BAHAGIAN DUA Phenylethanol Glycosides Melindungi Hipertrofi Miokardium Yang Disebabkan Oleh Penyempitan Aorta Perut Melalui Perencatan Demetilasi ECE 1 Dan Peningkatan Laluan ENOS PI3K PKB

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Sila klik di sini untuk Bahagian satu

Dalam kajian terdahulu, kami mendapati bahawa demetilasi ECE-1 berfungsi pada hipertensi dan mungkin mempunyai kesan ke atas pengeluaran ET-1 [13]. Sehubungan itu, kami tertanya-tanya sama ada CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)akan menjejaskan tahap demetilasi ECE-1. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 7, berbanding dengan kumpulan palsu, tahap metilasi ECE-1 dalam tisu miokardium telah meningkat dengan ketara dalam kumpulan AAC. Pada masa yang sama, ia dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan AC 125, 250, dan 500 mg/kg berbanding dengan kumpulan AAC. -e tahap demetilasi gen ECE-1 dalam kumpulan AC 125 mg/kg adalah jauh lebih tinggi daripada kumpulan AV; tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam kumpulan AC 125 mg/kg, tetapi penurunan ketara didapati dalam kumpulan AC 500 mg/kg jika dibandingkan dengan kumpulan AV.

3.7. CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)Mengurangkan Ekspresi ECE-1 dalam Tisu Miokardium Tikus selepas AAC.

Untuk memahami lebih lanjut kesan metilasi ECE-1, kami mengesan ekspresi mRNA, protein dan imunohistokimia ECE-1 dalam tisu miokardium. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 8, berbanding dengan kumpulan palsu, tahap ekspresi relatif mRNA ECE-1, tahap ekspresi relatif protein dan kawasan purata imunohistokimia miokardium telah dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan AAC. Rajah 8(c) mendedahkan bahawa berbanding dengan kumpulan AAC, tahap ekspresi relatif mRNA ECE-1 telah dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg; jika dibandingkan dengan kumpulan AV, mereka jauh lebih tinggi dalam kumpulan AC 125 dan 250 mg/kg tetapi tidak berbeza secara signifikan dalam kumpulan AC 500 mg/kg. Sementara itu, seperti yang dapat dilihat dalam Rajah 8(a) dan 8(b), berbanding dengan kumpulan AAC, tahap ekspresi relatif protein ECE-1 telah menurun dengan ketara dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg; walau bagaimanapun, mereka tidak berbeza dengan ketara dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg berbanding kumpulan AV. Rajah 8(d) dan 8(e) menunjukkan bahawa, berbanding dengan kumpulan AAC, kawasan ekspresi ECE-1 dalam tisu miokardium tikus dikurangkan dengan ketara dalam kumpulan AC 125, 250, dan 500 mg/kg. ; walau bagaimanapun, berbanding dengan kumpulan AV, ia adalah lebih tinggi dengan ketara dalam kumpulan AC 125 dan 250 mg/kg dan tidak menunjukkan perbezaan yang ketara dalam kumpulan AC500 mg/kg.

3.8. CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)Mengurangkan Tahap Plasma ET-1 dalam Tikus selepas AAC.

Kami juga mengukur paras plasma ET-1 dalam tikus dengan ELISA, seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 9, berbanding dengan kumpulan palsu, paras plasma ET-1 dalam kumpulan AAC telah meningkat dengan ketara. Sementara itu, paras plasma ET-1 menunjukkan aliran menaik dalam kumpulan AC 125 mg/kg tetapi tidak menunjukkan perbezaan yang ketara dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg jika dibandingkan dengan kumpulan AV. 3.9. CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)Meningkatkan Ekspresi Laluan PI3K/PKB/eNOS dalam Tikus selepas AAC. PI3K/PKB/eNOS ialah laluan penting dalam proses hipertrofi miokardium dan mempunyai hubungan penting dengan ET-1 [14–16]. -oleh itu, kami selanjutnya mengesan tahap ekspresi protein laluan PI3K / PKB / eNOS dalam tisu miokardium tikus. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 10, berbanding dengan kumpulan palsu, relatiftahap ekspresi protein p-PI3K, p-PKB, dan p-eNOS dalam kumpulan AAC dikurangkan dengan ketara; walau bagaimanapun berbanding dengan kumpulan AAC, tahap ekspresi relatif p-PI3K meningkat dengan ketara dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg. Pada masa yang sama, tahap ekspresi relatif menunjukkan aliran menurun dalam kumpulan AC 125 mg/kg dan tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg berbanding kumpulan AV. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 10(b), berbanding dengan kumpulan AAC, tahap ekspresi relatif p-PKB meningkat dengan ketara dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg. Sementara itu, mereka jauh lebih rendah dalam kumpulan AC 125 mg/kg dan tidak jauh berbeza dalam kumpulan AC 250 dan 500 mg/kg berbanding kumpulan AV. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 10(c), berbanding dengan kumpulan AAC, tahap ekspresi relatif p-eNOS meningkat dengan ketara dalam kumpulan AC 125, 250, dan 500 mg/kg; walau bagaimanapun, berbanding dengan kumpulan AV, tahap ekspresi relatif menunjukkan aliran menurun yang ketara dalam kumpulan AC 125 dan 250 mg/kg tetapi tidak menunjukkan perbezaan yang signifikan dalam kumpulan AC 500 mg/kg.

FAEDAH CISTANCHE

4. Perbincangan

Berbanding dengan pesakit hipertensi, mereka yang mengalami hipertensi dan hipertrofi jantung mempunyai 6-8 peningkatan kebarangkalian untuk infarksi miokardium akut, kegagalan jantung kronik, dan juga kematian jantung mengejut, yang memberi kesan serius kepada rawatan dan prognosis hipertensi [23, 24] . Dalam keadaan sedemikian, rawatan hipertensi tidak seharusnya terhad kepada kawalan tekanan darah. Sehubungan itu, pembalikan hipertrofi jantung, sebagai faktor utama, juga patut diberi perhatian besar. Pada pesakit dengan hipertrofi jantung, sintesis protein kardiomiosit meningkat dalam bilangan, membesar dalam saiz, menebal dalam dinding sel, bersama-sama dengan berlakunya lebih sarkomer, percambahan fifibroblast interstisial, dan percambahan kolagen jantung. Pada masa yang sama, ekspresi penanda hipertrofi jantung, seperti ANP, BNP, dan -MHC mRNA, juga meningkat [25-27]. Sebagai ubat tradisional Cina untuk rawatan kemandulan wanita dan mati pucuk lelaki, batangCistanche tubulosapertama kali direkodkan dalam Materia Medica Shen Nong di ca. 100 SM dan kini digunakan secara meluas sebagai sejenis makanan sihat di kawasan Asia Tenggara [28]. Beberapa tahun kebelakangan ini,Cistanche tubulosatelah menarik perhatian komuniti perubatan kerana aktiviti biologinya yang penting. Sebagai herba antikeletihan tradisional, bukan sahajaCistanche tubulosamempunyai fungsi perlindungan otot, tetapi juga ekstraknya boleh meningkatkan penyimpanan ATP dan mengurangkan kerosakan otot selepas latihan pada tikus [29]. Menurut keputusan eksperimen ex vivo, Cistanche tubulosa juga mempunyai kesan perlindungan terhadap ketoksikan otot yang disebabkan oleh statin dengan bantuan laluan caspase [30]. Di samping itu, penyelidik telah mengkaji kesan farmakologi Cistanche tubulosa dalam melindungi kardiovaskular dan aspek lain dan mendapati bahawaCistanche tubulosaboleh menghalang peningkatan glukosa darah puasa dan glukosa darah selepas makan, meningkatkan ketahanan insulin, dan memperbaiki dislipidemia, serta menghalang penurunan berat badan pada tikus db/db [31].

Ekstrak cistanche tubulosa

Kajian terdahulu menunjukkan bahawa CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)boleh mengurangkan kerosakan radikal bebas pada membran miokardium mitokondria dan omentum plasma, mengurangkan kandungan malondialdehid, mengurangkan kerosakan ultrastruktur miokardium, meningkatkan aktiviti enzim antioksidan miokardium miokardium, mengurangkan saiz infark miokardium, meningkatkan aktiviti fosfokreatin dalam tisu miokardium, dan mempunyai pelindung. kesan pada miokardium iskemia [9, 10, 32]. Kami berhasrat untuk meneroka kesan CPhG pada hipertrofi jantung akibat beban berlebihan. Dalam kajian ini, didapati bahawa CPhGs menurunkan LVPWT, LVED, HWI, AMC, dan tahap gen hipertrofi jantung (iaitu, ANP, BNP, dan -MHC), meningkatkan EF dan FS, menghalang hipertrofi jantung, dan meningkatkan fungsi jantung pada tikus. . Selain itu, keradangan adalah salah satu fenotip utama dalam patogenesis hipertrofi jantung [33]. Sesetengah sarjana telah mendapati bahawa pemadaman IL-6 mungkin melemahkan hipertrofi dan disfungsi ventrikel kiri yang disebabkan oleh beban berlebihan tekanan [34]. Dan kami mendapati bahawa CPhGs bukan sahaja dapat menurunkan paras IL-6 plasma tikus selepas AAC tetapi juga mengurangkan proinflamasi lain, seperti COX-1, IL-1 dan TNF- . Selain itu, CPhG juga boleh mengurangkan protein COX-2 dan HMGB-1 yang berkaitan dengan keradangan. -e kesan CPhGs bergantung kepada dos dengan peningkatan dos ubat. Selain itu, perlu dinyatakan bahawa dos tinggi kumpulan CPhGs mempunyai kesan perlindungan yang ketara pada tikus hipertropik, sama dengan kesan kumpulan positif valsartan. -oleh itu, CPhG boleh menjadi agen farmakologi yang berpotensi untuk menghalang hipertrofi jantung akibat beban lebihan. Metilasi DNA merujuk kepada proses pengubahsuaian metilasi DNA molekul di mana S-adenosyl-L-metionine bertindak sebagai penderma metil untuk mendapatkan kumpulan metil melalui ikatan kovalen di bawah pemangkinan DNA methyltransferases [35]. Telah diketahui umum bahawa ET-1 adalah vasokonstriktor yang paling kuat dan boleh mengecut dengan kuat arteri medulla dan medula, mengakibatkan penurunan natriuresis dan peningkatan tekanan darah [36–38]. Sebagai enzim utama dalam langkah terakhir pengeluaran endothelin, ECE- 1 bukan sahaja wujud bersama ET-1 dalam penyakit kardiovaskular tetapi juga boleh mengawal pengeluaran ET-1. -us, ECE-1 boleh menjadi sangat penting untuk perkembangan dan perkembangan penyakit [39]. Eksperimen in vitro pada sel endothelial vaskular, metilasi pulau CpG di rantau promoter ECE-1c mengurangkan aktiviti transkripnya, mengakibatkan penurunan ekspresi ECE-1c, seterusnya membawa kepada penurunan pengeluaran ET -1 dan tekanan darah menurun dalam vivo, dan garis perubahan ini menunjukkan bahawa metilasi ECE-1 mungkin terlibat dalam patologi hipertensi [40, 41]. Dalam kajian terdahulu kami, kami juga telah menemui peningkatan demetilasi ECE-1 dalam pesakit hipertensi [35]. -e keputusan kajian ini menunjukkan bahawa CPhG mengurangkan demetilasi ECE-1 dengan ketara, menurunkan mRNA-1 ECE{42}} dan ekspresi protein dan mengurangkan tahap ET-1 plasma dalam miokardium tikus dengan beban tekanan yang berlebihan. -hipertrofi jantung yang disebabkan selepas AAC. Sama ada CPhG menjejaskan tahap demetilasi ECE{45}} dan sama ada ia melindungi daripada hipertrofi jantung pada tikus masih belum dijelaskan. PI3K ialah laluan terakhir untuk hipertrofi kardiomiosit daripada jenis kontraktil kepada hipertropik [42]. Kedua-dua isoform PI3K boleh terlibat dalam hipertrofi kardiomiosit, di mana Pll0 terlibat dalam hipertrofi fisiologi, manakala p110c terlibat dalam hipertrofi patologi. P110, apabila tersingkir pada tikus, boleh melindungi daripada rangsangan patologi kardiomiopati dan memainkan peranan penting dalam perkembangan dan perkembangan hipertrofi kardiomiosit [43]. PKB adalah pusat kepada laluan isyarat ini. Pengaktifannya boleh memodulasi fungsi molekul dengan mengaktifkan atau menghalang kesan hiliran atau molekul melalui fosforilasi [44]. PI3K/PKB juga merupakan laluan isyarat utama di sebalik ET-1, dan kajian telah menunjukkan bahawa ET-1 boleh secara bebas mendorong rintangan fifibroblast kepada apoptosis melalui pengaktifan isyarat PI3K/PKB [45].

Suplemen cistanche tubulosa

Kajian lain telah menunjukkan bahawa ET-1 boleh mengawal aktiviti eNOS dan pembebasan NO melalui reseptor endothelin B1 [46]. Sebagai vasodilator yang penting, NO boleh menentang kesan vasokonstriksi ET-1 daripada pelbagai peringkat dan mengekalkan fungsi kardiovaskular yang normal [47]. Dalam kajian ini, CPhG dos pertengahan dan tinggi(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)kumpulan menunjukkan peningkatan ketara dalam p-PI3K, p-PKB, dan p-ENOS. Walau bagaimanapun, kumpulan CPhGs dos tinggi mempunyai kesan yang sama seperti kumpulan AV, yang seterusnya menunjukkan bahawa CPhGs boleh menghalang hipertrofi jantung pada tikus selepas AAC dengan mengaktifkan laluan isyarat PI3K/PKB/eNOS. Kajian lain juga telah menemui hubungan antara laluan PI3K/PKB dan tindak balas keradangan [48, 49]. Zou dan penyelidik lain telah melaporkan bahawa dalam asma, gen berkaitan Brahman memainkan peranan penting dalam mengekalkan keradangan saluran udara dan menjejaskan laluan PI3K/Akt/mTOR [50]. Di samping itu, CPhG juga mengurangkan ekspresi gen yang berkaitan dengan keradangan dalam tisu miokardium. -oleh itu, kami membuat spekulasi bahawa CPhGs boleh melemahkan tindak balas keradangan dalam tikus yang dibebani tekanan dengan meningkatkan laluan isyarat PI3K/PKB/eNOS. Secara keseluruhannya, kajian kami adalah yang pertama menunjukkan kesan perlindungan CPhG pada hipertrofi jantung akibat beban lebihan pada tikus selepas AAC, yang mungkin berkaitan dengan peranan yang dimainkan CPhG dalam mengurangkan tahap demetilasi ECE secara berkesan-1 dan meningkatkan laluan PI3K/PKB. -Temuan ini memberikan idea baharu untuk penyelidikan klinikal hipertrofi hipertensi dan pembangunan ubat terapeutik baharu untuk mencegah, mengawal dan membalikkan hipertrofi hipertensi. Walaupun masih terdapat banyak persoalan utama yang menunggu untuk dibincangkan, pemahaman lanjut tentang mekanisme yang CPhGs dan PI3K/PKB menjadi pengantara tindak balas keradangan mungkin memberi penerangan baharu untuk menerokai rawatan hipertrofi jantung pada masa hadapan.

5. Kesimpulan

Keputusan kami menunjukkan bahawa CPhGs(PHENYLETHANOILD GLYCOIDE DARI CISTANCHE)tikus hipertrofi miokardium yang diperbaiki oleh AAC, yang mungkin berkaitan dengan perencatan demetilasi ECE-1 dan penambah PI3K/PKB/eNOS

Suplemen cistanche tubulosa

Ketersediaan Data

Semua data yang disertakan dalam kajian ini tersedia atas permintaan melalui hubungan dengan pengarang yang berkaitan. Konflik Kepentingan -e pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Sumbangan Pengarang

Shu-Ping You, Tao Liu, Jun Zhao, dan Qiong-Ling Fan menyusun dan mereka bentuk eksperimen. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, dan Shi-Lei Zhang bekerja untuk metodologi. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, Shi-Lei Zhang, dan Shu Ping You menganalisis data. Qiong-Ling Fan, Jia-Wei Wang, dan Shi-Lei Zhang menulis manuskrip itu. Shu-Ping You, Tao Liu, dan Jun Zhao menyemak manuskrip itu. Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Ucapan terima kasih

-kerja ini dibiayai oleh projek utama Makmal Utama Kebangsaan yang Ditubuhkan Bersama oleh Wilayah dan Kementerian di Wilayah Autonomi Uighur Xinjiang (SKLHIDCA-2018-3), Yayasan Sains Asli Negara China (no. 8156140127), dan projek belia Penyelidikan Sains Asli di Institusi Pengajian Tinggi Wilayah Autonomi Uyghur Xinjiang (XJEDU2019Y027).

Rujukan

[1] RE Katholi dan DM Couri, "Hipertrofi ventrikel kiri: faktor risiko utama pesakit hipertensi: kemas kini dan aplikasi klinikal praktikal," Jurnal Antarabangsa Hipertensi, vol. 2011, ID Artikel 495349, 10 muka surat, 2011.

[2] ED Frohlich, "Hipertrofi ventrikel kiri: faktor utama risiko pesakit hipertensi Hitam," American Journal of Hypertension, vol. 27, tidak. 1, hlm. 1-2, 2014.

[3] TM Okwuosa, EZ Soliman, F. Lopez, KA Williams, A. Alonso, dan KC Ferdinand, "Hipertrofi ventrikel kiri dan ramalan risiko penyakit kardiovaskular dan pengelasan semula dalam kulit hitam dan kulit putih: risiko aterosklerosis dalam kajian komuniti," American Heart Jurnal, jld. 169, no. 1, ms 155–161 e5, 2015.

[4] PM Okin, RB Devereux, KE Harris et al., "Resolusi dalam rawatan atau ketiadaan hipertrofi ventrikel kiri elektrokardiografi dikaitkan dengan penurunan insiden diabetes mellitus baru pada pesakit hipertensi: campur tangan losartan untuk pengurangan titik akhir dalam hipertensi. (LIFE) kajian," Hipertensi, vol. 50, tidak. 5, hlm. 984–990, 2007.

[5] M. Salvetti, A. Paini, F. Bertacchini, et al., "Perubahan dalam geometri ventrikel kiri semasa rawatan antihipertensi," Penyelidikan Farmakologi, vol. 134, hlm. 193–199, 2018.

[6] Y. Ye, H. Gong, X. Wang, et al., "Rawatan gabungan dengan agen antihipertensi meningkatkan kesan qiliqiangxin pada hipertrofi jantung akibat beban berlebihan tekanan kronik dan pembentukan semula pada tikus jantan," Journal of Cardiovascular Pharmacology, jld. 65, tidak. 6, ms 628–639, 2015.

[7] C. Fu, J. Li, A. Aspire, et al., "Glikosida phenylethanoid Cistanche tubulosa mendorong apoptosis dalam sel Eca-109 melalui laluan yang bergantung kepada mitokondria," Surat Onkologi, vol. 17, tidak. 1, ms. 303–313, 2018.

[8] SP You, L. Ma, J. Zhao, SL Zhang, dan T. Liu, "Phenylethanol glycosides daripada Cistanche tubulosa menyekat pengaktifan sel stellate hepatic dan menyekat pengaliran laluan isyarat dalam TGF- 11/smad as agen fifibrosis anti-hepatik yang berpotensi," Molecules, vol. 21, tidak. 1, hlm. 102, 2016.