Bahagian2: Aktiviti Antikanser Chalcones Semulajadi Dan Sintetik

Klik pautan untuk mendapatkan bahagian 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Untuk maklumat lanjut, hubungitina.xiang@wecistanche.com

3. Aktiviti Antikanser

Chalconederivatif bertindak pada pelbagai sasaran, seperti aromatase, kaset pengikat ATP subfamili G ahli 2(ABCG2), protein tahan kanser payudara (BCRP), faktor pertumbuhan sel B nuklear diaktifkan (NF-kB), faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), dan reseptor tyrosine kinase (reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR) dan faktor peralihan mesenchymal-epithelial (MET), menunjukkan aktiviti penting in vitro dan in vivo dalam kanser yang mudah terdedah dan tahan terapi [161,162]. Mekanisme penting aktiviti antiproliferatif kalkon ialah perencatan. tubulin dan gangguan sebatian ini dengan pemasangan mikrotubul, unsur yang penting untuk mengekalkan bentuk dan fungsi sel dalam proses mitosis dan replikasi sel. Kalkon menyekat kitaran sel dan mendorongapoptosis. Kehadiran residu trimethoxyphenyl dalam molekul chalcone adalah baik untuk aktiviti antimitotik yang tidak dapat dipulihkan bagi sebatian ini, yang mempunyai keupayaan untuk berinteraksi dengan residu sistein dalam tubulin melalui tindak balas penambahan jenis Michael [163]. Selain itu, penggantian sisa trimethoxyphenyl dalam chalcones dengan quinoline atau quinazoline adalah sesuai untuk aktiviti anti-tubulin. Chalcones heterosiklik ini membentuk ikatan hidrogen dengan selebihnya Cys241 dan mengikat kuat pada tapak pengikatan colchicine (serupa dengan combretastatin A-4, Rajah7) [164,165].

3.1. Chalcones Asli dengan Sifat Antikanser 3.1.1.Licochalcones (AD)

Akar dan rizom beberapa spesies Glycyrrhiza digunakan dalam perubatan tradisional untuk rawatan ulser gastrik, asma, dan keradangan. Lebih daripada 600 sebatian daripada likuoris telah diasingkan, konstituen aktif biologi utama ialah saponin danflavonoid. Antara flavonoid, satu siri retrochalcones, licochalcones A, B, C, D, E, dan G, dan skematik telah dikenalpasti. Terdapat banyak kajian mengenai kesan biologi sebatian aktif likuoris, yang paling pentinganti-radang, sifat antimikrob, antioksidan, antiulser, sitoprotektif dan sitotoksik [166,167].

3.1.2. Licochalcone A

Licochalcone A (LA, Jadual S1, dan S2, Kompaun 1) ialah flavonoid yang diasingkan daripada Glycyrrhiza urakensis, G.glabra, dan G.inflata(Fabaceae). Ia adaantitumor, sifat anti-radang, antimikrob, antiparasit, anti-obesiti, antioksidan dan antiosteopotik,Antikanserkesan LA telah ditunjukkan untuk pelbagai jenis sel kanser, termasuk sel kanser gastrik BCG-823, HepG2, OVCAR-3 dan SK-OV-3 (sel kanser ovari) MCF{{ 5}} dan A549 [168-171]. Kajian menunjukkan bahawa LA mendorong apoptosis sel glioma U87, sel kanser nasofaring, sel karsinoma ovari epitelium dan sel kanser pundi kencing. Chalcone juga mempunyai keupayaan untuk meningkatkan autophagy dan menyekat kitaran sel dalam sel kanser payudara. Di samping itu, ia mendorong apoptosis dengan menekan protein khusus 1 dalam kanser payudara [172]. LA mempunyai sitotoksisiti rendah pada sel fibroblas paru-paru embrio. Di samping itu, ia mempunyai keupayaan untuk menghalang pertumbuhan tumor dan melemahkan ketoksikan yang disebabkan oleh cis-platinum [173]. Mekanisme flavonoid bertindak sebagai agen antikanser termasuk perencatan aktiviti Akt dengan menyekat hexokinase-2-glikolisis tumor pengantara dalam kanser gastrik, menurunkan regulasi ekspresi metalloproteinase 2 dan induksi apoptosis dalam sel kanser mulut, peningkatan kapasiti miR{{16} }p untuk mendorong tekanan dalam retikulum endoplasma dan mendorong apoptosis dalam sel paru-paru manusia, mengurangkan pengaktifan PI3K/Akt/mTor dan menurunkan autophagy dalam kanser payudara, menyekat fasa G2/M kitaran sel, menindas pencerobohan sel oleh MEK/ERKand Laluan isyarat ADAM9 dalam sel glioma manusia, dan mendorong apoptosis yang bergantung kepada caspase dalam sel hati manusia [174]. Mekanisme lain di mana LA mempamerkan kesan sitotoksik yang kuat ialah apoptosis yang disebabkan oleh ROS. Sebagai contoh, chalcone mendorong tekanan oksidatif dan, akibatnya, apoptosis sel T24 (garisan sel yang diperoleh daripada karsinoma pundi kencing manusia) melalui laluan yang bergantung kepada mitokondria dan dengan mendorong proses oksidatif dalam retikulum endoplasma [175]. Satu lagi kajian mengenai sitotoksisiti dan genotoksisiti LA telah dibangunkan oleh Bortolotto et al. LA dibandingkan dengan trans-chalcone (Jadual S1 dan S2, kompaun 2). Sitotoksisiti kalkon semula jadi (LA dan trans-kalkon) pada MCF-7 dan 3T3 (garisan sel fibroblast embrio) ditentukan pada 24 dan 48 jam. Keputusan menunjukkan aktiviti sitotoksik yang ketara selepas 48 jam rawatan. Ujian sitotoksisiti MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenil tetrazolium bromida) menunjukkan tindak balas bergantung kepada dos pada MCF{ {45}} sel dirawat dengan trans-chalcone dan LA. Untuk sebatian yang dianalisis, genotoksisiti didapati lebih baik pada sel MCF{47}} berbanding dengan sel 3T3. Herotan DNA menyebabkansistem imununtuk mengaktifkan untuk menghapuskan sel yang musnah. Walau bagaimanapun, mengaktifkan sistem imun untuk mengurangkan sel DNA yang terdegradasi menyumbang kepada proses keradangan kronik. Selain itu, tindak balas selular kepada DNA yang terdegradasi boleh diperbetulkan dengan mendorong laluan apoptosis intrinsik. Fasa G1 ialah keadaan yang mendahului replikasi DNA, di mana faktor seperti keadaan selular (metabolisme, isyarat dan saiz sel) mempengaruhi perkembangan kitaran sel, menyebabkan DNA membina semula dalam sel atau memulakan proses apoptosis.IC50 LA ialah 60.46 uM. Trans-chalcone mendorong sekatan kitaran sel dalam fasa G1 dan mempergiatkan apoptosis selular. Telah dicadangkan bahawa rawatan dengan LA dan trans-chalcone mendorong apoptosis melalui laluan mitokondria, memandangkan induksi gen penting laluan ini berlaku selepas 24 jam, seperti faktor pengaktif protease 1 apoptosis protein dan protein X yang dikaitkan dengan Bcl{{ 9}}. Walaupun garisan sel MCF{10}} diketahui mempunyai kekurangan caspase 3, satu kajian menunjukkan bahawa rawatan dengan kalkon ini mendorong pembelahan poli (ADP-ribose) polimerase (PARP), polimerase yang belahannya menjadi dua serpihan merupakan penunjuk daripada apoptosis. Penindasan

daripada gen Bcl-2 oleh LA dan trans-chalcone dalam analisis PCR percubaan menunjukkan, pada tahap protein, pentadbiran bergantung dos kepada sel MCF-7 dan pengantaraan laluan intrinsik. Cyclin D1 ialah satu lagi protein yang ditindas pada garisan sel MCF-7 dengan kehadiran kalkon. Protein ini penting untuk perkembangan dari G1 ke fasa S dan merupakan biomarker penting untuk sesetengah kanser, termasuk kanser payudara. Atas sebab-sebab ini, degradasi cyclin D1 adalah sasaran yang menarik untuk mengenal pasti agen antitumor baru dan dikaitkan dengan sekatan kitaran sel [176].

Qui et al. juga mengkaji kesan LA pada sel-sel kanser paru-paru secara in vitro. Rawatan flavonoid telah mengurangkan daya maju sel A549 dan H460 dengan ketara (karsinoma paru-paru bukan sel kecil manusia), perubahan ini sangat dipengaruhi oleh dos. Sejumlah 40 μM licochalcone menyekat pertumbuhan sel kanser paru-paru sebanyak 45-80 peratus selepas 24 atau 48 jam rawatan. Di samping itu, kompaun menunjukkan sitotoksisiti yang rendah pada sel epitelium paru-paru manusia normal. Untuk menyerlahkan sama ada salah satu mekanisme perencatan pertumbuhan sel kanser paru-paru oleh LA adalah sekatan kitaran sel, garisan sel telah dirawat dengan berbeza kepekatan sebatian selama 16j kemudian kitaran sel dianalisis oleh sitometri aliran. Keputusan menunjukkan bahawa, bergantung kepada dos, chalcone menyekat fasa G2/M pada sel A549 dan H460. Seterusnya, peranan apoptosis mendorong LAin dinilai menggunakan annexin Kaedah kolorimetrik /propidium iodide. Keputusan menunjukkan terdapat pengumpulan sel apoptosis dalam kumpulan yang dirawat LA, yang bergantung kepada kepekatan yang digunakan. Di samping itu, tahap protein bersekutu dengan apoptosis telah diperiksa dengan kaedah Western blot. Tahap PARP terbelah dan caspase 3 terbelah dinaikkan, dan protein antiapoptosis pra-caspase 3, PARP, Bcl-xL dan Bcl-2 dikurangkan 20 jam selepas rawatan kalkon. Keputusan ini menunjukkan bahawa apoptosis yang disebabkan oleh LA dikaitkan dengan laluan PARP/Bcl-2[177]. Model molekul menunjukkan bahawa LA telah dilabuhkan dalam poket pengikat ATP EGFR, termasuk mutasi pemadaman exon 19, mutasi tapak tunggal L858R, mutasi berganda L858R/T790M dan jenis liar. Dalam mutasi L858R/790M, LA mempunyai keupayaan untuk berinteraksi dengan Lys745 melalui interaksi kation-II. Ikatan hidrogen terbentuk antara WT EGFRdan licochalcone pada Met793, Lvs745, dan Asp 855. Pemadaman Exon 19 mempunyai keupayaan untuk mengubah bentuk poket di mana interaksi dengan licochalcone dianggap berlaku, membentuk ikatan hidrogen dengan Met793, Thr790, dan Glu762 . Data yang diperolehi oleh analisis in silico LA adalah titik penting untuk mengenal pasti perencat EGFR terpilih yang baru pada pelbagai jenis mutasi [178].

Klik untuk mendapatkan maklumat lanjut. pada imuniti

3.1.3. Licochalcone B

Antikanserkesan licochalcone B (LB, Jadual S1, dan S2, kompaun 3) ditunjukkan melalui analisis pada garisan sel yang berbeza, termasuk sel manusia daripada kanser pundi kencing T24 dan EJ, sel kanser mulut HN22 dan HSC4, MCF-7, A375 (garisan sel melanoma manusia), dan A431 (karsinoma sel skuamosa). Kajian telah menunjukkan bahawa LB mempengaruhi pertumbuhan sel-sel kanser, menghalang pembentukan metastasis, menyekat kitaran sel, dan mendorong apoptosis[161]. Kang et al.menyiasat mekanisme molekul yang mana LB mendorong apoptosis dalam melanoma manusia dan sel dalam karsinoma sel skuamosa. Licochalcone telah ditunjukkan untuk mendorong apoptosis sel A375 dan A431 oleh kedua-dua laluan intrinsik dan ekstrinsik. Dalam kes ujian kesan antiproliferatif chalcone dengan pewarnaan biru trypan, diperhatikan bahawa LB menyebabkan penurunan ketara dalam daya maju sel, penurunan ini dikaitkan dengan kepekatan Selepas penambahan LB, perubahan ketara dalam ciri-ciri sel diperhatikan, termasuk penguncupan sel, pecah membran sel, dan peningkatan peratusan sel nukleus yang berpecah. Peningkatan peratusan sel fasa pra-G1-dan sel apoptosis turut dicatatkan [38]. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa LB menyekat kitaran sel dengan ketara dalam fasa G2/M dalam kes garisan sel kanser jenis HepG2-dan dalam kes sel tumor pundi kencing dan payudara, sebatian blok fasa S [179]. Song et al.menyerlahkan kesan menindas LB pada pertumbuhan sel skuamosa karsinoma esofagus jenis JAK2-. Kajian dok dilakukan dengan perisian Autodock Vina, yang digunakan untuk meramalkan mod pengikatan. Struktur reseptor JAK2 dengan potensi perencatan tersedia dalam Bank Data Protein(masukan PDB 2B7A, residu 840-1.132). IAK2 memainkan peranan penting, sebagai pengantara intraselular bagi isyarat sitokin, dan merupakan protein kinase tyrosine dari keluarga JAK. ATP mengikat kuat kepada

ion magnesium dalam domain pemangkin kinase tyrosine. Dalam parameter dok, saiz ruang yang disiasat termasuk tapak pengikat ATP yang dicirikan oleh sisa 855-863 dan 822, di mana ATP dikira dengan pelbagai perencat JAK2 yang berpotensi. Dalam ramalan yang dibuat, ligan LB dibuat dengan perisian Marvin Sketch. Selepas dok, tiga varian pengikatan terbaik yang mungkin telah dikumpulkan, yang mempunyai pertalian yang serupa. Kesimpulan ramalan adalah baik mengenai interaksi LB dengan poket pengikat ATP di JAK2[180,181].

3.1.4.Licochalcone C

Licochalcone C(LC, Jadual S1, dan S2, kompaun 4) diketahui dapat mengurangkan tindak balas keradangan pada sel sel monosit. Ini disebabkan oleh pengurangan dalam ekspresi iNOS dan pemulihan aktiviti rangkaian antioksidan superoksida dismutase, katalase, dan glutation peroksidase. Kwak et al. menjalankan kajian untuk menerangkan hubungan antara ROS, c-Jun NH2 terminal kinase(INK), dan p38mitogen-activated protein kinase(MAPK) dan mewujudkan kesan LC dalam mendorong apoptosis pada KYSE 30 dan KYSE450 sel kanser esofagus. Kajian terdahulu telah menentukan nilai IC50 untuk rawatan LC(45 ug/mL) selepas 24 jam untuk menghalang pembiakan garisan sel A549, MCF-7 dan T24. Perencatan sebanyak 40,47 dan 68 peratus diperoleh untuk tiga garisan sel. Kwak et al. memperoleh perencatan in vitro yang bergantung kepada dos dan masa bagi percambahan sel kanser esofagus. Daripada lima jenis sel yang dianalisis, KYSE30 dan KYSE450, yang mempunyai sokongan genetik biasa, mempunyai tindak balas yang sama terhadap rawatan LC. Dalam analisis pertumbuhan bebas berlabuh dalam agar lembut, keputusan menunjukkan pengurangan ketara dalam keupayaan sel KYSE30 dan KYSE450 untuk membentuk koloni. Bergantung pada kepekatan, kalkon menyebabkan apoptosis dalam kedua-dua garisan sel. Kompaun itu juga mendorong peraturan menaik p24 dan p27 (pengawal selia peralihan negatif dalam fasa G1 dan S kitaran sel) dan mengawal selia cyclin D. LC juga meningkatkan penjanaan ROS dalam sel KYSE30 dan KYSE450. ROS mengaktifkan laluan protein kinase diaktifkan mitogen (MAPK) dan mendorongapoptosis sel. Di samping itu, sebatian itu meningkatkan tahap fosforilasi JNK, c-Jun, dan p38 dan laluan apoptosis yang diaktifkan [182]. Sama seperti kajian dok oleh Song et al. untuk LB [180], Oh et al.menyerlahkan interaksi mengikat antara LC dan sel JAK2 manusia. Simulasi dok dilakukan menggunakan Autodock Vina. Untuk memulakan kajian dok, struktur reseptor JAK2, yang telah dilarutkan oleh eksperimen sinar-X, diperoleh daripada Bank Data Protein (entri PDB 2B7A). Struktur ligan LC telah dimodelkan oleh perisian Marvin Sketch dan dioptimumkan oleh perisian Chimera. Tapak pemangkin JAK2 telah dikaitkan dengan kawasan engsel (sisa 929-935), DFGloop (sisa 994-996) dan Ploop (sisa 858-865). Kawasan engsel berbentuk gelung adalah penting untuk pengecaman ATP dan membentuk ikatan hidrogen dengan bahan. DFGloop mengandungi tiga asid amino (asid aspartik, fenilalanin, dan glisin) dan dikaitkan dengan pengikatan logam yang diperlukan untuk fosforilasi pemangkin. Ploop berguna untuk menstabilkan dan membentuk interaksi dengan ligan. Seperti yang dapat dilihat, ramalan kemungkinan pengikatan dibuat di tiga tempat berfungsi. Kajian Docking menunjukkan bahawa LC berinteraksi dengan tapak mengikat ATP keJAK2 dan menunjukkan bahawa JAK2 adalah sasaran langsungnya. Chalcone juga menindas autofosforilasi JAK2 dengan mengikat poket ATP p-JAK2 [183,184].

3.1.5. Licochalcone D

Licochalcone D(LD, Jadual S1, dan S2, sebatian 5) ialah flavonoid aktif yang diasingkan daripada Glycyrrhiza inflata. Satu kajian telah dilakukan untuk menilai keupayaan LD untuk menghalang percambahan sel dengan dua sasaran untuk sel kanser paru-paru (EGFR dan MET) menggunakan sel manusia yang sensitif dan tahan gefitinib. Untuk memahami pengikatan langsung chalcone kepada EGFR dan MET, garisan sel sensitif gefitinib (HCC827) dan garisan sel tahan gefitinib (HCC827GR) telah digunakan. Keputusan penilaian menunjukkan bahawa flavonoid mengikat kepada dua reseptor, menindas aktiviti EGFR dan MET kinase sebagai perencat kompetitif ATP. Dalam kompleks EGFR, chalcone mempunyai dua ikatan hidrogen yang dibentuk oleh Met793 sebagai titik utama dan sudut sisi Asp855 dalam gelung DFG.4-Hydroxy-3-(3-metil tetapi{{13} Kumpulan }enil)fenil dan 3,4-dihidroksi-2-kumpulan metoksifenil ditetapkan pada satah yang sama dan disekat antara sisa hidrofobik Leu718, Val726 dan Ala743 bagi gelung P dan Leu 844. Dalam kompleks Met, keto

kumpulan chalcone membentuk ikatan hidrogen dengan Met1160. Tyr1159 sebagai titik utama dan le1084, Vall092, Ala1108, dan Lys1110 Ploop telah diliputi sama dengan penutup. Luis juga disokong kuat oleh rantai hidrofobik sisi titik utama Met1160 dan Leu1140, Met1211, dan Ala1221 dari poket ATP yang lebih rendah. Kedudukan mengikat EGFR hampir menyerupai kedudukan mengikat MET, membentuk ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik. Chalcone terletak secara identik di kawasan pengikatan untuk kedua-dua reseptor. Penstabilan kompleks boleh ditingkatkan dengan interaksi hidrofobik. Keputusan yang diramalkan dibandingkan dengan data eksperimen, menunjukkan bahawa flavonoid secara kompetitif menghalang kedua-dua reseptor [185].

3.1.6. Xanthohumol

Chalcones prenyl, kerana kepelbagaian strukturnya, mempunyai sifat biologi yang berbeza, termasuk aktiviti anti-radang, antikanser, dan antimutagenik [186]. Kajian telah menunjukkan bahawa kalkon semula jadi dengan kumpulan prenyl mempunyai potensi untuk mengganggu p53. Sebagai contoh, rawatan sel A549 dengan prenyl chalcone xanthohumol (XN, Jadual S1, dan S2, kompaun 6) mendorong kematian sel apoptosis dan menyekat kitaran sel dalam fasa G1. Aktiviti-aktiviti ini adalah disebabkan oleh pengawalseliaan p53 dan p21 daripada kitaran sel dan penurunan regulasi cyclin D1. Apoptosis diinduksi oleh pengaktifan caspase 3 [187].

XN((3'-(3,3-dimethylallyl)-2',A',4-trihydroxy-6'methoxychalcone) ialah flavonoid terprenilat yang paling banyak ({{7 }}.1-1 peratus mengikut berat kering) perbungaan hop betina (Humulus lupulus)[180]. XN juga merupakan juzuk bir, sumber pemakanan utama terprenilasiflavonoid, di mana ia terdapat dalam kepekatan di atas 0.96 mg/L. Disebabkan aktiviti biologinya yang unik dan kesannya yang menggalakkan terhadap kesihatan, prenylchalcone telah dikaji secara meluas baru-baru ini [188]. Kompaun ini mempunyai keselamatan terapeutik dan pelbagai bioaktiviti, termasuk sifat anti-kanser, anti-diabetes, anti-radang, antioksidan dan antibakteria. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, peningkatan bilangan kajian telah menunjukkan spektrum luas aktiviti antikanser XN dalam kanser paru-paru, karsinoma hepatoselular, kanser payudara, leukemia, kanser prostat, kanser pankreas, kanser kolon, kanser pankreas dan kanser glioblastoma. Pendedahan sel kanser kepada XN menghalang percambahan, penghijrahan dan pencerobohannya serta memodulasi autophagy. Chalcone juga mempunyai keupayaan untuk mendorong apoptosis dan menyekat kitaran sel [189-193]. Di samping itu, chalcone mendorong apoptosis bergantung kepada dan secara bebas daripada aktiviti caspase dan menghalang pencerobohan sel kanser dan angiogenesis [194]. Sifat anti-radang, antioksidan, dan antikansernya dikaitkan dengan kesan kemopencegahan sebatian tersebut [195]. Prenylchalcone juga dimetabolismekan kepada 8-prenylnaringenin, fitoestrogen paling mujarab yang diketahui setakat ini [196].

Akt (juga dipanggil protein kinase B atau PKB) ialah kinase serin/treonine-protein khusus dan titik penting dalam laluan isyarat selular. Aktiviti Akt diubah dalam pelbagai jenis kanser dan terlibat dalam pelbagai proses biologi, termasuk percambahan sel, apoptosis, transkripsi, penghijrahan dan pencerobohan. Untuk mengesahkan keupayaan XN untuk mengikat kepada Akt, kajian dok dalam silico telah dilakukan menggunakan perisian Schrodinger Suite 2015. Molekul air telah dikeluarkan, dan pH untuk atom hidrogen yang dipertimbangkan ialah 7. Tapak pengikatan ATP telah dijana untuk kajian dok. XN telah disediakan untuk dok jika tiada parameter menggunakan program LigPrep. Selepas itu, kajian dok XN dengan Aktl dan Akt2 disertakan dengan parameter tidak hadir menggunakan kaedah ketepatan tambahan dengan program Glide untuk mendapatkan perwakilan struktur terbaik. Keputusan kajian dok menunjukkan bahawa XN membentuk ikatan hidrogen dengan Ala230, Glu228, Glu234, dan Lys158 Akt1 dan dengan Glu236, Thr213, dan Lvs181 Akt2. Model Xenograft (PDX) telah dikenal pasti untuk menterjemah kajian penyelidikan asas ke dalam aplikasi klinikal. Pada tahap yang lebih tinggi, ciri biologi dan genetik pesakit penderma dianggap dipelihara oleh model PDX, yang merupakan kelebihan utama berbanding model berasaskan sel. Model PDX digunakan untuk menganalisis biomarker dan untuk meramalkan tindak balas terhadap terapi XN dalam ujian klinikal. Kesan kemopreventif prenylchalcone dibandingkan berdasarkan tahap Akt. Keputusan menunjukkan bahawa model tumor yang menyatakan tahap Akt yang tinggi mempunyai penurunan ketara dalam jumlah dan berat tumor apabila dirawat dengan XN [197]. Guo et al. mengkaji secara in vitro dan in vivo kesan XN dalam kanser gastrik, menunjukkan bahawa prenylchalcone mendorong apoptosis dengan mengaktifkan caspases, mengawal Bcl-2 dan mempengaruhi kinase PI3K/Akt/mTOR. XN menghalang daya maju sel kanser gastrik dengan cara yang bergantung kepada kepekatan. Pada barisan sel, flavonoid memberikan kesan terbaik pada daya maju sel SGC-7901 dan tidak mempengaruhi parameter ini pada sel-1 GES pada 6, 8 dan 10 ug/mL kalkon. Daripada analisis sitometrik aliran, diperhatikan bahawa prenylchalone meningkatkan bilangan sel apoptosis dalam kanser gastrik dengan ketara. Kesan XN pada protein pro-dan anti-apoptosis telah diserlahkan oleh analisis Western blot. Tahap protein Bcl-2 dan Bcl-XL menurun selepas pentadbiran flavonoid, penurunan ini dikaitkan dengan kepekatan yang diberikan. XN juga meningkatkan tahap protein Bax dan Bid, dengan aktiviti terbaik diperhatikan untuk 10 uM/mL chalcone. Di samping itu, tahap caspase 3 yang dibelah dan protein PARP yang dibelah meningkat dengan ketara dengan kehadiran chalcone. Atas sebab-sebab ini, boleh dinyatakan bahawa flavonoid mempengaruhi tahap protein pro-dan anti-apoptosis dengan baik dan ketara. Sejumlah 10 uM/mL XN mendorong apoptosis ketara sel SGC-7901. Sebanyak 8 dan 6 uM/mL chalcone menginduksi apoptosis 34±3 peratus sel dan 23±2 peratus sel, masing-masing. Selain itu, flavonoid mengubah suai fosforilasi PI3K, Akt, dan mTOR dengan ketara meningkatkan tahap p-PTEM dan mengurangkan tahap p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473), dan m-Tor (Ser2448). Data yang terhasil menunjukkan bahawa prenylchalcone tidak mempengaruhi tahap Akt, PTEN, GSK-3 dan mTOR dengan ketara. Penentuan dalam tikus SGC7901xenograft menunjukkan bahawa rawatan XN mengurangkan jumlah tumor dengan cara yang bergantung kepada kepekatan. Untuk mengesahkan penindasan isyarat PI3K / Akt dalam vivo, ekspresi Akt dan mTOR fosforilasi pada tumor xenografi telah dinilai. Pemeriksaan patologi bahagian hematoxylin dan eosin mendedahkan keabnormalan morfologi yang ketara. Walau bagaimanapun, XN mengurangkan tahap Akt terfosforilasi dan mTOR yang bergantung kepada kepekatan. Rawatan prenylchalcone secara signifikan mengurangkan percambahan sel dan meningkatkan apoptosis sel tumor berbanding dengan sel kawalan [198].

XN, pada kepekatan lebih tinggi daripada 10 umol/L, menghalang pembiakan sel kanser pankreas secara in vitro. Pada kepekatan yang lebih rendah daripada 5 umol/L, chalcone menghalang aktiviti angiogenik yang bergantung kepada NF-kB dalam sel kanser pankreas. Pada kepekatan ini, tiada sitotoksisiti diperhatikan pada sel pankreas melalui kaedah WST-1. Walau bagaimanapun, kesimpulan kajian adalah bahawa XN mempengaruhi angiogenesis yang disebabkan oleh kanser pankreas dengan merendahkan pengeluaran VEGF dan IL-8 (interleukin), yang khusus dan dimediasi oleh penyahaktifan NF-kB [194]. menilai aktiviti antikanser XN, garisan sel HepG2 tertakluk kepada analisis MTT untuk menentukan percambahan sel. Prenylchalcone mengurangkan percambahan sel bergantung pada kepekatan dan masa. Zhao et al. memerhatikan bahawa mendedahkan garisan sel kepada 200 μM XN untuk satu hari adalah kurang berkesan berbanding dengan merawatnya dengan 100-200 μM kalkon selama 2-3 hari. Pada 50 uM chalcone, perencatan ketara percambahan sel HepG2 diperhatikan selepas 3 hari. Dalam kajian yang sama, ia menunjukkan bahawa prenylchalcone menyebabkan peningkatan ketara dalam aktiviti caspase 3. Selain itu, melalui analisis Western blot, telah ditunjukkan bahawa 100-150 uM XN dengan ketara menghalang ekspresi NF-kBprotein pada talian sel. Dengan analisis ini, ia juga diperhatikan bahawa prenylchalcone mempunyai kapasiti untuk meningkatkan ekspresi protein p53, dan 20 uM XN menentukan intensifikasi isyarat Bax, ini dikaitkan dengan masa [199]. Kajian profil keselamatan XN menunjukkan bahawa 1000 mg/kg sebatian tidak mengubah fungsi organ penting dan homeostasis pada tikus. Prenylchalcone mempunyai keupayaan untuk meningkatkan pengeluaran IL-2 dalam sel T, yang menunjukkan keupayaannya untuk menggalakkan tindak balas imun yang dimediasi The. XN juga menghalang -12. yang secara tidak langsung menghasilkan pembezaan Sel-sel dalam sistem imun dengan mengaktifkan molekul transkripsi. CytotoxicTlymphocytes ialah sejenis effector selular yang penting kepada imuniti selular dan memainkan peranan penting dalam proses imunologi antitumor. Limfosit sitotoksik CD8 ditambah T wujud sebagai CTL-P, prekursor sel yang tidak aktif dalam vivo. Prekursor ini diaktifkan oleh antigen dengan kehadiran sitokin Th1 dan kemudian berkembang menjadi limfosit T sitotoksik matang. Peningkatan ketara dalam CD8 plus /CD25 plus telah ditunjukkan, diikuti dengan peralihan Th2 kepada Th1 dalam iklim mikro tumor. Nisbah CD8 tambah /CD25* sel T meningkat dengan ketara apabila limfosit T sitotoksik diaktifkan oleh CoCl2 pada saluran sel 4T1. Fungsi sel Th1 dan Th2 bergantung kepada rembesan pelbagai sitokin. Untuk menyiasat kesan XN pada sitokin Th1 dan Th2, Zhang et al. menentukan tahap serum sitokin Th1l dan Th{44}}yang berkaitan menggunakan kit ELISA. Derivatif prenyl telah ditunjukkan untuk meningkatkan ekspresi sitokin Th1 dengan ketara (termasuk IL-2 dan IFN-y) dan mengurangkan tahap sitokin Th2 (termasuk IL-4 dan IL-10). Kesimpulan ini dijelaskan oleh fakta bahawa Th1 dan Th2 adalah perencat bersama. Di samping itu, nisbah Th1/Th2 ditentukan oleh sitometri aliran, menunjukkan bahawa ia meningkat dengan ketara oleh XN. Kajian serupa telah melaporkan penemuan ini untuk pelbagai tumor. Pesakit dengan karsinoma sel skuamosa lanjutan pada leher dan kepala mempunyai tahap sitokin Th1 yang rendah berbanding pesakit yang kurang teruk dan mempunyai tahap sitokin Th2 yang tinggi. Terapi gabungan menghasilkan peralihan sitokin Th2 kepada Th1 dalam persekitaran tumor. Keputusan kajian menunjukkan gangguan nisbah sitokin Th1/Th2, perubahan ini diperhatikan untuk beberapa jenis tumor, paling kerap pada peringkat akhir kanser. Untuk mengesahkan mekanisme potensi XN pada nisbah sitokin Thl/'Th2, ungkapan faktor utama dalam laluan pembezaan Th1 dan Th2 telah ditentukan. Secara fisiologi, sel Th0 dibezakan secara proporsional kepada sel Thl dan Th2. Di samping itu, pengaktifan molekul transkripsi 4 dan 6 memainkan peranan penting dalam membezakan sel Th0 kepada Th1 dan Th2. T-bet dan GATA-3 juga memainkan dua peranan penting. CpG-ODN(cytosine-phosphorothioate-guanine yang mengandungi oligodeoxynucleotide), adjuvant Th1 yang kuat, mengurangkan ekspresi GATA-3 dan pengaktifan molekul transkrip 6 dengan mengaktifkan T-bet dan molekul transkrip 1 dan 4 dalam model kanser paru-paru. XN meningkatkan ungkapan T-bet dan mengurangkan ekspresi GATA-3. Pengaktifan molekul transkrip 4 meningkat dengan kehadiran XN, tetapi ia tidak mempengaruhi pengaktifan molekul transkrip 6. Atas sebab ini, boleh dinyatakan bahawa pengaktifan molekul transkrip 4 memainkan peranan positif dalam mengawal selia sitokin Th1/Th2 nisbah oleh XN [200].

Laluan isyarat takuk memainkan peranan penting dalam kanser payudara, yang merupakan sasaran terapeutik untuk rawatannya. Ia terlibat dalam permulaan dan perkembangan kanser payudara, aktiviti menyimpang laluan ini dikaitkan dengan patologi ini. Perencatan laluan isyarat Notch oleh perencat gamma-secretase dan oleh antibodi monoklonal 4 seperti anti-delta adalah sesuai untuk rawatan leukemia limfoblastik akut dan tumor pepejal. Mekanisme agen ini termasuk penyumbatan kitaran sel atau apoptosis dan gangguan angiogenesis. Sun et al. menyiasat potensi terapeutik XN pada saluran sel kanser payudara, menonjolkan keupayaannya untuk menghalang percambahan sel, menyekat kitaran sel, dan mendorong apoptosis secara in vitro. Pengurangan pertumbuhan tumor dalam vivo juga ditentukan. Di samping itu, kemungkinan prenylcalcone untuk menghalang pertumbuhan sel kanser payudara manusia oleh laluan isyarat Notch telah disiasat. Untuk menentukan sama ada XN menyasarkan laluan isyarat Notch, kaedah Notch 1 yang difungsikan telah digunakan, menggunakan perencat gamma-secretase (DAPT) sebagai kawalan. Matlamat kajian adalah untuk menilai kemungkinan bahawa prenylchalcone mengurangkan aktiviti mengikat Notch1 kepada transgen CBF1. XN telah ditunjukkan untuk menghalang percambahan dan mendorong apoptosis dengan menghalang laluan Notch 1. Selain itu, melalui kaedah MTT dan mikroskop cahaya, didapati bahawa prenylchalcone menghalang percambahan sel pada saluran sel kanser payudara. Kajian terdahulu telah menunjukkan bahawa perencat laluan Notch juga merupakan perencat ekspresi EGFR, satu lagi elemen yang membebankan dalam kanser payudara. Di samping itu, XN bertindak ke atas protein yang dikaitkan dengan metastasis tumor dan menghalang penghijrahan sel dengan meningkatkan ekspresi protein ini. Satu kajian menyerlahkan sekatan kitaran sel dalam fasa G0/G1 dan induksi apoptosis untuk sel MCF-7 dan MDA-MB-231 oleh XN [201].

3.1.7.Panduretin A

Antikanseraktiviti pandurat A (PA, Jadual S1, dan S2, kompaun 7), sikloheksanylchalcone yang diasingkan daripada Boesenbergia pandurat, telah dikaji. Tumbuhan ini mengandungi prenyl chalcones dan flavonoid lain sebagai molekul bioaktif utama, yang diterangkan dalam literatur mempunyai sifat sitotoksik keutamaan pada garis sel pankreas manusia PANC-1. [202,203] PA aktif dalam melanoma, adenokarsinoma kolon dan kanser prostat. Analisis proteomik menunjukkan bahawa PA mempunyai sitotoksisiti pada sel melanoma yang bergantung kepada denaturasi proses fosforilasi oksidatif mitokondria, dengan aktiviti laluan rembesan dan apoptosis yang disebabkan oleh proses oksidatif. Dalam hal ini, telah ditunjukkan bahawa tekanan oksidatif boleh menjadi hasil daripada merangsang autophagy sebagai tindak balas sekunder kepada ROS yang tinggi [204]. Kesusasteraan menunjukkan bahawa kepekatan 9 ug/mL PA menghalang sepenuhnya pertumbuhan sel MCF-7 dan sel HT-29 (garisan sel kanser kolon manusia)[205]. Kalkon mempunyai sifat antikanser pada pelbagai jenis sel, termasuk melanoma, adenokarsinoma kolon dan kanser prostat [204]. Liu et al. menyerlahkan kesan sitotoksik chalcone pada garisan sel MCF-7, T47D (kanser payudara manusia) dan MCF-10A (sel payudara bukan tumor). Nilai IC50 PA pada sel MCF-7 ialah 15 uM pada 24j dan 11.5 μM pada 48 jam. Dalam kes sel T47D, IC50 ialah 17.5 μM pada 24j dan 14.5 μM pada 48 jam. PA tidak mempengaruhi pembiakan MCF{31}}sel A. Untuk mengenal pasti mekanisme yang mana chalcone mendorong sekatan kitaran sel dalam sel MCF-7 dalam fasa GO/G1, analisis Western blot telah digunakan, yang bertujuan untuk menilai modulasi protein pengawalseliaan dalam kitaran sel. Keputusan menunjukkan bahawa rawatan PA mendorong penurunan dalam cyclin D1 dan ekspresi CDK4 dan meningkatkan p21Cip1 dan p27 ekspresi, sekali gus menjelaskan sekatan dalam fasa G0/Gl. PA terpencil daripada Kaempferia pandurate mendorong sekatan kitaran sel dalam sel PC bebas androgen-3 (adenokarsinoma prostat) dan dalam sel DU145 manusia (garisan sel kanser prostat manusia). Pemecahan DNA internukleosomal adalah penanda apoptosis. Oleh kerana serpihan DNA berat molekul rendah diekstrak dengan mengotorkan sel dalam larutan akueus, sel apoptosis boleh dikenal pasti melalui histogram kekerapan kandungan DNA dalam bentuk sel dengan kandungan DNA terpecah. Populasi sel MCF{47}} fasa sub-G1 telah dianalisis. Kandungan fasa G1 sel ialah 1.17 ±0.11 dan dalam sel yang dirawat dengan PA（10,15, dan 20 μM）ia adalah 1.84±0.18,2.62±0.21, dan 4.52±0.28, masing-masing. Peningkatan dalam rawatan chalcone adalah disebabkan oleh peningkatan pemecahan DNA pada garisan MCF-7, fakta yang disahkan oleh populasi sel fasa sub-G1 [206].

Antara protein utama pencerobohan dan metastasis sel kanser, induksi ialah metalloproteinase matriks. Mereka merendahkan komponen matriks ekstraselular dan memudahkan pencerobohan dan penghijrahan sel. Di samping itu, ekspresi berlebihan metalloproteinase boleh menyebabkan peralihan epitelium-mesenchymal. PA menyekat rembesan dan pengaktifan metalloproteinase 2, menyebabkan perencatan penghijrahan sel endothelial, pencerobohan dan morfogenesis pada sel sel endothelial vena umbilical manusia (HUVEC). Di samping itu, dos subtoksik chalcones mencukupi untuk mengecilkan metalloproteinase 2 dalam sel-sel kanser paru-paru [207].

3.1.8. Cardamonin

Cardamon(CD, Jadual S1 dan S2, sebatian 8), kalkon daripada Campomanesia adamantium(Myrtaceae), meningkatkan pemecahan DNA dan mengurangkan aktiviti NF-kB dalam sel PC-3. Keputusan ini menunjukkan potensi terapeutik chalcone dalam rawatan kanser prostat [20]. CD dianggap sebagai salah satu sebatian antitumor yang paling aktif di mana pengaktifan virus Epstein-Barr terlibat [208]. Kesan antikanser CD dikaitkan dengan induksi apoptosis, perencatan percambahan dan penghijrahan sel, dan pengaruh ke atas kitaran sel. Chalcone juga mempunyai keupayaan untuk mengurangkan rintangan sel kanser terhadap terapi. Dalam kombinasi dengan 5-fluorouracil atau cis-platinum, peningkatan aktiviti antitumor diperoleh. Sebagai contoh, CD mempunyai keupayaan untuk menghalang penentangan terhadap kemoterapi sel kanser kolon dengan ketara, mendorong apoptosis, mengaktifkan caspases 3 dan 9, memudahkan ekspresi protein Bax, menghalang c-myc dengan ketara, dan membawa 50 dan NF-kB tertentu [209]. ]. Hou et al. menyiasat potensi terapeutik dan mekanisme molekul CD pada 5-sel kanser gastrik yang tahan fluorouracil. Kepekaan BGC-823/5-fluorouracil kepada 5-fluorouracil telah disahkan dengan meningkatkan apoptosis dan menyekat kitaran sel dengan kehadiran CD. Kalkon meningkatkan kepekaan sel kanser kepada 5-fluorourasil dengan menyekat laluan isyarat Wnt/ -catenin (yang memainkan peranan penting dalam tumorigenesis), dan mutasi diaktifkan dalam gen Wnt/ -catenin dikaitkan dengan ketahanan terhadap terapi antikanser . Ia menghalang ekspresi P-glikoprotein, -catenin dan TCF-4. Selain itu, CD secara khusus menyekat pembentukan kompleks -catenin/TCF-4, sekali gus menyebabkan isyarat Wnt/ -catenin menyimpang [210]. Bilik tidur et al. menyiasat kesan antiproliferatif dan apoptosis CD pada sel HepG2. Tindakan menghalang

kalkon pada percambahan sel HepG2 adalah ketara selepas 72 jam, sitotoksisiti adalah serupa dengan 5-fluorourasil. Nilai yang ditentukan untuk ejen kemoterapi lain yang digunakan sebagai piawai (cth, sorafenib) adalah jauh lebih rendah. Selain itu, kesan sitotoksik sebatian adalah selektif pada sel tumor dan tidak mempengaruhi sel normal secara negatif, yang merupakan kelebihan CD berbanding dengan 5-fluorouracil. Pengumpulan CD dalam fasa G1 kitaran sel diperhatikan selepas 72 jam dan menunjukkan perencatan pertumbuhan sel HepG2 dengan menghalang pembahagian sel [211].

Kajian dok perbandingan CD dan5-fluorouracil dan interaksinya dengan BaxBH3 menunjukkan bahawa 5-fluorourasil mempunyai tenaga pengikat yang lebih tinggi daripada CD. Kalkon membentuk tiga ikatan hidrogen (Phe30, Val50, dan Gln52). Interaksi antara CD dan Bcl dicapai dengan tiga ikatan hidrogen (Asp15, Gln18, dan Ser28), dan dalam kes 5-fluorourasil dicapai dengan empat ikatan. Selain itu, dalam kes interaksi ini, tenaga pengikat CD adalah lebih rendah daripada dalam kes 5-fluorouracil. Ini boleh dikaitkan dengan sisa aromatik dalam struktur chalcone, yang terlibat dalam ikatan II, yang mempunyai keupayaan untuk menstabilkan poket aktif dan menyebabkan penurunan tenaga pengikat. Keputusan kajian dalam siliko menunjukkan bahawa 5-fluorouracil mempunyai tenaga pengikat yang lebih tinggi daripada caspase 3 berbanding dengan CD. CD menunjukkan dua ikatan hidrogen dalam interaksi dengan caspase 3(Cys163 dan Arg64). Kalkon juga mempunyai ikatan II-II dengan TYR204. Tenaga pengikat bebas 5-fluorourasil adalah lebih baik daripada CD, yang dijelaskan oleh penstabilan poket aktif oleh dua sisa aromatik dalam struktur kalkon [212].

3.1.9. Lonchocarpin

Lonchocarpin (Jadual S1 dan S2, kompaun 9) ialah chalcone semulajadi yang diekstrak daripada Lonchocarpus sericeus. Kesan sitotoksik chalcone ini telah diterangkan pada sel neuroblastoma dan leukemia. Adalah diketahui bahawa 24 jam selepas rawatan dengan 50 uM lonchocarpin pada garisan neuroblastoma SK-N-SH, induksi fosforilasi AMPK berlaku, yang meningkatkan penyerapan glukosa dan menghalang sintesis protein. Chalcone juga mempunyai keupayaan untuk mengurangkan daya tahan sel. Pada garisan sel kanser kolorektal HCT116, SW480, dan DLD, lonchocarpin mengurangkan daya maju sel sebanyak 20μM. Kajian menunjukkan bahawa lonchocarpin mempunyai keupayaan untuk menghalang sel-sel kanser paru-paru H292 secara in vitro oleh kematian sel yang disebabkan oleh caspase{11}}yang mendahului apoptosis. Di samping itu, lonchocarpin telah diperhatikan untuk menghalang isyarat Wnt/ -catenin in vivo dalam model embrio Xenopus laevis. Suntikan chalcone ke dalam model reseptor khusus Wnt{14}}yang disuntik bersama (SO1234) mengakibatkan 82 peratus penindasan pengaktifan gen penerima isyarat Wnt/ -catenin [213].

Dalam kajian oleh Chen et al., keputusan analisis 3D-QSAR menunjukkan hidrofobik C-4, C-5, C-11, C-1/ dan C -2 interaksi dalam lonchocarpin. Interaksi ini meningkatkan kapasiti sitotoksik sebatian ini, mempunyai sumbangan sebanyak 23 peratus dalam model. Kajian dok untuk lonchocarpin menghasilkan keputusan yang sama seperti model hidrofobik 3D-QSAR, dengan permukaan hidrofobik dalam C-4, C-5, C-11, C-1' , dan C-2'rantau loncocarpine berinteraksi dengan kompleks Bcl-2. Gelung hidrofobik protein Bcl{16}} membentuk kompleks dengan peptida BaxBH3, yang boleh diganggu oleh sebatian navitoclax atau lonchocarpin sintetik. Ini menunjukkan bahawa gelung hidrofobik ahli keluarga Bcl{18}} ialah sasaran untuk apoptosis akibat loncocarpine pada sel H292 dan dengan itu untuk pengaktifan caspase 3 [214].

Kalkon semula jadi lain yang mempunyai sifat antikanser ialah butein (Jadual S1 dan S2 sebatian 10), isoliquiritigenin (Jadual S1 dan S2, sebatian 11), flavokawain (Jadual S1 dan S2, sebatian 12), dan isobavachalcone (Jadual S1 dan S2, sebatian 13) [155].

Klik pautan untuk mendapatkan bahagian 3:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html