Patogenesis Penyakit Buah Pinggang Diabetik

Penyakit buah pinggang kencing manis (DKD) adalah salah satu komplikasi kronik yang biasa dialami oleh pesakit diabetes. Ia merujuk kepada penyakit buah pinggang kronik (DKD) yang disebabkan oleh diabetes, dimanifestasikan sebagai tahap protein kencing yang tinggi (nisbah albumin-ke-kreatinin urin Lebih daripada atau sama dengan 30 mg/g) dan ( Atau) Anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR)<60ml. min ¯¹. (1.73m²)¯¹ and lasted for more than 3 months, while excluding other etiologies of CKD and making a clinical diagnosis.

Klik untuk cistanche herba untuk penyakit buah pinggang

DKD boleh merosakkan buah pinggang dalam pelbagai cara. Salur darah renal, glomeruli, dan tubul renal semuanya boleh terlibat dalam perkembangan penyakit ini. Patogenesis adalah kompleks, dan mekanisme yang tepat masih belum dijelaskan. Faktor genetik, kesan hemodinamik, tindak balas keradangan, gangguan metabolik, tekanan oksidatif, perubahan patologi glomerular, dan kerosakan sel mungkin terlibat dalam patogenesis DKD. Penyelidikan lanjut mengenai patogenesis DKD adalah sangat penting untuk rawatan klinikal DKD.

Patogenesis DKD adalah sangat kompleks dan merupakan hasil daripada interaksi gen, epigenetik, dan sistem sosial yang terdiri daripada faktor tingkah laku dan persekitaran yang kompleks.

(1) Gangguan metabolik, hemodinamik buah pinggang yang tidak normal, pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), tekanan oksidatif, dan keradangan semuanya terlibat dalam kejadian dan perkembangan DKD. Kesan gabungan faktor di atas menyebabkan kerosakan pada podosit glomerular dan sel endothelial, yang membawa kepada pelebaran matriks mesangial dan penebalan membran bawah tanah glomerulus, aterosklerosis, atrofi tiub, dan fibrosis, yang boleh dipantau secara klinikal proteinuria dan/atau penurunan. kadar penapisan glomerular (GFR).

1) Kesan hemodinamik. Kesan hemodinamik memainkan peranan pengawalseliaan yang penting dalam perkembangan DKD. Hiperglisemia meningkatkan laluan glukosa melalui penghalang penapisan glomerular, mengakibatkan penyerapan semula glukosa yang berlebihan oleh tubulus proksimal. Peningkatan ekspresi pengangkut glukosa dan peningkatan besar dalam proses pengangkutan yang bergantung kepada tenaga dalam sel tubular proksimal digabungkan untuk menggalakkan penyerapan semula glukosa yang berlebihan, perubahan yang sangat meningkatkan permintaan oksigen korteks buah pinggang dan medula, mendorong iskemia relatif buah pinggang dan peningkatan ekspresi penanda tekanan selular seperti lipocalin yang berkaitan dengan gelatinase neutrofil dan molekul kecederaan buah pinggang 1. Peningkatan beban tubul proksimal mengakibatkan hipertrofi dan pemanjangan tubul proksimal, dan hipertrofi buah pinggang. Pengangkut kotransporter natrium-glukosa 2 dalam tubul proksimal mengangkut sejumlah besar natrium sambil menyerap semula glukosa, mengakibatkan penurunan kepekatan natrium klorida dalam tubul distal dan dalam makula densa, yang kemudiannya dikesan oleh makula densa dengan pengurangan kepekatan ion natrium Dilate arteriol aferen melalui maklum balas mentol, mendorong sel granul merembeskan renin, dan menjana angiotensin II melalui pengaktifan berurutan keluarga angiotensin, dan secara selektif mengecutkan arteriol eferen. Kesan hemodinamik di atas menjadikan GFR terus meningkat. Tinggi, menyebabkan ultrafiltrasi glomerular dan hipertensi glomerular. Dengan perkembangan hipertrofi glomerular yang progresif, tekanan glomerular menurun, tetapi ultrafiltrasi glomerular berterusan. Dalam rawatan klinikal, pengawalan aktif hipertensi adalah sangat penting untuk rawatan DKD. Sebagai salah satu faktor risiko bebas diabetes, hipertensi memainkan peranan penting dalam perkembangan DKD, dan pengaruh bersama kedua-duanya boleh menggalakkan penurunan GFR yang progresif.

2) Gangguan metabolisme glukosa.

A. Hiperglisemia menggalakkan peningkatan laluan hexosamine

Glukosa dalam badan membekalkan tenaga untuk badan melalui laluan glikolitik, kitaran asid trikarboksilik, dan ATP yang dihasilkan oleh fosforilasi oksidatif. Dalam keadaan hiperglisemik, laluan pengoksidaan glukosa terganggu dalam sel endothelial, sel mesangial, dan podosit, membolehkan penukaran glukosa kepada biofuel alternatif seperti asid lemak dan keton dan mengakibatkan kerosakan selular. Pada masa yang sama, laluan glikolitik, glukosa aerobik dan metabolisme anaerobik, telah meningkat dalam tubul proksimal, dan laluan heksosamina, di mana fruktosa-6-fosfat dialihkan daripada laluan glikolitik, telah dipertingkatkan dengan ketara pada 6 -Glucosamine 6-fosfat dijana di bawah tindakan phosphofructoyltransferase, dan akhirnya ditukar kepada uracil N-acetylglucosamine diphosphate; antaranya, glukosamin mengurangkan tahap ATP dalam sel, dengan itu menghalang hulu laluan transduksi isyarat insulin Fosforilasi sasaran diaktifkan, dengan itu menghalang kesan insulin dan memburukkan lagi gangguan metabolik.

B. Hiperglisemia membawa kepada laluan poliol yang dipertingkatkan

Laluan poliol dimangkinkan oleh aldose reduktase dan sorbitol dehidrogenase, dan aldose reduktase ialah enzim pengehad kadar laluan ini. Aldose reductase mengurangkan glukosa kepada sorbitol semasa penukaran nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) kepada nicotinamide adenine dinucleotide phosphate. Biasanya, aldose reduktase mempunyai pertalian rendah untuk glukosa dan laluan poliol berada dalam keadaan kadar metabolisme yang rendah. Di bawah keadaan hiperglisemik, pertalian aldose reduktase untuk glukosa meningkat, dan laluan poliol diaktifkan dan dimetabolismekan untuk menghasilkan sejumlah besar sorbitol. Disebabkan oleh kebolehtelapan sel buah pinggang yang lemah kepada sorbitol, fruktosa produk teroksidanya tidak mudah dimetabolismekan, mengakibatkan peningkatan mendadak dalam tekanan osmotik intraselular, yang akhirnya membawa kepada edema dan kerosakan pada sel-sel buah pinggang dan menjejaskan fungsi fisiologi, seterusnya memburukkan lagi kerosakan buah pinggang. .

C. Hiperglisemia mendorong peningkatan dalam produk akhir glikasi lanjutan

AGEs are the end products of non-enzymatic catalytic reactions between proteins, fats, nucleic acids, and reducing sugars in the state of high glucose in the body, which can promote the release of transforming growth factor-β, stimulate the synthesis of collagen matrix components, and lead to GBM thickening, thereby It affects the function of the filtration membrane, eventually leading to the progressive change of GFR and the loss of glomerular function. Furthermore, the interaction of AGEs with their receptors plays an important role in the pathogenesis of DKD. AGEs receptor is a multi-ligand receptor widely present in smooth muscle cells, macrophages, endothelial cells, and astrocytes. During hyperglycemia, AGEs bind to AGEs receptors on macrophages, resulting in oxidative stress response and nuclear factor-κB (nuclear factor-κB, NF-κB) activation, and NF-κB regulates interleukin (interleukin, IL)-1α, The release of cytokines such as IL-6 and tumor necrosis factor-α activates the inflammatory response, which in turn exacerbates renal cell damage. In addition, NF-κB can also promote the expression and release of endothelin 1 and vascular endothelial growth factor. These cytokines can mediate the injury of vascular endothelial cells and the apoptosis of tissue cells, thereby aggravating the damage to glomerular function. A study of long-term diabetic patients (duration >50 tahun) mendapati bahawa pesakit bukan DKD mempunyai tahap kinase piruvat glomerular yang lebih tinggi daripada pesakit DKD, menunjukkan bahawa mengekalkan pengoksidaan glukosa adalah penting untuk mencegah kerosakan podosit dan glomerular.

3) Metabolisme lipid yang tidak normal terlibat dalam perkembangan DKD

Metabolisme lipid yang tidak normal boleh terlibat dalam pembangunan DKD melalui pelbagai laluan. Pengumpulan lipid buah pinggang dan perubahan pengoksidaan asid lemak dalam pesakit diabetes adalah pautan penting dalam perkembangan DKD. Hiperlipidemia meningkatkan kandungan asid lemak albumin, dan asid lemak tepu rantai panjang terikat albumin mungkin memainkan peranan penting dalam kerosakan tiub buah pinggang. Sel epitelium tubular renal mengambil asid lemak rantai panjang melalui pengangkut CD36, dan ekspresi CD36 dalam pesakit diabetes dikawal, yang memburukkan lagi pengumpulan asid lemak. Asid lemak terkumpul mendorong apoptosis sel epitelium tiub buah pinggang dengan mengaktifkan laluan kinase protein diaktifkan mitogen p38. Di samping itu, telah ditunjukkan bahawa peningkatan dalam jumlah asid lemak tidak ester yang terikat kepada albumin membawa kepada disfungsi mitokondria dan pengeluaran superoksida, akhirnya mendorong apoptosis dalam sel epitelium tiub buah pinggang. Sebagai tambahan kepada peningkatan pengambilan asid lemak, peningkatan sintesis lipid dalam buah pinggang juga merupakan punca penting pengumpulan lipid. Protein pengikat unsur pengawalseliaan sterol (SREBPs) bertanggungjawab untuk mengawal sintesis kolesterol, pengambilan dan biosintesis asid lemak. SREBP mamalia dikodkan bersama oleh faktor transkripsi pengikat unsur pengawalseliaan sterol-1 dan faktor transkripsi pengikat unsur pengawalseliaan sterol-2. Ekspresi RNA messenger SREBP1 meningkat dengan ketara semasa hiperglikemia, dan tahap triasilgliserol dalam buah pinggang meningkat dengan ketara, yang memburukkan lagi Gangguan metabolisme lipid dan pengumpulan lipid dalam buah pinggang. Pemendapan lipid glomerular juga boleh merangsang pengumpulan matriks ekstraselular (ECM), yang akhirnya membawa kepada glomerulosklerosis dan kemerosotan progresif fungsi buah pinggang.

4) Tindak balas keradangan. DKD secara amnya dianggap sebagai penyakit tindak balas keradangan, dan tahap keradangan meningkat dengan kemajuan penyakit, akhirnya membawa kepada glomerulosklerosis. Kajian telah menunjukkan bahawa penanda radang buah pinggang dikaitkan dengan proteinuria, pemendapan ECM, dan penurunan progresif dalam GFR. Pada peringkat awal DKD, sejumlah besar leukosit terkumpul dalam glomerulus dan tubulointerstitium, dan penyusupan sel-sel radang dan pembebasan faktor keradangan memainkan peranan penting dalam perkembangan DKD. Pengaktifan dan ekspresi berterusan gen dan laluan berkaitan keradangan memainkan peranan penting dalam pembangunan DKD. Disebabkan oleh kerosakan tisu, sejumlah besar sel radang berkumpul dalam tisu buah pinggang, dan sejumlah besar sel radang dan produknya [seperti sitokin, kemokin, pelengkap diaktifkan, dan spesies oksigen reaktif (spesies oksigen reaktif, ROS)] mendorong pengeluaran DKD. Dengan kehadiran ultrafiltrasi glomerular dan fibrosis buah pinggang, kalah mati Rag1 tidak membawa kepada proteinuria yang berkaitan dengan diabetes. Di samping itu, perencat reseptor chemokine mengurangkan proteinuria pada pesakit diabetes jenis 2 dan penyakit buah pinggang kronik. Tahap pengumpulan sel radang dalam buah pinggang model tikus diabetes berkait rapat dengan penurunan fungsi buah pinggang, dan menghalang pengambilan sel radang dapat mengurangkan kerosakan buah pinggang dengan ketara. Ia boleh dilihat bahawa menghalang pengagregatan sel radang buah pinggang dengan berkesan boleh menghalang pengeluaran proteinuria dan mengurangkan kerosakan buah pinggang. Faktor keradangan memainkan peranan penting dalam perkembangan DKD. Dalam DKD, ekspresi sitokin seperti chemokine 5, IL-6, tumor necrosis factor- , dan monocyte chemoattractant-1 telah meningkat. Pembebasan besar-besaran IL-6 dan faktor nekrosis tumor- meningkatkan tindak balas keradangan tempatan buah pinggang, menggalakkan percambahan sel mesangial, mempercepatkan pemendapan ECM dan memburukkan lagi kecederaan buah pinggang. Kalah mati atau perencatan monocyte chemoattractant{11}} boleh melambatkan perkembangan DKD dengan berkesan. Pengaktifan transduser isyarat NF-κB dan Janus kinase dan pengaktif laluan transduksi isyarat transkripsi adalah kunci kepada pengeluaran sitokin, yang kedua-duanya boleh mempercepatkan proses DKD dengan mengawal selia ekspresi molekul lekatan yang merangsang dan faktor pro-radang.

5) Tekanan oksidatif. Hiperglisemia boleh mendorong penjanaan perantaraan toksik, dan ROS adalah salah satu perantaraan yang paling penting. ROS memainkan peranan penting dalam proses fisiologi percambahan, pembezaan, apoptosis, dan pertahanan imun pelbagai sel. Pengumpulan ROS dan penjanaan superoksida adalah punca penting DKD dalam hiperglikemia, yang boleh membawa kepada ESRD dengan mudah. Xanthine oxidase, cytochrome P450, sintase endothelial nitric oxide yang tidak berganding, rantai pernafasan mitokondria, dan NADPH oksidase semuanya memainkan peranan penting dalam sintesis ROS, antaranya disfungsi mitokondria dan NADPH oksidase adalah yang paling penting. Di bawah keadaan fisiologi, xanthine oxidase dalam buah pinggang boleh menghasilkan ROS yang tidak dapat dikesan melalui laluan metabolik purin. Kajian oleh Eid et al. telah menunjukkan bahawa cytochrome P450 (terutamanya cytochrome 4A) boleh mendorong pengeluaran ROS dengan mengaktifkan NADPH oxidase, menyebabkan kerosakan sel buah pinggang dan kematian pada tikus diabetes. Sintase nitrik oksida endothelial yang tidak digabungkan boleh menggalakkan penjanaan ROS dan mendorong penurunan ketersediaan oksida nitrik dalam sel endothelial, manakala pengumpulan nitrik oksida boleh menyebabkan disfungsi sel endothelial dan merosakkan fungsi membran penapisan. Di samping itu, pengoksidaan substrat mitokondria dalam pesakit diabetes dipertingkatkan, potensi membran mitokondria dipertingkatkan, dan elektron dipindahkan melalui rantai pengangkutan elektron mitokondria yang membawa kepada pengeluaran superoksida. Di bawah keadaan fisiologi, aktiviti konstitutif kebanyakan oksidase NADPH adalah rendah, tetapi aktiviti oksidase NADPH diaktifkan dalam diabetes. Semua subjenis NADPH oksidase ialah protein transmembran yang memindahkan elektron daripada NADPH ke seluruh biomembran dan seterusnya mengurangkan molekul oksigen kepada superoksida O2-, yang menghasilkan lebih daripada superoksida dalam vivo Kapasiti pemprosesan dismutase membawa kepada pengumpulan superoksida dalam buah pinggang. Di samping itu, tindak balas keradangan tempatan buah pinggang dalam keadaan hiperglikemia diperkuat, sejumlah besar faktor keradangan dikeluarkan, dan penjanaan ROS meningkat. keradangan tempatan dalam tisu buah pinggang pesakit DKD. Kajian telah menunjukkan bahawa tekanan oksidatif juga boleh merosakkan sel-sel pankreas, yang lebih mudah terdedah kepada ROS disebabkan tahap superoksida dismutase yang lebih rendah dalam sel-sel pankreas. ROS boleh menggalakkan apoptosis dengan memusnahkan secara langsung DNA dan protein sel pulau kecil, dan juga boleh digunakan sebagai molekul isyarat untuk mengambil bahagian dalam pengawalan rembesan insulin, dengan itu secara tidak langsung menghalang fungsi sel pulau kecil dan membawa kepada gangguan metabolisme glukosa yang lebih teruk. . Di samping itu, ROS boleh menyebabkan kerosakan dan apoptosis sel endothelial dan podosit dalam pelbagai cara, membawa kepada disfungsi, dan struktur membran penapisan glomerular kemudiannya dimusnahkan, yang akhirnya menyebabkan kerosakan buah pinggang dan proteinuria.

(2) Hiperturasan glomerular adalah lebih biasa dalam T1D, dan mekanisme patofisiologinya tidak jelas. Mekanisme yang mungkin diramalkan adalah:

(1) Peningkatan penyerapan semula glukosa oleh tubul proksimal melalui kotransporter natrium-glukosa 2, yang seterusnya mendorong penurunan kepekatan NaCl dalam makula densa, membawa kepada maklum balas tubul yang lemah dan pelebaran arteriol aferen untuk meningkatkan perfusi glomerulus.

(2) Peningkatan pengeluaran tempatan angiotensin II membawa kepada penyempitan arteriol eferen, dan kesan keseluruhan adalah tekanan dalaman glomerular yang tinggi dan penapisan yang tinggi.

(3) Hasil penyelidikan sedia ada mendapati bahawa faktor genetik tidak dapat menjelaskan sepenuhnya patogenesis DKD, dan pengaruh epigenetik dan faktor persekitaran terhadap kejadian dan perkembangan DKD telah mendapat perhatian yang meluas.

Diabetes boleh membawa kepada penyakit mikrovaskular sistemik, dan DKD adalah komplikasi mikrovaskular yang paling biasa dan utama dan telah menjadi punca utama ESRD baharu. Faktor patogenik dan patogenesis DKD adalah rumit, melibatkan pengaktifan berbilang sel dan berbilang laluan isyarat. Faktor genetik, kesan hemodinamik, tindak balas keradangan, gangguan metabolik, tekanan oksidatif, perubahan patologi glomerular, dan kerosakan sel memainkan peranan penting dalam patogenesis DKD, dan kesan gabungannya membawa kepada patogenesis DKD. berlaku dan berkembang. Sodium-glucose cotransporter 2 telah menjadi tumpuan penyelidikan rawatan DKD dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Inhibitor kotransporter 2 natrium-glukosa boleh meningkatkan penapisan ultra glomerular secara berkesan dan melambatkan proses DKD. Di samping itu, penggunaan penyekat sistem renin-angiotensin-aldosteron boleh mengurangkan kejadian albuminuria dalam pesakit hipertensi sambil mengawal tekanan darah, tetapi masih terdapat kekurangan ubat khusus untuk rawatan klinikal DKD, dan patogenesis DKD dan rawatan. kaedah masih memerlukan kajian lanjut.