Bahagian Ⅰ: Patologi Biosintesis Aldosteron Dan Tindakannya
Apr 14, 2023
Abstrak
Aldosteron memainkan peranan penting dalam sistem renin-angiotensin-aldosteron untuk mengekalkan jumlah cecair dan homeostasis metabolisme elektrolit. Tindakan aldosteron dimediasi oleh reseptor mineralokortikoid dan 11 -hidroksisteroid dehidrogenase jenis 2 (11 -HSD2). Tindakannya yang berlebihan boleh menyebabkan kerosakan tisu pada organ sasaran, seperti fibrosis miokardium dan vaskular, di samping penyakit buah pinggang kronik, secara langsung. Tindakan aldosteron yang berlebihan juga telah dilaporkan dikaitkan dengan ketidakseimbangan metabolisme elektrolit dalam penyakit radang usus dan perkembangan penyakit pulmonari. Aldosteronisme pada mulanya dikelaskan sebagai primer dan sekunder. Aldosteronisme primer adalah lebih biasa dan diketahui membawa kepada hipertensi sekunder dan kerosakan kardiovaskular yang seterusnya. Aldosteronisme primer juga dibahagikan kepada subtipe yang berbeza, dengan adenoma penghasil aldosteron menjadi yang paling biasa dan menyumbang sebahagian besar aldosteronisme primer unilateral. Aldosteronisme dua hala didominasi oleh hiperplasia penghasil aldosteron meresap dan nodul atau nodul kecil yang menghasilkan aldosteron sebagai subtipe utama. Kesemua lesi yang menghasilkan aldosteron ini telah dilaporkan mempunyai mutasi somatik termasuk KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, dan ATP2B3, yang semuanya dikaitkan dengan pengeluaran aldosteron yang berlebihan. Antara mutasi di atas, mutasi somatik dalam KCNJ5 adalah yang paling biasa dalam adenoma penghasil aldosteron dan kebanyakannya terdiri daripada sel jernih dengan ekspresi aldosteron synthase yang banyak. Sebaliknya, mutasi cacna1d dalam nodul penghasil aldosteron atau nodul penghasil aldosteron kerap ditemui bukan sahaja pada pesakit dengan hiperaldosteronisme primer tetapi juga di kawasan glomerular kelenjar adrenal normal, yang akhirnya boleh membawa kepada pengeluaran aldosteron autonomi yang mengakibatkan primer yang normal atau jelas. hiperaldosteronisme, tetapi butirannya masih tidak jelas.
Kata kunci
aldosteron; 11 -hidrogenase hidroksisteroid; reseptor mineralokortikoid; patologi; aldosteronisme utama;Ekstrak cistanche.
Klik di sini untuk membeliSuplemen cistanche
pengenalan
Aldosteron ialah komponen utama sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), mengekalkan homeostasis isipadu cecair dan metabolisme elektrolit (Laragh et al. 1972, Laragh dan Sealey 2011, Patel et al. 2017), dan dihasilkan dalam adrenal. zon glomerular (ZG) korteks. Aldosteron boleh mengikat kepada reseptor mineralocorticoid (MR) dan mengawal penyerapan semula air, natrium, dan kalium (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). Walau bagaimanapun, MR boleh diaktifkan bukan sahaja oleh mineralokortikoid seperti aldosteron tetapi juga oleh glukokortikoid, termasuk kortisol dan kortikosteron, kerana ia mempunyai pertalian pengikatan yang serupa dengan MR (Krozowski dan Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard dan Funder 1987). Oleh itu, 11 -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 -HSD2) memainkan peranan penting dalam memberikan kekhususan mineralocorticoid melalui degradasi in situ kortisol atau penukaran kortisol kepada kortison, dan enzim ini mempunyai sedikit pertalian mengikat untuk MR dan , seperti yang dilaporkan oleh kumpulan kami, menyetempatkan bersama MR dalam hampir semua tisu manusia (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). Di samping itu, aldosteron telah dilaporkan menjejaskan fungsi banyak organ selain buah pinggang, termasuk tisu jantung, otot licin vaskular, kolon, kelenjar lakrimal, kelenjar peluh, dan epitelium bronkial, dan mempunyai kesan memudaratkan atau pampasan pada organ yang disebutkan di atas. .
Pengeluaran berlebihan aldosteron atau aldosteronisme primer (PA) secara autonomi biasanya dikaitkan dengan mutasi somatik dalam gen termasuk subfamili saluran penerus dalaman kalium subfamili J ahli 5 (KCNJ5), subunit saluran berpagar voltan kalsium 1D (CACNA1D), subunit pengangkutan ATPase Na plus /K plus 1 (ATP1A1), dan membran plasma ATPase Ca2 ditambah pengangkutan 3 (ATP2B3) adalah berkaitan (Zennaro et al., 2017). Tambahan pula, mutasi somatik ini kerap dikesan dalam adenoma (APA) penghasil aldosteron unilateral atau dua hala, mikrosfera penghasil aldosteron (APM), dan nodul penghasil aldosteron (APN), yang kesemuanya boleh mengakibatkan tekanan darah normal atau PA yang ketara secara klinikal. , walaupun butiran mereka masih tidak diketahui. Oleh itu, adalah penting untuk menyerlahkan perkara berikut pada ketika ini; 1. aldosteron bertindak dalam pelbagai jenis tisu dan memainkan peranan penting dalam patologi mereka; dan 2. PA adalah keadaan biasa yang mesti dikesan dan dirawat pada peringkat klinikal awal untuk mengelakkan kerosakan organ serta-merta dan degil. Oleh itu, artikel ini memberikan ulasan tentang patofisiologi biosintesis aldosteron dan peranannya serta patologi PA.
Peranan fisiologi aldosteron dalam sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
RAAS memainkan peranan penting dalam pengawalan isipadu ekstraselular, keseimbangan natrium-kalium, dan nada sistem vaskular dalam keadaan fisiologi manusia. Langkah pertama dalam RAAS ialah sintesis angiotensinogen dalam hati. Angiotensinogen kemudiannya ditukar kepada angiotensin (Ang) I melalui pengaktifan renin, yang dikawal oleh reseptor tekanan buah pinggang dan pengangkutan natrium klorida (NaCl) dalam radas parasel glomerular ke makula padat. Oleh itu, perubahan dalam tekanan darah dan keseimbangan elektrolit boleh membawa kepada pengeluaran renin yang tinggi, seterusnya memangkinkan penukaran angiotensinogen kepada Ang I sebagai langkah mengehadkan kadar dalam sistem. Ang I kemudiannya ditukar kepada Ang II melalui enzim penukar angiotensin (ACE), dan ACE dibebaskan secara meluas daripada sel endothelial atau sel lain. ACE-2 telah dilaporkan menukar Ang II kepada isoform lain RAAS peptida Ang-(1- 7), yang melemahkan Ang II dan dianggap sebagai hasil degradasi Ang II. Ang II mengikat kepada reseptor jenis 1 angiotensin II (AT1R) dalam ZG adrenokortikal, yang seterusnya membawa kepada pemudah cara biosintesis aldosteron. AT2R dianggap sebagai satu lagi isoform yang menentang AT1R untuk menurunkan tekanan darah. Oleh itu, ketinggian aldosteron yang dirangsang AT1R adalah faktor dominan muktamad dalam RAAS, menyumbang kepada peraturan sistemik natrium dan isipadu cecair, serta perkumuhan kalium buah pinggang. Aldosteron juga mengikat kepada reseptor mineralocorticoid (MR) dan meningkatkan aktiviti saluran Na plus tubulointerstitial (ENaC), saluran K plus tubulointerstitial, dan membran plasma Na plus /K plus -ATPase. Di samping itu, air mengikuti pergerakan silang sel Na plus dan mengekalkan keseimbangan isipadu cecair badan.
Herba Cistanche
Biosintesis aldosteron dalam ZG adrenokortikal
Dalam ZG adrenokortikal, Ang II mengikat AT1R diikuti dengan penghasilan inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) dan diasilgliserol (DAG) berikutan pengaktifan fosfolipase C (PLC) khusus inositol. IP3 yang diaktifkan membawa kepada peningkatan sementara dalam tahap kalsium intrasel, yang seterusnya mengaktifkan kinase protein yang bergantung kepada kalsium/calmodulin (CaMK) dan akhirnya menggalakkan ekspresi biosintesis aldosteron dalam ZG adrenal normal dengan mengaktifkan pengikatan unsur tindak balas kem (CREB). Kedua-dua faktor ini meningkatkan pengaktifan Ca dan DAG sitoplasma protein kinase C (PKC), yang bertindak pada protein kinase D (PKD) untuk mengaktifkan CREB untuk merangsang transkripsi protein pengawalseliaan akut (StAR) steroidogenik, yang seterusnya meningkatkan tahap ekspresi CYP11B2 (Rajah 1).
Seperti kortikosteroid lain, kolesterol adalah prekursor kepada aldosteron dan kemudiannya ditukar kepada pregnenolone (CYP11A1) apabila diaktifkan oleh belahan rantai sisi cytochrome P450. Pregnenolone kemudiannya ditukarkan kepada progesteron oleh 3 -hydroxysteroid dehydrogenase (3 - HSD). 21-hydroxylase (CYP21A2) memangkinkan penukaran progesteron kepada deoxycorticosterone dan aldosteron synthase (CYP11B2) akhirnya memangkinkan penukarannya kepada aldosteron. Sebaliknya, kortisol dihasilkan dalam zona fasciculate (ZF) melalui lata pelbagai enzim penghasil hormon yang dirangsang oleh hormon adrenocorticotropic (ACTH). Enzim yang terlibat dalam penukaran kolesterol kepada 11-deoxycortisol termasuk CYP11A1, 17- -hydroxylase/17,20 lyase (CYP17A1) dan HSD3B. Kortisol akhirnya dibiosintesis di bawah pengaktifan 11 -hidroksilase (CYP11B1) (Rajah 1).
Lesi kelenjar adrenal normal menghasilkan aldosteron
Kami baru-baru ini menunjukkan bahawa dalam sebahagian besar adrenal manusia normal, aldosteron tidak semestinya dihasilkan secara meresap, sebaliknya dalam ZG dalam bentuk mikronodul penghasil aldosteron (APM), yang dahulunya dikenali sebagai gugusan sel penghasil aldosteron (APCC).APM. ditakrifkan sebagai sel ZG CYP11B2-positif di bawah sampul adrenal, yang biasanya kurang daripada 10 mm diameter maksimum dan hanya boleh dikenal pasti oleh Tiada imunoreaktiviti CYP11B1 mahupun CYP17A1 yang terdapat dalam APM ini. Berbeza dengan CYP11B2 yang diterangkan di atas, enzim steroidogenik utama termasuk CYP17A1 dan CYP11B1 dinyatakan secara meluas dalam zona fasciculata (ZF) biasa. Tambahan pula, kami baru-baru ini melaporkan bahawa bilangan APM dalam ZG biasa meningkat dengan usia. Walau bagaimanapun, apabila bilangan APM meningkat, jumlah kawasan positif CYP11B2-dalam APM juga menunjukkan korelasi negatif yang ketara dengan umur. Diambil bersama, keputusan ini menunjukkan bahawa APM bebas RAAS dengan pengeluaran aldosteron yang lebih autonomi dan kurang fisiologi dianggap dikaitkan dengan penuaan, manakala pengeluaran aldosteron nod fokal atau setempat dalam ZG juga boleh dianggap mewakili perubahan penuaan dalam korteks adrenal. Kami akan membincangkan isu-isu ini kemudian dalam kertas ini.
Cistanche standard
11 -Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 (11 -HSD2)
11 -Tindakan aldosteron pengantara HSD dalam tisu manusia
Seperti yang dinyatakan di atas, aldosteron bertindak dengan mengikat MR dalam buah pinggang, kolon, kelenjar air liur, dan organ lain. Walau bagaimanapun, keputusan kajian in vitro awal menunjukkan bahawa MR juga mempunyai pertalian yang sama untuk glukokortikoid (cth, kortisol dan kortikosteron). Oleh itu, adalah menarik untuk membuat spekulasi bahawa di bawah keadaan fisiologi di mana kortisol serum jauh lebih tinggi daripada aldosteron, MR boleh terus diduduki oleh kortisol dan kesan khusus aldosteron tidak mungkin berlaku pada manusia. Walau bagaimanapun, penemuan yang dilaporkan kemudiannya menunjukkan bahawa MR diaktifkan secara selektif oleh paras picomolar aldosteron dalam unit renal distal dalam vivo, tetapi bukan oleh paras nanomolar kortisol yang lebih tinggi. Oleh itu, perbezaan dalam afiniti mengikat aldosteron dan kortisol untuk kajian MR in vivo dan in vitro memberikan soalan yang menarik tetapi membingungkan tentang mekanisme tindakan aldosteron. Beberapa hipotesis menarik telah dicadangkan secara sejarah untuk menjelaskan percanggahan besar antara penemuan in vitro dan in vivo yang disebutkan di atas. Sebagai contoh, aldosteron telah dicadangkan untuk merentas membran sel dengan cara yang lebih spesifik daripada kortisol, atau beberapa mekanisme yang tidak diketahui mungkin wujud untuk mengubah kepekatan intrasel kedua-dua hormon (aldosteron dan kortisol). Percanggahan yang agak misteri ini akhirnya diselesaikan dengan kajian klinikal terperinci penyakit jarang berlaku. Kekurangan penukaran daripada kortisol kepada kortison telah dilaporkan dalam kesusasteraan klinikal. Gangguan genetik yang jarang berlaku ini, juga dikenali sebagai sindrom kelebihan mineralokortikoid yang jelas, telah dilaporkan pada kanak-kanak yang menunjukkan hipertensi yang ketara, pengekalan natrium, kehilangan kalium, dan penindasan aktiviti renin plasma walaupun tahap mineralokortikoid tidak dapat dikesan. Analisis seterusnya mendedahkan bahawa kortisol itu sendiri bertindak sebagai mineralokortikoid dalam pesakit ini. Selepas itu, dilaporkan bahawa perencatan dexamethasone kortisol endogen membalikkan pelbagai gejala akibat overdosis mineralocorticoid, dan gejala ini pulih walaupun selepas penamatan rawatan dexamethasone. mekanisme misteri gangguan genetik yang jarang berlaku tetapi unik ini akhirnya dijelaskan pada akhir 1980-an dengan mengkaji aktiviti 11 -hidrogenase hidroksisteroid (11 -HSD) dan status enzim ini, pertalian tidak terikat MR dalam pelbagai aldosteron tisu sasaran mentakrifkan kekhususan aldosteron dalam vivo. Dalam buah pinggang, 11 -HSD memangkinkan kortisol dan kortikosteron kepada kortison dan 11 -dehydrocortisone, yang kedua-duanya tidak mempunyai kapasiti pengikatan kepada MR. Hanya aldosteron, yang tidak dimangkinkan oleh 11 -HSD, boleh mengikat MR dan akhirnya menghasilkan kekhususan hormon dalam tisu sasaran dalam vivo.
Isozim 11 -HSD: jenis 1 dan jenis 2
Walau bagaimanapun, dengan penemuan potensi peranan untuk 11 -enzim HSD dalam tindakan mineralokortikoid, beberapa penemuan yang bercanggah atau tidak konsisten juga telah dilaporkan. Contohnya, 11 -HSD biasanya dinyatakan dalam hati, tetapi hati itu sendiri tidak mempunyai MR dalam kedua-dua jenis sel. selain itu, 11 -HSD tidak semestinya menyetempatkan bersama MR dalam unit buah pinggang distal. Keputusan di atas menunjukkan bahawa 11 -HSD mungkin wujud sebagai isozim. Kajian susulan juga mendedahkan kewujudan isozim atau isoform baharu yang dipanggil 11 hsd jenis 2 (11 - HSD2) sebagai tambahan kepada bentuk asal, 11 hsd jenis 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 boleh memetabolismekan kortisol kepada kortison dan tidak boleh menandingi En. mengikat aldosteron dan ke atas 11 - HSD1 boleh menyahaktifkan penukaran kortisol kepada kortisol aktif. 11 - HSD1 diedarkan secara meluas dalam tisu manusia, seperti hati, sistem vaskular, tisu adiposa, ovari, testis dan otak. Selepas itu, kami menggunakan dwi imunohistokimia dan/atau analisis imunohistokimia menggunakan satu siri bahagian tisu cermin untuk menunjukkan bahawa 11 -HSD2 menyetempat secara khusus dengan MR dalam hampir semua tisu sasaran aldosteron, termasuk buah pinggang, tisu jantung, otot licin vaskular, kolon, kelenjar lacrimal, kelenjar peluh, epitelium bronkial, dan tisu lain. Kami kemudiannya menunjukkan bahawa 11 -HSD2 memainkan peranan penting bukan sahaja dalam tindakan fisiologi dan patofisiologi aldosteron dalam organ manusia ini. Dalam bahagian seterusnya, kita akan membincangkan lebih lanjut peranan patofisiologi peraturan tempatan aldosteron yang sangat menarik ini.
kesan manfaat Cistanche
Patologi Tindakan Aldosteron
Aldosteron Tindakan dalam penyakit radang usus
Aldosteron boleh mengawal penyerapan semula Na plus dengan mengikat MR dalam sel epitelium kolon. Di samping itu, penyakit radang usus (IBD) termasuk kolitis ulseratif atau penyakit Crohn telah dilaporkan disertai dengan penyerapan Na plus epitelium terjejas. Kolitis ulseratif dicirikan oleh penyakit radang mukosa cetek dari rektum ke kolon, walaupun banyak pengecualian telah dilaporkan dengan cara yang berterusan. Sebaliknya, penyakit Crohn ditakrifkan sebagai keradangan transmural yang boleh menjejaskan mana-mana bahagian saluran gastrousus dari mulut ke dubur, tidak semestinya secara berterusan). Penemuan di atas menunjukkan bahawa aldosteron mungkin terlibat dalam IBD, terutamanya berkaitan dengan cirit-birit yang teruk secara klinikal, memandangkan kepentingan aldosteron dalam pengawalan fungsi saluran gastrousus. Kami mengesahkan ungkapan 11 -HSD2 dalam mukosa kolon normal, kolitis ulseratif dan penyakit Crohn. Dalam mukosa kolon biasa, kecerunan jelas 11 -ungkapan HSD2 telah dikesan dalam epitelium kolon dan crypt kolon, iaitu, resapan yang lebih jelas ke permukaan mukosa. Walau bagaimanapun, 11 -HSD2 telah berkurangan atau bahkan tiada dalam sel epitelium permukaan yang mengelilingi lesi ulseratif yang teruk dalam kolitis ulseratif. Selain itu, kedua-dua tahap protein dan mRNA 11 -HSD2 tidak dinyatakan atau dikurangkan dalam kolitis ulseratif berbanding dengan sel epitelium kolon bersebelahan dengan mukosa yang tidak meradang. Terutamanya, tiada perbezaan yang ketara dalam 11 -ungkapan HSD2 antara pesakit dengan kolitis ulseratif yang menerima kortikosteroid praoperasi dan mereka yang tidak. Penemuan menarik ini menunjukkan bahawa rawatan glukokortikoid pesakit dengan kolitis ulseratif mempunyai sedikit kesan ke atas ekspresi 11 -HSD2 dalam sel epitelium kolon. Pengurangan 11 -ungkapan HSD2 dalam kolitis ulseratif juga telah dilaporkan dimediasi oleh sitokin pro-radang, termasuk faktor nekrosis tumor (TNF)- dan interleukin (IL)-1, melalui kajian in vitro dan model tetikus. Ringkasnya, sel-sel radang kolitis ulseratif boleh mengantara ekspresi 11 -HSD2 melalui kedua-dua laluan transkripsi dan translasi, yang membawa kepada penyerapan air dan Na plus yang tidak normal pada pesakit, mengakibatkan cirit-birit yang ketara secara klinikal. Penemuan di atas memberi penerangan baru mengenai patofisiologi pesakit dengan kolitis ulseratif.
