Bahagian Ⅲ Faedah Anabolik Dan Antikatabolik Terapeutik Ubat Cina Semulajadi Untuk Rawatan Osteoporosis

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Kembali ke bahagian Ⅰ

Kajian in vivo menggunakan model tikus osteoporosis yang disebabkan oleh kekurangan estrogen selepas menopaus telah menunjukkan bahawaEkstrak deserticola cistanches(CDE) boleh memberikan faedah terapeutik untuk rawatan osteoporosis (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Penemuan menunjukkan bahawaEkstrak Cistanche Deserticolaboleh bergantung kepada dos meningkatkan BMD femoral dan BMC dalam tikus OVX, dan meningkatkan parameter femur biomekanik pemuatan dan pemecahan automatik termasuk beban maksimum, anjakan maksimum, dan tekanan (Liang et al., 2011). Berbanding dengan tikus OVX,Ekstrak Cistanche Deserticola-tikus rawatan menunjukkan perbezaan biokimia termasuk penurunan kadar kalsium, zink, dan kuprum dalam darah (Liang et al., 2011). Penyiasatan in vivo selanjutnya mengenai mekanisme molekul di sebalik kesan antiosteoporosis CDE menunjukkan bahawa pengecilan degenerasi tulang dikaitkan dengan peraturan gen yang terlibat dengan metabolisme tulang, termasuk Smad1, Smad5, TGF- 1 dan TIEG1 (Liang et al., 2013). Selain itu, penyiasatan in vivo kesan sebatian CD, Cistanoside, pada tikus OVX menunjukkan bahawaCistanche Deserticolamungkin mengandungi kedua-dua sifat osteogenik dan antiosteoklastik (Xu et al., 2017). Selain meningkatkan kekuatan tulang, BMD, dan memperbaiki struktur mikro trabekular,Cistanosidejuga boleh mengurangkan aktiviti penanda penyerapan tulang termasuk TRAP, DPD, dan cathepsin K (Xu et al., 2017). Kesan-kesan ini nampaknya dimediasi oleh regulasi rendah faktor 6 berkaitan reseptor TNF (TRAF6), yang mengantara kedua-dua penyahaktifan NF-κB, untuk menghalang aktiviti osteoklas, dan rangsangan laluan osteogenik PI3K/Akt (Xu et al., 2017).

Epimedium brevicornum Maxim

Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") ialah ubat semula jadi yang sangat popular yang digunakan secara tradisional untuk merawat penyakit tulang, kehamilan dan disfungsi gonad dalam perubatan Cina selama beribu-ribu tahun. Ia boleh melegakan simptom selepas menopaus dan menghalang osteoporosis dan penyakit kehilangan tulang yang lain, manakala beberapa kesan hiperplastik pada rahim ditemui. Kesan antiosteoporotik ini mungkin berkaitan dengan sifat estrogenik oleh fitoestrogen intrinsik termasuk beberapaflavonoid, lignan, sterol, dan lain-lain (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). Dalam kajian farmakologi sistem, terdapat 77 komponen dalam Epimedium yang mempunyai struktur analog kepada estrogen (Xu et al., 2016). Kebanyakan sebatian fitoestrogenik ini mempunyai kesan yang baik untuk menghalang osteoporosis, termasuk icariin, epimedin A, epimedin B, epimedin C, acaricide II dan icariin, epimedoside C, baohuoside I, baohuoside II, dll. (Meng et al., 2005; Huang et al., 2007; Zhai et al., 2013; Liu et al., 2014b; Wang et al., 2016b; Liu et al., 2017b). Antara bahan-bahan ini, icariin adalah sebatian utama Epimedium brevicornum Maxim. Kini, terdapat banyak kajian dan ulasan yang memfokuskan pada kesan anabolik dan antikataboliknya. Kajian tertentu mendapati bahawa icariin mempunyai kesan antiosteoporotik yang lebih baik daripada sebatian lain (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Kajian ini dengan tegas akan memperkenalkan kesan potensi icariin untuk merawat osteoporosis, yang diwakili untuk Epimedium brevicornum Maxim.

Flavonoid

Klik untuk Cistanche NZ

Icariin, flavonol glikosida terprenilasi, adalah salah satu sebatian berkesan utama dalam Epimedium. Dengan kesan biosintetik estrogen naluri (Yang et al., 2013), ia mempunyai potensi kesan osteogenik dan anti osteoklastogenik in vitro dan in vivo, dan kesan antiosteoporosis dalam klinikal.

Kajian in vitro terkini telah menunjukkan bahawa icariin boleh meningkatkan aktiviti ALP, pembezaan osteogenik dan meningkatkan kematangan dan mineralisasi MSC dan osteoblas termasuk sel hFOB 1.19, MC3T3-E1, sel UMR 106 (Chen et al., 2007b; Mok et al., 2010; Fan et al., 2011; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012). Icariin juga boleh mempunyai keupayaan yang jelas untuk mempromosikan pembezaan osteoblas walaupun dengan ketiadaan dexamethasone (Ma et al., 2013). Sejajar dengan itu, ekspresi mRNA gen berkaitan osteogenesis termasuk COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 dan nisbah OPG/RANKL telah meningkat dengan ketara (Xiao et al., 2005; Zhao et al., 2008; Hsieh et al., 2010; Ma et al., 2011; Bian et al., 2012; Cao et al., 2012; Liang et al., 2012; Li et al., 2013b). Kajian tambahan mendapati bahawa rawatan icariin boleh mendorong pengaktifan ERK, JNK, dan p38 kinase dengan ketara, dan perencat masing-masing akan secara mendadak melemahkan kesan osteogenik yang dirangsang icariin. Ye et al. mendapati bahawa pengurangan TAZ (pengkoaktivator transkrip dengan motif pengikat PDZ) boleh menghalang proliferasi yang menggalakkan dan pembezaan osteogenik yang disebabkan oleh rawatan icariin (Ye et al., 2017). Kajian-kajian ini menunjukkan penglibatan laluan isyarat Wnt/ -catenin-BMP2, Notch, MAPK, dan RhoA-TAZ dalam kesan osteogenik icariin (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017 ). Selain itu, keupayaan pembezaan osteogenik BMSC daripada tikus OVX akan berkurangan dengan ketara berbanding dengan kumpulan operasi palsu. Manakala rawatan icariin boleh bertindak untuk melindungi dan meningkatkan pembezaan osteogenik dan mineralisasi melalui laluan estrogen (Luo et al., 2015). Icariin juga boleh melindungi kitaran sel osteoblas dan menyekat apoptosis mereka yang disebabkan oleh tekanan oksidatif. Terdapat kurang pengeluaran spesies oksigen reaktif dan malondialdehid, dan lebih banyak aktiviti dismutase superoksida dengan rawatan icariin (Liu et al., 2012a). Oleh itu, icariin boleh mengekalkan potensi pembezaan osteogenik sel secara berkesan dalam keadaan hipoksik, dengan peningkatan tahap ekspresi gen RUNX-2, OSX dan BMP-2 serta fungsi aktiviti ALP dan nodul mineral. (Liu et al., 2012a).

Icariin bukan sahaja merangsang pembezaan osteogenik tetapi juga menindas osteoklastogenesis dan menghalang aktiviti penyerapan tulang dalam vivo. Telah didapati bahawa icariin berkesan boleh mengawal percambahan dan pembezaan sel hemopoietik yang boleh berkembang menjadi osteoklas pada kepekatan 10 mM. Dengan pendedahan icariin, sel multinuklear positif TRAP kelihatan lebih sedikit. Lubang resorpsi tulang yang terbentuk telah dihalang dan ekspresi berkaitan osteoklastogenesis gen TRAP, RANK, dan CTR dikawal oleh icariin (Chen et al., 2007a). Huang melaporkan bahawa icariin boleh menekan fungsi penyerapan tulang osteoklas melalui kasih sayang pada kalsium bebas sitosol, cincin aktin, dan penjanaan superoksida (Huang et al., 2007). Aktiviti positif TRAcP dan aktiviti pembentukan osteoklas dan penyerapan tulang yang dirangsang oleh LPS telah dikurangkan oleh icariin. Sejajar dengan itu, sintesis jenis siklo-oksigenase-2, prostaglandin E2, faktor boleh aruh hipoksia-1 dan pengaktifan p38 dan JNK telah dihalang (Hsieh et al., 2011). Selain itu, icariin boleh menghalang peningkatan zarah Ti yang dirangsang bagi ekspresi RNA RANKL, CTSK, TRAcP, dan MMP9 dalam sel RAW264.7. Ungkapan IL-1 dan TNF- telah meningkat disebabkan oleh zarah Ti sel RAW264.7 juga telah dihalang (Cui et al., 2014). Eksperimen ini menunjukkan potensi kesan perencatan icariin pada pencegahan penyakit kehilangan tulang radang.

Kajian in vivo dengan tikus OVX, yangflavonoidrawatan Epimedium Brevicornum boleh meningkatkan tahap osteocalcin serum dan mengurangkan TRAcP dengan perbandingan dengan tikus yang tidak dirawat. Keputusan mikro-CT menunjukkan bahawa parameter BMD, BV/TV, Conn.D, dan penunjuk lain yang serupa dalamflavonoid-Tikus OVX yang dirawat jelas lebih baik. Parameter histomorphometric tulang OS / BS, MAR, dan BFR / BS telah diperbaiki. Dalam ujian mekanikal, OVX akan mendorong pengurangan daya kegagalan. Walau bagaimanapun, ia telah dihalang dengan berkesan olehflavonoidrawatan. Walaupun tiada peningkatan berat rahim ditemui semasa kemajuan rawatan (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). Eksperimen dalam vivo dengan tikus C57BL / 6 mendapati bahawa icariin boleh menghalang penurunan BMD dan kekuatan tulang dalam femur oleh kekurangan estrogen selepas pembedahan ovariektomi (Mok et al., 2010). Nisbah ekspresi OPG/RANKL dalam tibia telah diperbaiki (Mok et al., 2010). Dalam eksperimen tikus OVX, tikus yang dirawat secara lisan dengan icariin pada kepekatan 125 mg/kg berat badan meningkatkan aktiviti mineralisasi dan pembentukan tulang, memperoleh parameter BMD, biomekanikal dan histopatologi yang lebih tinggi. Dan penurunan kepekatan Ca2 plus, P, dan E2 dalam serum telah dihalang (Nian et al., 2009). Dalam kajian model osteoporosis akibat glucocorticoid (GIOP), icariin melemahkan kemerosotan tulang dengan ketara, kurang BMD, hipokalsemia, dan hiperkalsiuria kumpulan positif glukokortikoid. Tahap pembentukan tulang ALP, kalsium, OCN dan faktor pertumbuhan fibroblas{12}} dalam serum telah meningkat. Penanda penyerapan tulang pautan silang kolagen carboxyterminal, telopeptida C-terminal kolagen jenis I, dan TRAP telah dikurangkan (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Kesan antiosteoporotik oleh icariin mungkin bertindak melalui penglibatan laluan isyarat bersepadu ERK, PI3K/Akt/GSK3b/ -catenin (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liu et al. mendapati bahawa icariin mempunyai kesan yang baik untuk tikus osteoporotik melalui perencatan reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR) dan ekspresi mRNA Notch2 (Liu et al., 2017a). Dan Ma et al. mendapati bahawa icariin nampaknya merupakan ubat terapeutik untuk menguruskan kehilangan tulang akibat glukokortikoid melalui pengaktifan mikroRNA-186-penindasan pengantara pada cathepsin K (Ma et al., 2018). Selain itu, icariin boleh mengurangkan penyerapan tulang yang disebabkan oleh zarah dengan ketara dengan menekan pembentukan osteoklas (Shao et al., 2015). Pentadbiran oral icariin meningkatkan kebolehan pembentukan tulang dengan BMD yang lebih tinggi di kawasan tulang yang dijana semula semasa osteogenesis gangguan mandibular, menunjukkan icariin mungkin ubat yang berpotensi yang boleh memendekkan perjalanan dan meningkatkan aktiviti osteogenesis gangguan (Wei R. et al., 2011).

Dalam klinikal, ujian klinikal terkawal plasebo dua buta menunjukkan bahawaflavonoidrawatan (mengandungi sebatian icariin, daidzein, dan genistein dalam Epimedium) mempunyai keupayaan yang bermanfaat untuk menghalang kehilangan tulang yang serius pada wanita menopause. BMD boleh dikekalkan pada 12 dan 24 bulan dengan rawatan. Walau bagaimanapun, tiada perubahan ketara dalam serum estradiol atau tisu rahim ditemui, menunjukkan keselamatan endometrium semasa permohonan (Zhang et al., 2007a).

Oleh itu, sebagai bahan utama E. brevicornum, icariin boleh bertindak sebagai ubat berguna yang berpotensi untuk menjejaskan ketidakseimbangan metabolisme tulang dengan meningkatkan osteogenesis dan menghalang penyerapan tulang. Lebih penting lagi, walaupun bilangan ujian klinikal yang rendah dengan sebatian perubatan Cina, dan tiga jenisflavonoiddalam kumpulan yang dirawat Epimedium, ia telah menunjukkan secara berkesan kesan antiosteoporotik Epimedium Brevicornum Maxim secara klinikal. Banyak kajian dalam ulasan ini berdasarkan model haiwan osteoporotik, osteoblas, dan sel osteoklas telah secara mendalam dan konsisten mengesahkan potensi kesan dan mekanisme yang mana icariin mengawal metabolisme tulang untuk merawat osteoporosis. Tambahan pula, penyelidikan klinikal berkualiti tinggi diperlukan untuk menguji kesan antiosteoporotik sebatian tunggal dan untuk membandingkan kesan perwakilannya.

Pueraria montana (Lour.) Merr

Herba Cina Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") telah terkenal digunakan untuk diet harian dan perubatan di China dan negara-negara Asia yang lain sejak zaman purba. Sebagai agen klasik dan antioksidan, ia baru-baru ini menunjukkan manfaat untuk rawatan angina pectoris dan hipertensi (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), kesihatan neurologi (Gao et al., 2009), glukosa darah. homeostasis (Prasain et al., 2012), dan metabolisme tulang (Manonai et al., 2008).

Puerarin ialah sebatian isoflavon yang aktif dan terkenal yang diekstrak daripada perubatan Cina klasik P. Montana. Rawatan puerarin dengan pentadbiran intragastrik dilindungi daripada penurunan paras BMD dan BMC, dan struktur tulang trabekular femur yang lemah dalam tikus ovariectomized telah diperbaiki (Wang et al., 2012a). Dalam kajian in vivo dengan model osteoporotik orchidectomized (ORX), BMD tulang paha telah menurun dengan ketara. Rawatan PM terhadap pengambilan diet berkesan mengurangkan BMD terjejas, dan analisis metafisis femoral menunjukkan bahawa PM menurunkan tahap BV/TV dan nombor trabekular dengan ketara. Dan peningkatan pemisahan trabekular dalam tikus ORX telah dipulihkan (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). Dalam eksperimen dengan monyet menopaus semula jadi, rawatan 1000 mg/kg berat badan serbuk Puerarin selama 16 bulan dapat mengurangkan kehilangan tulang kortikal dengan ketara. Dan tahap perolehan tulang ALP serum dan osteocalcin telah menurun (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-xyloside (PXY), salah satu isoflavon utama P. Montana mempunyai kesan yang baik untuk meningkatkan tahap kalsium, fosforus, aktiviti ALP, dan OPG yang telah dikurangkan selepas pembedahan OVX pada tikus ICR serum. Tisu tulang femur yang merosakkan rongga sumsum tulang yang diperbesarkan dan tulang trabekular yang jarang telah dikurangkan dengan rawatan PXY. Sejajar dengan itu, PXY secara berkesan meningkatkan percambahan osteoblas melalui peningkatan dalam ungkapan nisbah OPG/RANKL (Li et al., 2016b).

Dalam kajian vitro, Puerarin boleh merangsang dan meningkatkan percambahan dan pembezaan sel osteoblast (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). Rangsangan osteoprotegerin dan perencatan pengeluaran RANKL dan interleukin-6 mungkin bertindak melalui laluan elemen tindak balas estrogen klasik (ERE) dalam sel MG-63 (Wang et al., 2014). Dan ekspresi mRNA OPG telah ditingkatkan oleh Puerarin dalam sel osteoblas MC3T3-E1 (Yuan et al., 2016). Puerarin pada dos 2.5-100 µM akan meningkatkan pertumbuhan BMSC manusia bergantung kepada kepekatan (Lv et al., 2015). Kematangan osteoblastik akan dirangsang dengan peningkatan aktiviti ALP, serta pembentukan nodul mineral oleh Puerarin (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). Laluan isyarat ER klasik, MAPK, dan Wnt/ -catenin terlibat dalam osteogenesis dan kesan pembentukan tulang yang dirangsang oleh rawatan Puerarin (Wang et al., 2012a). Lv, et al. mendapati bahawa ekspresi penanda osteogenesis Runx2, osterix, dan osteocalcin telah dipertingkatkan melalui peningkatan pengeluaran nitrik oksida dan kandungan guanosin monofosfat kitaran dalam hBMSCs (Lv et al., 2015). Dan Zeng et al. melaporkan bahawa ekspresi potensi reseptor sementara Melastatin 3 (TRPM3) dan miR‐204 telah menurun dan pengaktifan Runx2 dipromosikan berikutan rawatan puerarin dalam sel osteoblastik MC3T3‐ E1 (Zeng et al., 2018). Selain itu, Puerarin menentang apoptosis sel osteoblas manusia yang disebabkan oleh cisplatin atau dalam keadaan bebas serum. Ungkapan Bcl-xL dan Bcl-2 telah dikawal selia dan Bax telah menurun melalui pengaktifan isyarat MEK/ERK dan PI3K/Akt (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).

PM juga boleh menghalang pembentukan osteoklas secara in vitro. Ekstrak Pueraria Montana (PME) boleh bergantung kepada dos menghalang pembezaan dan pembentukan osteoklas daripada sel prekursor. Secara konsisten, ekspresi penanda pembezaan osteoklas termasuk gen c-Fos dan NFATc1 telah dikurangkan (Park et al., 2017). Aktiviti MAPK yang disebabkan oleh RANKL juga telah dihalang dengan berkesan oleh rawatan PME (Park et al., 2017). Dalam eksperimen vitro dengan sel RAW 264.7, PM mengurangkan pembentukan sel positif TRAP yang disebabkan oleh rangsangan RANKL. Sejajar dengan itu, ekspresi mRNA RANKL telah dihalang (Yuan et al., 2016)

Keputusan ini sangat mencadangkan bahawa P. Montana boleh bertindak sebagai kedua-dua penggalak berkesan osteogenesis dan perencat osteoklastogenesis yang disebabkan oleh RANKL, dan nampaknya sebatian isoflavon Puerarin dan PXY mempunyai promosi hebat terhadap keupayaan osteogenesis dalam kajian in vivo dan in vitro. Malah Pueraria Montana mungkin merupakan agen terapeutik yang berpotensi untuk rawatan penyakit kehilangan tulang, manakala ekstrak pasti PM untuk menghalang osteoklastogenesis masih belum diketahui dan dikaji. Kajian lanjut adalah perlu untuk mencirikan sebatian bioaktif CM yang mengandungi faedah anti-katabolik atau anabolik untuk rawatan osteoporosis, dan mekanisme molekulnya memberikan kesan antiosteoporotik.

Salvia miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") telah digunakan secara meluas dan klasik dalam amalan klinikal dan percubaan untuk rawatan dan pencegahan penyakit vaskular di hati dan jantung, serta biasa digunakan untuk merawat luka trauma dan patah tulang dan membetulkan darah. stasis dalam TCM untuk sifat antioksidannya (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). Penggunaan Salvianolate, Salvianolic acid B pada rawatan osteoporosis telah dikaji secara mendalam (Guo et al., 2014).

Salvianolate boleh mengawal metabolisme tulang dalam tikus rawan lupus yang dirawat dengan glucocorticoid. Tikus lupus biasanya mengalami kehilangan dan kemerosotan tulang yang ketara akibat ketidakseimbangan pembentukan dan penyerapan tulang. Rawatan glukokortikoid akan sangat menghalang pembentukan tulang mereka. Selepas rawatan, Salvianolate meningkatkan kualiti trabekular BV/TV, Conn.D dan Tb. Th, dan menurunkan nombor SMI dalam kedua-dua tikus lupus yang tidak dirawat dan GC yang dirawat. Parameter mekanikal beban muktamad tulang, beban hasil, dan kekakuan dalam tikus lupus yang dirawat telah bertambah baik dengan ketara (Liu et al., 2016). Sejajar dengan itu, penanda penyerapan tulang TRAcP serum telah dikawal ke bawah dan tahap OPG meningkat. Ungkapan RANKL, IL-6, ROS dan PPAR telah dihalang, manakala ungkapan Runx2 meningkat pada tikus. Keputusan ini menunjukkan bahawa rawatan Salvianolate mempengaruhi metabolisme tulang dengan ketara untuk menghalang kehilangan tulang pada tikus lupus (Liu et al., 2016). Kompaun asid Salvianolic B boleh menghalang penurunan BMD yang disebabkan oleh glukokortikoid, kekuatan tulang, dan seni bina yang serius, dan secara berkesan boleh meningkatkan kadar pembentukan tulang dan peredaran mikro tempatan dengan lebih banyak pelebaran kapilari (Cui et al., 2012).

Terdapat banyak sebatian dalam S. miltiorrhiza yang mempunyai kebolehan pro-osteogenesis termasuk larutan air, asid Salvianik A, asid Salvianolik B, Tanshinol, dan Tanshinone IIA. Penyelesaian air Salvia miltiorrhiza meningkatkan pembentukan semula tulang dengan meningkatkan ekspresi gen ALP, OCN, dan OPG (Chin et al., 2011). Asid salviolik A melindungi metabolisme tulang daripada kerosakan serius oleh rangsangan pada osteogenesis dan kemurungan adipogenesis yang disebabkan oleh prednison (Cui et al., 2009). Telah dilaporkan bahawa asid Salvianolic B mempunyai potensi untuk merangsang aktiviti ALP sel osteoblastik (Liu et al., 2007). Ia juga boleh melindungi pembezaan BMSC dan meningkatkan aktiviti osteoblas melalui peningkatan ekspresi mRNA Runx2 walaupun dengan pendedahan glucocorticoid. Pembezaan adipogenik yang berkaitan dengan glucocorticoid telah dikurangkan oleh peraturan ekspresi mRNA PPAR (Cui et al., 2012). Dalam kajian Vivo dengan model patah tibia tikus, asid Salvianolik B boleh mempercepatkan penyembuhan patah peringkat awal kerana pertumbuhan kalus dalam tulang yang patah adalah lebih besar dalam kumpulan yang dirawat asid Salvianolik B. Dan tahap ALP serum tikus patah telah dipertingkatkan pada minggu 1 dan 3 selepas patah tulang. Penemuan ini menunjukkan bahawa asid Salvianolic B adalah calon yang berpotensi untuk merawat patah tulang dan osteoporosis dengan menggalakkan kesan ke atas pembentukan tulang (He dan Shen, 2014). Dalam percubaan lain dengan ikan zebra in vivo, pendedahan dexamethasone mempunyai beberapa siri kerosakan serius pada pembentukan tulang, jisim tulang dan gen khusus osteoblas. Manakala Tanshinol secara perlindungan menggalakkan pembentukan tulang dan jisim tulang melalui perencatan tekanan oksidatif, dan ekspresi gen spesifik osteoblas Runx2, osteocalcin, ALP, dan osterix telah dirangsang (Luo et al., 2016). Selain itu, Tanshinone IIA menyekat apoptosis osteoblas yang disebabkan oleh glukokortikoid melalui perencatan aktiviti spesies oksigen reaktif terlampau tekan Nox (Li et al., 2015a). Dan Tanshinone IIA meningkatkan pembezaan sel C2C12 kepada osteoblas melalui mengaktifkan laluan isyarat p38, BMP2/Smad, dan Runx2 (Kim dan Kim, 2010). Ia juga boleh meningkatkan pembezaan osteogenik sel stem ligamen periodontal manusia melalui meningkatkan pengaktifan kedua-dua ERK dan Runx2 (Liu et al., 2019).

Dalam kajian in vivo, selepas rawatan SMB pada kepekatan 5 g/kg selama 14 minggu, tahap tidak seimbang serum ALP, OPG, TRAcP, dan RANKL tikus OVX telah dilemahkan. BMD yang berkurangan dan kekuatan tulang telah dihalang, dan struktur mikro tulang yang terjejas telah diperbaiki. Selain itu, ekspresi penurunan p-LRP6, IGF-1, ALP, dan OPG telah dipertingkatkan. Manakala peningkatan ekspresi RANKL dan CTSK dalam tibias dan femur tikus OVX secara berkesan dihalang oleh rawatan SMB (Liu et al., 2018). Tanshinone VI, yang diekstrak daripada akar S. miltiorrhiza, boleh sangat menghalang pembezaan osteoklas dan penyerapan tulang dengan mengganggu pembentukan cincin aktin. Tanshinone VI nampaknya menghalang pembezaan osteoklas dengan menurunkan regulasi ekspresi RANKL (Nicolin et al., 2010). Kwak et al. melaporkan bahawa Tanshinone IIA menghalang pembezaan osteoklas daripada prekursor melalui regulasi rendah c-Fos dan NFATc1 yang disebabkan oleh RANKL (Kwak et al., 2006). Selain itu, dalam eksperimen saringan ubat semulajadi, mungkin tanshinone 1, cryptotanshinone dan 15,16-dihydrotanshinone I diterpenoids dan sebatian lain yang tidak diketahui mempunyai kesan sinergistik dengan tanshinone, yang mempunyai kesan anti osteoklastogenesis dengan mengurangkan pembentukan dan fungsi TRAP. -osteoklas multinuklear positif (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).

Kajian ini menyerlahkan kesan antiosteoporotik S. miltiorrhiza in vivo dan in vitro. Kebanyakan sebatian S. miltiorrhiza termasuk Salvianolate, asid Salvianic A, asid Salvianolic B, Tanshinol, dan Tanshinone IIA, dan sebagainya, mempunyai potensi kesan antiosteoporosis dengan menggalakkan pembentukan tulang melalui peningkatan ekspresi gen dan protein berkaitan osteogenesis, dan oleh mengurangkan osteoklastogenesis resorptif tulang melalui perencatan aktiviti spesies oksigen reaktif. Sebatian dalam penyelidikan Kim et al. juga mempunyai kesan anti osteoklastogenik yang tidak dikaji lebih lanjut. Lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menyediakan bukti herba dan sebatian kuatnya untuk menyasarkan osteoporosis dalam ujian klinikal, termasuk cara penggunaan dan mekanisme tindakannya.

PERBINCANGAN

Ringkasnya, dengan populasi yang semakin tua di seluruh dunia, patah tulang osteoporosis telah menjadi isu kesihatan dan sosial yang utama. Kesan sampingan yang disebabkan oleh terapi hormon dan agen antiosteoporotik alendronate telah mendorong para penyelidik mengkaji sebatian terapeutik semulajadi, yang mungkin berkesan dan selamat untuk rawatan osteoporosis, dan dengan kesan sampingan yang lebih sedikit.

Patofisiologi osteoporosis adalah rumit dari segi kejadian, perkembangan, dan perkembangan, termasuk lebih banyak mekanisme sasaran mekanistik / mamalia rapamycin (mTOR), autophagy, dan takuk yang terlibat (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), kecuali laluan isyarat RANKL, MAPK, Wnt dan Smad yang dibincangkan di atas. Perubatan Cina semulajadi mungkin mengandungi sebatian yang berkesan untuk rawatan osteoporosis dan kajian semula ini mendokumenkan bukti semasa tentang potensi kesan bio-farmakologi dan kemungkinan mekanisme tindakannya. Ringkasan kesan antiosteoporosis in vivo dan in vitro herba semulajadi yang dikaji oleh artikel ini dibentangkan dalam Jadual 1 dan Jadual 2, masing-masing. Perubatan Cina semulajadi nampaknya menggalakkan aktiviti pembentukan tulang, termasuk osteogenesis MSC dan osteoblas. Sesetengah ubat boleh melindunginya daripada kerosakan oksidatif akibat aktiviti ROS. Selain itu, aktiviti penyerapan tulang osteoklas mungkin dihalang dengan ketara oleh sebatian herba tertentu, dengan itu berpotensi mengurangkan ketidakseimbangan antara pembentukan tulang oleh osteoblas dan penyerapan tulang oleh osteoklas. Rajah 3 meringkaskan laluan isyarat yang kelihatan sebagai pengantara kesan antiosteoporotik ubat semula jadi yang disemak oleh artikel ini.

Ubat Cina semulajadi dalam ulasan ini adalah ubat klasik dan khusus tulang. Seperti yang kita tahu, pengalaman klinikal sangat penting untuk perubatan Cina. Ubat-ubatan Cina diklasifikasikan ke dalam kategori yang berbeza dengan fungsi khas mengikut amalan dan pengalaman yang kaya di klinik dan teori perubatan Cina. Sebahagian daripadanya adalah ubat klasik dan khusus tulang untuk merawat patah tulang dan penyakit kehilangan tulang untuk penambahbaikan yang bermanfaat pada pembentukan tulang. Kebanyakannya mempunyai kesan dan fungsi untuk menguatkan "Yang" dalam perubatan tradisional Cina, yang mempunyai peningkatan dalam perkembangan tulang dan metabolisme. Ubat "Yang-tonifying" adalah jenis ubat semulajadi yang paling popular dan klasik untuk merawat osteoporosis dalam perubatan Cina (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). Tambahan pula, kesemuanya dikaji secara mendalam yang mempunyai kesan anabolik dan antikatabolik. Mereka mempunyai kesan pembentukan tulang yang berpotensi dengan meningkatkan percambahan dan pembezaan osteoblas dan BMSC, meningkatkan aktiviti pembentukan ALP dan mineralisasi. Sebahagian daripada mereka boleh melindungi osteoblas dan BMSC daripada apoptosis yang disebabkan oleh tekanan oksidatif (Liu et al., 2013). Manakala fungsi osteoklastogenesis dan penyerapan tulang osteoklas dihalang oleh rawatan ubat-ubatan ini (Wang et al., 2014). Menariknya, ia mempunyai kesan fitoestrogenik atau fitoandrogenik yang mungkin bertindak sebagai alternatif semula jadi dan berpotensi untuk rawatan penggantian hormon atau terapi alendronate untuk menghalang kehilangan tulang dengan ketara dan meningkatkan perkembangan rangka pesakit osteoporotik. Telah dilaporkan bahawa testosteron memainkan peranan asas dan klinikal yang penting dalam homeostasis tisu rangka (Ebeling, 2010). Kajian in vivo menunjukkan bahawa kekurangan androgen akan membawa kepada peningkatan osteopenia pada tikus jantan yang berumur (Erben et al., 2000). Secara klinikal, kerosakan testis yang disebabkan oleh kekurangan androgen boleh menyebabkan osteoporosis pada lelaki tua dengan peningkatan penyerapan tulang (Foresta et al., 1984). Banyak kajian menunjukkan bahawa ubat khusus tulang ini mengandungi fitoestrogen (Edouard et al., 2014), yang boleh bertindak sebagai alternatif semula jadi dan berpotensi untuk terapi penggantian testosteron (TRT). Mereka secara berkesan dapat memulihkan tahap testosteron serum dan dengan itu meningkatkan kesihatan tulang dan keadaan fizikal pesakit dengan ketara (George dan Henkel, 2014). Beberapa kajian mendapati bahawa sebatian daripada ubat-ubatan klasik ini juga mungkin mempunyai kesan fitoestrogenik (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), mempunyai struktur yang serupa dengan konformasi estrogen dan keupayaan untuk mengikat dengan reseptor estrogen. Oleh itu, mereka boleh mengawal pembentukan semula tulang melalui laluan reseptor estrogen (Wiseman, 2000). Lebih penting lagi, penggunaan ubat-ubatan yang mempamerkan kesan fitoestrogen dan fitoestrogen ini nampaknya tidak menyebabkan kesan sampingan yang jelas atau berbahaya termasuk penyakit kardiovaskular, kanser prostat dan kanser payudara, yang mungkin disebabkan oleh penggunaan testosteron dalam dos jangka panjang dan besar. atau terapi penggantian estrogen (Wiseman, 2000).

Walau bagaimanapun, perkembangan osteoporosis adalah sangat kompleks pada wanita menopause, lelaki tua, pesakit berlebihan glucocorticoid, dan pesakit lain dengan penyakit metabolik. Mekanisme tindakan ubat-ubatan Cina semulajadi yang berkesan untuk rawatan osteoporosis masih belum disiasat dengan baik, sekali gus menunjukkan keperluan untuk kajian lanjut (Ju et al., 2014). Selain itu, dos yang besar atau penggunaan jangka panjang memerlukan berhati-hati, dan metodologi tertentu harus dipatuhi. Penyelidikan lanjut untuk mengasingkan dan mencirikan sebatian antiosteoporotik bioaktif daripada ubat klasik dan khusus tulang adalah perlu untuk memprofilkan secara meluas sebatian untuk kegunaan farmakologi, terutamanya keselamatan, keberkesanan dan interaksi kimia yang berpotensi dengan ubat lain. Kajian untuk menentukan mekanisme selular dan molekul yang istimewa dan disasarkan bagi sebatian perubatan Cina semulajadi diperlukan untuk membangunkan potensi aplikasinya untuk rawatan osteoporosis, sebagai alternatif yang berkesan dan selamat kepada strategi terapeutik utama, atau digabungkan dengan rawatan farmakologi utama semasa. Selain itu, beberapa kajian klinikal berkualiti tinggi telah mendokumentasikan kesan antiosteoporosis struktur sebatian terkenal, contohnya, fitoestrogen yang berasal dari Epimedium.flavonoiddigunakan untuk merawat dan menghalang osteoporosis dan kehilangan tulang wanita menopaus dalam percubaan klinikal (Zhang et al., 2007a). Masih terdapat beberapa batasan dan kekurangan penemuan ubat klinikal ini, yang dikaji bersama ubat gabungan dalam formula tradisional, disebabkan potensi interaksi yang tidak diketahui antara pelbagai ubat dan sebatian tidak spesifik dalam ubat ini (Wei H. et al., 2011). Wei R. et al., 2011; Shi et al., 2012). Oleh itu, lebih banyak kajian klinikal berkualiti tinggi dengan ubat Cina semulajadi yang mempunyai kesan anabolik dan antikatabolik diperlukan pada masa hadapan.

KESIMPULAN

Penemuan in vivo dan in vitro baru-baru ini mencadangkan bahawa perubatan Cina semula jadi mungkin memberikan potensi manfaat terapeutik untuk rawatan osteoporosis. Kajian lanjut adalah perlu untuk memastikan keselamatan, keberkesanan dan kekhususan sebatian dalam ubat-ubatan Cina untuk mengembangkan potensi terapeutiknya. Lebih banyak penyelidikan klinikal berkualiti tinggi dengan ubat-ubatan semula jadi ini diperlukan untuk memberikan bukti yang lebih besar bagi calon untuk aplikasi antiosteoporotik yang bermanfaat dan lebih selamat.

SUMBANGAN PENULIS

JH, XL dan ZW memberi sumbangan yang sama kepada kerja ini. JH dan XL menyusun idea dan menulis manuskrip. ZW, SB dan KC membantu mengubah suai bahasa dan semakan. ZX mengumpul kesusasteraan. JX, DL dan SW membantu menyelia penyelidikan dan menyumbang kepada draf akhir kertas kerja. Kami mengucapkan terima kasih kepada JZ, SC, YH dan JC atas bantuan dengan ulasan ini. Semua pengarang menyemak dan meluluskan manuskrip akhir.

PEMBIAYAAN

Kerja ini disokong oleh Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (No. 81673992), Dana Belia Yayasan Sains Semula Jadi Kebangsaan China (No. 81904091), dan Dana Penyelidikan Asas untuk Universiti Pusat (No. 21619307).