronik. Adalah diketahui umum bahawahati dan buah pinggang adalah saling berkaitan dengan ketat dalam keadaan fisiologi dan patologi. 

Ringkasan: Bukti pemasangan menunjukkan perkaitan yang kukuh antara penyakit hati berlemak bukan alkohol dan penyakit buah pinggang kronik, bebas daripada faktor risiko kardiorenal yang dikenal pasti. Kehadiran dan keterukan penyakit hati berlemak bukan alkohol adalah berkaitan dengan peringkat perkembangan dan risiko penyakit buah pinggang kronik. Perkembangan penyakit buah pinggang kronik juga menyumbang kepada lemak bukan alkoholperkembangan penyakit hati. Penyakit hati berlemak bukan alkohol dan penyakit buah pinggang kronik saling menyumbang kepada perkembangan penyakit melalui pautan patologi. Mekanisme patogenik yang dikongsi juga wujud antara penyakit hati berlemak bukan alkohol danpenyakit buah pinggang yang kronik, termasukpiroptosisdanFerroptosis. Selain itu, penggunaan gabungan pemindahan hati-buah pinggang telah meningkat secara eksponen dalam beberapa tahun kebelakangan ini.

Mesej Utama: Kajian ini memberi tumpuan kepada mekanisme patologi yang baru muncul yang menghubungkan penyakit hati berlemak bukan alkohol danpenyakit buah pinggang yang kronikdan berkongsi mekanisme patogenik untuk mencari terapi sasaran novel dan melambatkan perkembangan kedua-duanyaproses penyakit.

KLIK SINI UNTUK DAPATKAN CISTANCHE UNTUK KESIHATAN BUAH PINGGANG

pengenalan

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) dalam hepatosit tanpa ketiadaan penggunaan alkohol yang berlebihan atau punca lain penyakit hati, termasuk hepatitis autoimun, hepatitis akibat dadah, dan hepatitis virus [1]. NAFLD adalah spektrum gangguan hati yang terdiri daripada steatosis mudah, steatohepatitis bukan alkohol, dan fibrosis, kepada karsinoma hepatoselular [2]. NAFLD kini dianggap sebagai manifestasi hati untuk sindrom metabolik dan keadaan multisistem [3]. Dalam NAFLD, fungsi fisiologi utama hati, termasuk metabolisme glukosa dan lipid, terganggu; oleh itu, kesan patofisiologi NAFLD melangkaui hati. NAFLD telah berkembang daripada gangguan yang agak tidak diketahui kepada penyakit hati kronik yang paling biasa, menggantikan hepatitis virus sejak 20 tahun yang lalu, yang menjejaskan sehingga 25-30% daripada populasi di seluruh dunia [4]. CKD ditakrifkan sebagai kadar penapisan glomerular daripada<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 bulan, tanpa mengira punca [5]. CKD adalah masalah kesihatan awam yang penting, yang menyebabkan morbiditi global yang besar dan meningkatkan kematian semua punca, menjejaskan 8-16% daripada populasi di seluruh dunia [6]. Sebilangan besar pesakit mengalami penyakit buah pinggang peringkat akhir atau CVD, walaupun menerima rawatan standard untuk CKD, dan kematian semua punca kekal tidak berubah. Penemuan ini menunjukkan bahawa terapi semasa tidak menjejaskan mekanisme patogenik kritikal yang menyumbang kepada perkembangan CKD [7].

Badan bukti yang semakin meningkat mendedahkan perkaitan kukuh antara NAFLD dan CKD. Beberapa kajian keratan rentas telah menunjukkan bahawa pada pesakit dengan NAFLD, morbiditi CKD adalah 20-55% berbanding dengan 5-30% di kalangan pesakit tanpa NAFLD [8, 9]. Selain itu, kajian kohort sepanjang 6.5 tahun susulan, Kajian Diabetes Jantung Valpolicella oleh Targher et al. [10] mendedahkan bahawa kehadiran NAFLD pada ultrasonografi dikaitkan dengan kira-kira 50% peningkatan risiko kejadian CKD. Selain itu, meta-analisis 20 kajian keratan rentas (melibatkan kira-kira 30,000 individu) menunjukkan bahawa NAFLD dikaitkan dengan peningkatan dua kali ganda dalam kelaziman CKD. Data daripada 13 kajian membujur (melibatkan kira-kira 28,500 individu) menunjukkan bahawa NAFLD dikaitkan dengan kira-kira 80% peningkatan risiko pembangunan CKD [8]. Meta-analisis terbesar dan paling terkini sehingga kini oleh Mantovani et al. [11] mendapati bahawa NAFLD meningkatkan risiko kejadian CKD sebanyak hampir 40% sepanjang susulan jangka panjang. Tetapi tidak jelas sama ada terdapat hubungan sebab akibat antara NAFLD dan CKD. Selain itu, NAFLD dan CKD berkongsi laluan biasa, termasuk pyroptosis dan ferroptosis. Dalam artikel ulasan ini, kami memberikan pemahaman yang komprehensif tentang mekanisme patogenik yang muncul antara NAFLD dan CKD untuk membantu pengurusan pesakit ini.

Sambungan Patologi antara NAFLD dan CKD

Fruktosa dan Vitamin D Bukti kumulatif menunjukkan bahawa pengambilan fruktosa yang dipertingkatkan dikaitkan dengan kejadian dan keterukan NAFLD dan CKD [12]. Fruktosa (70%) difosforilasi dalam hati untuk menghasilkan fruktosa-1-fosfat, akhirnya membawa kepada pengumpulan asid urik. Kajian keratan rentas mendedahkan prevalens hiperurisemia yang tinggi pada pesakit dengan CKD dan NAFLD [13]. Asid urik menggalakkan perkembangan NAFLD dan CKD melalui penghapusan adenosin trifosfat (ATP); menghalang sintase NO endothelial; meningkatkan tekanan oksidatif intraselular, kecederaan mitokondria, kecederaan endothelial, dan pengaktifan RAS; dan meningkatkan hepatik, lipogenesis buah pinggang dan tindak balas keradangan sekunder [14-19]. Kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa agen penurun asid urik meningkatkan NAFLD dan CKD yang disebabkan oleh fruktosa [18, 20].

Kekurangan dan kekurangan vitamin D adalah perkara biasa di kalangan pesakit CKD atau menjalani dialisis dan sering dilaporkan pada orang yang mempunyai penyakit hati kronik [21]. NAFLD dan CKD dicirikan oleh rintangan vitamin D, yang sebahagiannya disebabkan oleh gangguan hidroksilasi hepatik 25 dan pengurangan pengeluaran 1,25[OH]2D3 buah pinggang [7]. Tambahan pula, beberapa kajian pemerhatian dan eksperimen telah mendedahkan bahawa kekurangan vitamin D berkaitan dengan patogenesis dan keterukan NAFLD dan CKD [22]. Pertama, vitamin D boleh mengurangkan keradangan hati dan tekanan oksidatif dengan menghalang laluan isyarat p53–p21, mengurangkan penuaan sel dan mengurangkan hati berlemak dengan menggalakkan translokasi nuklear molekul antioksidan faktor nuklear erythroid 2-faktor 2 yang berkaitan, dengan itu mengurangkan tahap reseptor seperti tol atau menahan sirtuin [23]. Model haiwan IR hepatik dan steatosis hepatik boleh diperbaiki dengan pengaktifan faktor nuklear hepatosit 4 yang dimediasi oleh reseptor vitamin D [24]. Kedua, kekurangan vitamin D dan ekspresi rendah reseptor vitamin D memburukkan lagi tindak balas keradangan [25]. Ketiga, tisu adiposa (AT) juga merupakan sasaran utama tindakan vitamin D, di mana vitamin D memodulasi sensitiviti insulin, keradangan tempatan, dan rembesan adipokine. Vitamin D memperbaiki ATkeradangandan menghalang steatosis hepatik dengan mengurangkan titisan lipid untuk eksport AT dan lipogenesis de novo hepatik dan pengoksidaan asid lemak.

Gangguan Lipid

NAFLD dicirikan oleh pengumpulan lipid yang berlebihan, dan dislipidemia dan pembebasan sitokin pro-radang dianggap memainkan peranan penting dalam perkembangan patologi CKD [26]. Terdapat bukti yang semakin meningkat untuk mencadangkan bahawa pemendapan lipid ektopik memainkan peranan penting dalam mempercepatkan perkembangan NAFLD dan CKD [27]. Disregulasi homeostasis lipid boleh menghasilkan lebihan asid lemak bebas dalam peredaran, yang seterusnya meningkatkan kebolehtelapan membran dalam mitokondria, mengakibatkan kehilangan potensi membran dan keupayaan sintesis ATP dan akhirnya menyebabkan disfungsi mitokondria dan berpotensi tindak balas keradangan sistemik [28, 29]. ]. Lipotoksisiti menyebabkan pengeluaran ROS yang berlebihan dalam hati, yang merupakan pengantara penting kerosakan kepada sel epitelium glomerular dan menggalakkan ekspresi molekul pro-fibrotik seperti mengubah faktor pertumbuhan beta 1, dengan itu menggalakkan fibrosis buah pinggang [30]. Di samping itu, gangguan lipid boleh menyebabkan tekanan retikulum endoplasma dan mengaktifkan laluan pro-radang yang menumpu pada laluan kinase NF-κB dan c-Jun-N-terminal kinase dalam hepatosit, dengan itu mempercepatkan perkembangan CKD [31, 32]. Lebihan lipid juga boleh memainkan peranan utama dalam IR, yang merupakan faktor patogenik tipikal NAFLD dan CKD [33].

Rintangan Insulin

IR ialah perubahan metabolik awal dalam pesakit CKD, menjadi jelas apabila kadar penapisan glomerular kekal dalam julat normal dan hampir universal pada pesakit yang mencapai kegagalan buah pinggang peringkat akhir. IR ialah mekanisme utama dalam pembangunan dan perkembangan NAFLD [34, 35]. Pemendapan lipid yang berlebihan boleh mengakibatkan asid lemak bebas yang berlebihan dalam peredaran, serta peningkatan dalam pembebasan sitokin pro-radang, yang membawa kepada IR sistemik. Kajian haiwan telah mendedahkan bahawa perkembangan NAFLD boleh memburukkan lagi IR dan mengakibatkan dislipidemia aterogenik dan pembebasan sitokin radang, yang kedua-duanya boleh menyumbang kepada CKD. IR disebabkan oleh adipositas visceral dan disregulasi metabolik boleh menyebabkan keradangan kronik sistemik, seterusnya menyebabkan disfungsi endothelial sistemik, yang boleh mempercepatkan perjalanan CKD [36]. IR juga boleh menyebabkan tekanan retikulum endoplasma dan lipoprotein berketumpatan sangat rendah, yang membawa kepada kematian sel podosit dalam glomeruli [32].

Kecenderungan Genetik Data terkumpul menyokong pautan genetik antara NAFLD dan CKD, kebanyakannya dikekalkan oleh polimorfisme risiko NAFLD utama [37]. Kajian baru menunjukkan bahawa polimorfisme genetik dalam PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7, dan GCKR adalah penting dalam pembangunan NAFLD. Beberapa polimorfisme genetik yang berkaitan dengan NAFLD juga telah dikaitkan dengan CKD [38]. Protein yang dikodkan oleh PNPLA3 menunjukkan aktiviti lipase terhadap trigliserida dan ester retinil, yang sangat dinyatakan dalam podosit, sel tubular, adiposit, hepatosit, sel stellate hepatik, dan sel lain [39]. Varian PNPLA3 rs738409C > G mengekodkan penggantian isoleucine-ke-metionin pada kedudukan asid amino 148 (I148M) menjejaskan aktiviti trigliserida dan lipase retinil-palmitat dan meningkatkan tahap trigliserida dan ester retinil, menyumbang kepada NAFLD [40]. Meta-analisis 23 kajian kawalan kes mendapati bahawa polimorfisme PNPLA3 rs738409C > G dikaitkan dengan NAFLD dan NASH [41]. Walau bagaimanapun, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa pesakit dengan varian PNPLA3 lebih terdedah kepada fungsi buah pinggang yang lemah, bebas daripada umur, jantina, adipositas, hipertensi, diabetes, dan keterukan NAFLD [42, 43]. Telah dibuat spekulasi bahawa ekspresi varian PNPLA3 merangsang pemendapan lipid ektopik buah pinggang, mengakibatkan glomerulosklerosis dan kecederaan tiub buah pinggang, dan seterusnya membawa kepada penurunan fungsi buah pinggang [44]. Lebih-lebih lagi, varian HSD17B13 rs72613567 mungkin melindungi terhadap NAFLD dengan menjejaskan metabolisme lemak hepatik [45]. Kajian 2020 mendedahkan bahawa pembawa varian HSD17B13 menunjukkan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) yang lebih tinggi daripada subjek homozigot bebas daripada NAFLD [37].

Di samping itu, varian rs58542926 TM6SF2 telah dilaporkan untuk mempromosikan NAFLD dengan mengawal rembesan trigliserida hepatik [46, 47]. Musso et al. [48] ​​mendapati bahawa alel T gen TM6SF2 dikaitkan dengan eGFR yang lebih tinggi dan prevalens mikroalbuminuria yang lebih rendah, yang mungkin memberi manfaat kepada buah pinggang. Varian rs641738 MBOAT7 berkaitan dengan peningkatan risiko NAFLD [49]. Dan varian MBOAT7 dikaitkan dengan peringkat CKD yang lebih teruk dalam kohort pesakit dengan NAFLD yang terbukti biopsi [50]. Alel T GCKR rs1260326 dikaitkan dengan peningkatan risiko NAFLD, mungkin melalui lipogenesis de novo hepatik yang dipertingkatkan [51]. Pada masa yang sama, varian GCKR boleh meningkatkan risiko CKD [52]. Walau bagaimanapun, ia masih tidak pasti kerana data yang tersedia adalah bercanggah. Sebagai contoh, beberapa kajian telah mengaitkan varian dengan risiko CKD yang lebih tinggi, dan ada yang mengaitkan lebihan eGFR [53].id yang lebih tinggi, menyumbang kepada perkembangan perkembangan NAFLD, dan hipoksia kronik terlibat dalam kerosakan buah pinggang akibat diabetes awal dan obesiti. -bersekutu CKD [54, 55]. Sensor nutrien mTOR boleh membentuk dua jenis kompleks molekul: kompleks mTOR 1 dan kompleks mTOR 2. Pengaktifan kompleks mTOR 1 mTORC1 yang tidak sesuai menghalang autophagy dan menggalakkan IR, pengumpulan lipid ektopik, lipotoksisiti, dan pengambilan monosit pro-radang, dengan itu mempercepatkan perkembangan NAFLD dan CKD [56, 57]. Di samping itu, dislipidemia dan peningkatan tekanan oksidatif adalah ciri utama NAFLD dan CKD, manakala kedua-dua peningkatan tekanan oksidatif dan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida adalah pengawal selia penting pengaktifan platelet [58, 59]. Apabila diaktifkan, platelet melepaskan pelbagai sitokin pro-radang, kemokin dan faktor pertumbuhan, seperti chemokine (motif CXC) ligan 4, serotonin, transforming growth factor (TGF)-beta, dan faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet, yang kesemuanya boleh mengaktifkan sel stellate untuk meningkatkan pengeluaran matriks ekstraselular, yang membawa kepada perkembangan penyakit hati [8]. Sesungguhnya, pesakit dengan CKD telah meningkatkan pengaktifan platelet dan tindak balas yang lemah terhadap terapi antiplatelet dwi berbanding pesakit bukan CKD.

Disbiosis usus

Dysbiosis mikrobiota usus adalah ciri NAFLD, dan tandatangan mikrobiota usus dikaitkan dengan keterukan penyakit dengan mengubah metabolit bakteria [60]. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa mikrobiota usus memainkan peranan penting dalam perkembangan hipertensi dan CKD [61]. Disbiosis usus, termasuk metabolisme mikrob yang diubah dan integriti penghalang usus yang terganggu, telah ditunjukkan berkaitan dengan keterukan penyakit kronik hati dan buah pinggang [62]. Komposisi mikrobiota usus diubah pada pesakit dengan NAFLD dan CKD, dan keluarga Bacteroidetes, Lactobacillus, dan Prevotellaceae yang sihat secara relatifnya berkurangan [63]. CKD sendiri boleh menyebabkan gangguan usus dan keradangan sistemik, dengan itu menggalakkan NAFLD. CKD dicirikan oleh pengumpulan metabolit toksik uremik akibat penurunan dalam pembersihan buah pinggang, seperti urea, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, dan trimethyl-amine-N oxide (TMAO) [64]. Urea dihidrolisiskan dalam lumen gastrousus oleh urease mikrob kepada ammonia dan kemudian ditukar kepada ammonium hidroksida, yang boleh merosakkan persimpangan ketat epitelium usus [65]. Enzim sitokrom P450 hati secara langsung dipengaruhi oleh indoksil sulfat, dan TMAO menyebabkan ketoksikan hati [66, 67]. Kajian kohort mendapati bahawa tahap TMAO plasma adalah lebih tinggi pada pesakit dengan CKD berbanding kawalan sihat manakala tahap TMAO plasma juga meningkat pada pesakit dengan NAFLD dan dikaitkan dengan kepekatan asid hempedu serum yang lebih tinggi [66, 67]. Spesies tertentu dalam mikrobiota usus menghasilkan asid lemak rantai pendek, seperti butirat, asetat, dan propionat, yang mengganggu integriti halangan usus dan memberikan kesan sistemik melalui resapan merentasi mukosa usus [68].

Penderia Molekul dan Pengaktifan Platelet

Dalam mamalia, metabolisme selular diatur oleh penderia molekul status tenaga, nutrien dan oksigen untuk menyesuaikan diri dengan ketersediaan substrat yang berubah-ubah. Disregulasi penderia molekul yang berkaitan, termasuk kinase protein diaktifkan 5′-AMP, faktor boleh aruh hipoksia-1, dan sasaran mamalia rapamycin (mTOR), telah terlibat dalam patogenesis NAFLD dan CKD [7]. Sensor tenaga 5'-AMP-activated protein kinase ialah titik utama yang mengarahkan hepatosit dan podosit ke laluan pampasan dan berpotensi merosakkan, yang membawa kepada lata keradangan dan pro-fibrotik dan akhirnya kerosakan organ akhir. Faktor induksi hipoksia-1 , berikutan rangsangan seperti hipoksia terputus-putus kronik dan lebihan lipid, menyumbang kepada perkembangan perkembangan NAFLD, dan hipoksia kronik terlibat dalam kerosakan buah pinggang akibat diabetes awal dan CKD yang berkaitan dengan obesiti [54 , 55]. Sensor nutrien mTOR boleh membentuk dua jenis kompleks molekul: kompleks mTOR 1 dan kompleks mTOR 2. Pengaktifan kompleks mTOR 1 mTORC1 yang tidak sesuai menghalang autophagy dan menggalakkan IR, pengumpulan lipid ektopik, lipotoksisiti, dan pengambilan monosit pro-radang, dengan itu mempercepatkan perkembangan NAFLD dan CKD [56, 57]. Di samping itu, dislipidemia dan peningkatan tekanan oksidatif adalah ciri utama NAFLD dan CKD, manakala kedua-dua peningkatan tekanan oksidatif dan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida adalah pengawal selia penting pengaktifan platelet [58, 59]. Apabila diaktifkan, platelet melepaskan pelbagai sitokin pro-radang, kemokin dan faktor pertumbuhan, seperti chemokine (motif CXC) ligan 4, serotonin, transforming growth factor (TGF)-beta, dan faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet, yang kesemuanya boleh mengaktifkan sel stellate untuk meningkatkan pengeluaran matriks ekstraselular, yang membawa kepada perkembangan penyakit hati [8]. Sesungguhnya, pesakit dengan CKD telah meningkatkan pengaktifan platelet dan tindak balas yang lemah terhadap terapi antiplatelet dwi berbanding pesakit bukan CKD.

Disbiosis usus

Dysbiosis mikrobiota usus adalah ciri NAFLD, dan tandatangan mikrobiota usus dikaitkan dengan keterukan penyakit dengan mengubah metabolit bakteria [60]. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa mikrobiota usus memainkan peranan penting dalam perkembangan hipertensi dan CKD [61]. Disbiosis usus, termasuk metabolisme mikrob yang diubah dan integriti penghalang usus yang terganggu, telah ditunjukkan berkaitan dengan keterukan penyakit kronik hati dan buah pinggang [62]. Komposisi mikrobiota usus diubah pada pesakit dengan NAFLD dan CKD, dan keluarga Bacteroidetes, Lactobacillaceae, dan Prevotellaceae yang sihat secara relatifnya berkurangan [63]. CKD sendiri boleh menyebabkan gangguan usus dan keradangan sistemik, dengan itu menggalakkan NAFLD. CKD dicirikan oleh pengumpulan metabolit toksik uremik akibat penurunan dalam pembersihan buah pinggang, seperti urea, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, dan trimethyl-amine-N oxide (TMAO) [64]. Urea dihidrolisiskan dalam lumen gastrousus oleh urease mikrob kepada ammonia dan kemudian ditukar kepada ammonium hidroksida, yang boleh merosakkan persimpangan ketat epitelium usus [65]. Enzim sitokrom P450 hati secara langsung dipengaruhi oleh indoksil sulfat, dan TMAO menyebabkan ketoksikan hati [66, 67]. Kajian kohort mendapati bahawa tahap TMAO plasma adalah lebih tinggi pada pesakit dengan CKD berbanding kawalan sihat manakala tahap TMAO plasma juga meningkat pada pesakit dengan NAFLD dan dikaitkan dengan kepekatan asid hempedu serum yang lebih tinggi [66, 67]. Spesies tertentu dalam mikrobiota usus menghasilkan asid lemak rantai pendek, seperti butirat, asetat, dan propionat, yang mengganggu integriti halangan usus dan memberikan kesan sistemik melalui resapan merentasi mukosa usus [68].

Penghalang usus terganggu, mengakibatkan kebocoran endotoksin atau DNA bakteria daripada peredaran dan dengan itu membawa kepada pengaktifan sel imun pengantara reseptor pengecaman corak dan pembebasan sitokin pro-radang dalam peredaran, yang menyumbang kepada hati atau buah pinggang. kecederaan. Kemajuan CKD dan NAFLD boleh menjejaskan fungsi penghalang usus [65].

Pengaktifan RAS

Sebagai tambahan kepada adiposit, buah pinggang, dan hati juga mengekspresikan komponen RAS, dan kajian eksperimen menyokong kedua-dua pengaktifan sistemik dan tempatan AngII dalam NAFLD dan CKD [69]. Pengaktifan RAS dianggap memainkan peranan penting dalam patogenesis NAFLD dan CKD [69]. Di buah pinggang, pengaktifan RAS mencetuskan pemendapan lipid ektopik buah pinggang, yang diketahui menyebabkan tekanan oksidatif dan keradangan melalui kesan hemodinamik daripada vasokonstriksi arteriol eferen glomerular yang membawa kepada glomerulosklerosis. Tambahan pula, dalam hati, AngII menggalakkan IR, de novo lipogenesis, disfungsi mitokondria, ROS, dan pengeluaran sitokin pro-radang dan mengaktifkan sel stellate hepatik untuk mendorong genesis fibro, sekali gus menyumbang kepada perkembangan NAFLD [70]. Menyekat sistem RAS boleh melemahkan fibrosis dalam NAFLD dan CKD.

Mekanisme Patogen Biasa

Piroptosis

Pyroptosis, bentuk kematian sel terprogram yang paling baru dijelaskan, adalah hiliran pengaktifan inflammasom. Pyroptosis boleh diaktifkan oleh laluan isyarat kanonik dan bukan kanonikal. Laluan kanonik bermula dengan inflammasom yang mengenali corak molekul berkaitan patogen dan corak molekul berkaitan kerosakan. Laluan bukan kanonikal bergantung pada caspase-11, yang boleh berfungsi secara bebas daripada inflammasom [71]. Di samping itu, pengaktifan pyroptosis juga boleh dibahagikan kepada laluan bergantung gastrin D (GSDMD) yang dikawal oleh caspases 1/4/5/11 dan laluan bergantung kepada GSDME yang dikawal oleh caspase 3 [72].

NAFLD berkait rapat dengan metabolisme glikolipid dan keradangan hati. Domain keluarga pyrin reseptor seperti angguk yang mengandungi 3 (NLRP3) inflammasom boleh diaktifkan oleh banyak faktor bahaya dalam hepatosit, akhirnya mencetuskan pyroptosis dan lata keradangan. Laluan isyarat NLRP3-caspase-1-GSDMD ialah mekanisme utama pyroptosis sel buah pinggang dalam CKD. Oleh itu, pyroptosis telah dikaitkan sebagai laluan biasa dalam NAFLD dan CKD.

Pyroptosis dianggap memainkan peranan penting dalam pembangunan dan perkembangan NAFLD kerana keradangan kronik gred rendah dalam hati adalah hipotesis sejagat dalam patofisiologi NAFLD. Bukti yang semakin meningkat telah mengenal pasti bahawa pembebasan zarah inflammasom, terutamanya inflammasom NLRP3, dan pyroptosis hepatosit seterusnya menyumbang kepada perkembangan NASH dalam kedua-dua model manusia dan haiwan [73]. Dan pyroptosis membawa kepada pembebasan inflammasom NLRP3 daripada hepatosit ke dalam ruang ekstraselular, di mana ia diambil oleh sel-sel lain dan menengahi isyarat tekanan radang dan pro-fibrogenik [73]. Xu et al. [74] mendedahkan bahawa GSDMD memainkan peranan penting dalam patogenesis NASH dengan mengawal lipogenesis, tindak balas keradangan, dan laluan isyarat NF-ĸB. Sitokin matori pro-radang yang dikeluarkan semasa pyroptosis ialah molekul utama dalam pembangunan NAFLD, termasuk interleukin (IL)-1 , IL-18, ATP dan kotak kumpulan mobiliti tinggi-1. Ezquerro S et al. [75] mencadangkan bahawa dalam keadaan IR, ekspresi dan rembesan kotak kumpulan mobiliti tinggi hepatik{13}} diubah, dengan itu menyumbang kepada perkembangan NAFLD kepada NASH dengan mengaktifkan piroptosis hepatosit. Pengaktifan IL{14}} memberi isyarat hiliran inflammasom telah terlibat dalam patogenesis NAFLD [76]. Oleh itu, pyroptosis memainkan peranan penting dalam peringkat perkembangan NAFLD.

Penyakit buah pinggang dicirikan oleh kemusnahan progresif fungsi buah pinggang oleh keradangan yang berterusan. Pyroptosis adalah mekanisme fibrotik utama yang penting dalam perkembangan patologi buah pinggang [77]. Kajian telah mendapati bahawa pyroptosis boleh wujud dan berkembang dalam pelbagai CKD, seperti DKD, fibrosis buah pinggang, dan nefropati obstruktif. Laluan isyarat NLRP3-caspase-1-GSDMD juga merupakan mekanisme utama pyroptosis sel buah pinggang dalam CKD [78]. Lebih-lebih lagi, Komada et al. [79] mendapati bahawa semasa CKD, corak molekul yang berkaitan dengan kerosakan boleh mengaktifkan inflammasom AIM2 dalam makrofaj, yang membawa kepada pyroptosis dan menggalakkan keradangan untuk mempercepatkan fibrosis. Lipopolysaccharides boleh mengaktifkan caspase-11 melalui laluan bukan kanonikal apabila patogen menyerang sel buah pinggang, dan Yang et al. [80] mendapati bahawa reperfusi iskemia juga boleh mendorong pengaktifan caspase{10}} dalam sel epitelium tiub renal tikus. Dan tikus kalah mati caspase{11}} boleh mengurangkan pengeluaran protein berkaitan pyroptosis dan pembebasan faktor keradangan dalam sel epitelium tubular renal, memperlahankan perkembangan CKD [81]. Oleh itu, pyroptosis, sebagai mekanisme patogenik biasa dalam NAFLD dan CKD, boleh berfungsi sebagai pilihan terapeutik yang berpotensi untuk kedua-dua penyakit.

Ferroptosis

Ferroptosis ialah sejenis kematian sel terkawal baharu yang dicirikan oleh peroksidasi lipid yang sangat bergantung kepada besi. Secara amnya diterima bahawa ferroptosis mempunyai tiga ciri asas, termasuk jumlah besi yang tersedia dan kehilangan kapasiti pembaikan peroksidasi lipid, dan aktiviti glutation peroksidase 4 (GPX4). Beban besi dan tekanan oksidatif adalah pencetus utama yang menyumbang kepada kecederaan hati dan perkembangan penyakit dalam kebanyakan penyakit hati dan ferroptosis boleh memburukkan lagi kerosakan hati dalam NAFLD [82]. Kebanyakan pesakit dengan CKD mempamerkan pelbagai tahap metabolisme besi dan gangguan metabolisme lipid. Loguercio et al. [83] memerhatikan bahawa lebih daripada 90% pesakit NAFLD dalam kajian mereka mempamerkan paras penanda peroksidasi lipid yang tinggi (malondialdehyde dan 4-hydroxynonenal). Qi et al. [84] menunjukkan bahawa ferroptosis menjejaskan NASH melalui mengawal selia kematian sel pengantara pengoksidaan lipid pada tikus. Telah disahkan bahawa enolase 3 menggalakkan perkembangan NASH dengan mengawal ferroptosis secara negatif melalui peningkatan ekspresi GPX4 dan pengumpulan lipid [85]. Melalui kedua-dua ujian in vivo dan in vitro, Tsurusaki et al. mencadangkan bahawa NaAsO2 boleh menyebabkan kematian sel nekroptotik seterusnya mendorong NASH. Ferroptosis boleh dikawal oleh tindak balas antioksidan pengantara faktor E{13}}nuklear 2 (Nrf2). Nrf2 boleh mengawal selia ekspresi heme oxygenase hiliran-1, glutathione ( -glutamylcysteinylglycine, GSH) dan GPX4, sekali gus menghapuskan pengumpulan ROS dan mengurangkan tahap malondialdehid dalam hati [86]. Pengaktifan laluan Nrf2 meningkat dengan ketara dalam model tikus NAFLD [87]. Walau bagaimanapun, peranan yang dimainkan oleh ferroptosis pada pelbagai peringkat perkembangan NAFLD memerlukan penyiasatan dan penerokaan lanjut.

Kajian semasa mencadangkan bahawa ferroptosis berkaitan dengan patogenesis kecederaan buah pinggang akut. Walau bagaimanapun, ferroptosis mungkin sangat penting dalam perkembangan kecederaan renal akut-CKD melalui peroksidasi lipid dan aktiviti GPX4 [79]. Pemendapan besi buah pinggang boleh dilihat dalam sindrom CKD yang berbeza [88]. Pemendapan besi buah pinggang berlaku secara spontan dalam pelbagai jenis CKD tanpa adanya suplemen besi eksogen dan dikaitkan dengan pelepasan besi pemangkin yang disebabkan oleh iskemia, hipoksia, dan sitotoksisiti [89-91]. Ini menunjukkan bahawa pengumpulan besi renal CKD pada mulanya mendorong ferroptosis. Ramai pesakit dengan CKD mempamerkan pelbagai tahap gangguan pemendapan besi dan pemendapan lipid ektopik, yang menyediakan keadaan yang baik untuk ferroptosis, dan tekanan oksidatif meningkatkan peroksidasi lipid. Walau bagaimanapun, kajian eksperimen yang melibatkan CKD dan ferroptosis yang disebabkan oleh faktor patologi yang berbeza masih kurang [92]. Laluan ferroptosis adalah besar, dan rangkaian molekulnya adalah kompleks. Sebagai mekanisme patogenik biasa NAFLD dan CKD, peranan dan mekanismenya dengan kedua-dua penyakit memerlukan penjelasan lanjut.

Kesimpulan

Insiden dan kelaziman NAFLD dan CKD meningkat setiap tahun, dan kedua-dua penyakit telah menjadi beban kesihatan awam utama di seluruh dunia. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa kedua-dua penyakit semakin dikaitkan dan saling mempengaruhi. Selain itu, terdapat laluan patogenik biasa antara NAFLD dan CKD. Mekanisme patogenik yang muncul yang menghubungkan NAFLD dan CKD dianggap berlipat ganda. NAFLD ialah faktor risiko penting untuk CKD manakala CKD juga boleh menggalakkan perkembangan NAFLD. Kedua-duanya saling mempromosikan antara satu sama lain melalui pelbagai mekanisme, termasuk perubahan dalam fruktosa dan vitamin D yang berkaitan dengan nutrien, kelebihan lipid, dan IR. Selain itu, kecenderungan genetik, penderia molekul, dan disfungsi usus serta pengaktifan RAS memainkan peranan penting. Laluan patogenik yang dikongsi termasuk pyroptosis dan ferroptosis. Walau bagaimanapun, penemuan semasa masih tidak dapat disimpulkan sama ada terdapat hubungan sebab akibat antara NAFLD dan CKD. Walaupun NAFLD dan peringkat CKD berkaitan, korelasi NAFLD dengan jenis patologi CKD masih tidak jelas. Sebagai kesimpulan, kami telah menghuraikan dengan teliti tentang patogenesis ketat novel untuk NAFLD dan CKD untuk menyediakan asas untuk pengurusan yang lebih baik bagi pesakit ini. Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan mengenai hubungan sebab akibat antara kedua-dua penyakit dan kesan pelbagai jenis patologi CKD.

Rujukan

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Diagnosis dan pengurusan penyakit hati berlemak bukan alkohol: Garis panduan amalan oleh Persatuan Amerika untuk Kajian Penyakit Hati, kolej Gastroenterologi Amerika, dan Persatuan Gastroenterologi Amerika.Hepatologi. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Beban global NAFLD dan NASH: trend, ramalan, faktor risiko dan pencegahan.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: penyakit pelbagai sistem.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Perspektif global mengenai penyakit hati berlemak bukan alkohol dan steatohepatitis bukan alkohol.Hepatologi. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrassy KM. Komen mengenai 'KDIGO 2012 garis panduan amalan klinikal untuk penilaian dan pengurusan penyakit buah pinggang kronik.Buah Pinggang Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Diagnosis dan pengurusan penyakit buah pinggang kronik: semakan.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Hati berlemak dan penyakit buah pinggang kronik: pandangan mekanistik novel dan peluang terapeutik.Penjagaan tes kencing manis. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD sebagai pemacu penyakit buah pinggang kronik.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. Kesan penyakit hati berlemak bukan alkohol pada fungsi buah pinggang pada kanak-kanak yang mempunyai berat badan berlebihan/obesiti.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Peningkatan risiko CKD di kalangan pesakit diabetes jenis 2 dengan penyakit hati berlemak bukan alkohol.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop