BAHAGIAN Ⅰ: Bahan Aktif Anti-penuaan Daripada Herba Dan Nutraseutikal yang Digunakan dalam Perubatan Tradisional Cina: Mekanisme Farmakologi Dan Implikasi Untuk Penemuan Ubat

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 dan Wei Zhu2

1Kolej Makanan dan Kejuruteraan Bio, Universiti Teknologi China Selatan, Guangzhou, China, dan 2Hospital Gabungan kedua, Universiti Perubatan Cina Guangzhou, Guangzhou, China

Penuaan, soalan yang tidak dijawab dalam bidang perubatan, adalah proses multifaktorial yang mengakibatkan penurunan fungsi progresif dalam sel, tisu dan organisma. Walaupun adalah mustahil untuk mencegah penuaan, memperlahankan kadar penuaan adalah mungkin untuk dicapai. Perubatan tradisional Cina (TCM) dicirikan oleh khasiat kehidupan dan peranannya dalam anti-penuaan semakin mendapat perhatian. Artikel ini meringkaskan kerja yang dilakukan pada produk semula jadi daripada TCM yang dilaporkan mempunyai kesan anti-penuaan, dalam dua dekad yang lalu. Bahan anti-penuaan berkesan yang dikenal pasti boleh dibahagikan kepada flavonoid, saponin, polisakarida, alkaloid dan lain-lain. Astragaloside, Cistanche tubulosa acteoside, icariin, tetrahydrocurcumin, kuersetin, butein, berberine, catechin, curcumin, epigallocatechin gallate, gastrodin, 6-Gingerol, glaucarubinone, ginsenoside Rg1, luteolin, irriencarisid II, naringencarisid, theares asid carnosic, catalpol, chrysophanol, cycloastragenol, emodin, galangin, echinacoside, asid ferulik, huperzine, honokiol, isoliensinine, phycocyanin, proanthocyanidins, asid rosmarinic, oxymatrine, piceid, puerarin dan asid salvifilic dalam kajian semula ini. Pada masa yang sama, struktur kimia monomer dengan aktiviti anti-penuaan disenaraikan, dan sumber, model, keberkesanan dan mekanismenya juga diterangkan. TCM dengan fungsi anti-penuaan dikelaskan mengikut laluan tindakannya, termasuk telomer dan telomerase, sirtuin, sasaran mamalia rapamycin, kinase diaktifkan AMP dan laluan isyarat faktor pertumbuhan insulin/insulin{10}}, penghapusan radikal bebas dan penentangan terhadap kerosakan DNA. Akhirnya, preskripsi dan ekstrak kompaun Cina yang berkaitan dengan anti-penuaan diperkenalkan, yang menyediakan asas dan hala tuju untuk pembangunan selanjutnya ubat baru dan berpotensi.

Herba perubatan Cina tradisional (TCM):Cistanche

ARTIKEL BERKAITAN

Artikel ini adalah sebahagian daripada bahagian bertema pada Prinsip Penyelidikan Farmakologi Nutraseutikal. Untuk melihat artikel lain dalam bahagian ini lawati http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc

Singkatan

AMPK, kinase diaktifkan AMP; AST, astragaloside; CAG, cycloastragenol; CCP, preskripsi kompaun Cina; CR, sekatan kalori; GSH-Px, GSH peroksidase; INS/IGF-1, faktor pertumbuhan seperti insulin/insulin-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, metana dikarboksilik aldehid; mTOR, sasaran mamalia rapamycin; NRF2, faktor nuklear erythroid 2- faktor berkaitan 2; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, asid salvia B; SIRT, sirtuin; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, fibrosarkoma aponeurotik otot kecil; S6 K, protein ribosom S6 kinase; TCM, perubatan tradisional Cina; TFE, jumlah flavon daripada Epimedium brevican; TOR, sasaran rapamycin; VSMC, sel otot licin vaskular.

pengenalan

Penuaan adalah faktor risiko utama untuk beberapa penyakit yang mengancam nyawa. Penuaan, proses molekul yang kompleks didorong oleh laluan molekul yang pelbagai dan peristiwa biokimia yang dipengaruhi oleh interaksi pelbagai faktor genetik dan persekitaran, boleh membawa kepada perubahan yang progresif dan merosakkan dalam keseluruhan organisma (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Segudang teori termasuk mutasi mitokondria, kerosakan oksidatif, toksifikasi karbonil dan teori radikal bebas, yang pada masa ini adalah yang paling diterima secara meluas, telah digunakan untuk menerangkan mekanisme yang mendasari fenomena penuaan (Yin dan Chen 2005).

Jumlah radikal bebas yang berlebihan boleh menyerang membran sel, asid nukleik, protein, enzim dan makromolekul biologi lain melalui peroksidasi, menyebabkan pengoksidaan lipid asid lemak tak tepu pada membran sel, penyambungan silang asid nukleik dan molekul protein, keabnormalan mutasi DNA atau replikasi, bersama-sama dengan penurunan aktiviti enzim, yang seterusnya membawa kepada kerosakan serius pada fungsi sel dan akhirnya mengakibatkan nyanyuk dan juga kematian (Huang 2007). Terdapat beberapa kertas kerja dan ulasan menyokong atau mempersoalkan teori ini (Alexeyev 2009; Lapointe dan Hekimi 2010; Ristow dan Schmeisser 2011). Selain itu, pelbagai laluan molekul telah dikenal pasti sebagai punca molekul utama penuaan, seperti penuaan selular, disfungsi mitokondria dan pergeseran telomere, yang dianggap sebagai salah satu mekanisme penuaan molekul yang paling terkenal pada manusia dan tikus (Harley et al. 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). Kemerosotan telomere boleh membawa kepada patologi yang berkaitan dengan usia dengan mengakibatkan keletihan kapasiti tisu dan pembaharuan diri petak sel stem (Flores et al. 2005; Sharpless dan Depinho 2007).

Teori kerosakan DNA mitokondria juga menjadi tumpuan penyelidikan dalam beberapa tahun kebelakangan ini. DNA mitokondria terdedah kepada persekitaran luaran dengan itu tidak mempunyai perlindungan daripada histon dan protein pengikat DNA dan ia juga terdedah kepada kerosakan radikal bebas oksigen. Apa yang lebih teruk, ia tidak mudah dibaiki kerana kekurangan sistem pembaikan, selepas kecederaan (D'Aquila et al. 2012). Tambahan pula, kajian mendapati bahawa penuaan organisma berkait rapat dengan peraturan gen termasuk gen Toronto, gen umur panjang dan gen apoptosis. Sebagai sokongan, Tom Johnson berjaya meletakkan 'gen umur panjang' pertama, umur-1 (Friedman dan Johnson 1988). RNA mikro (miRNA), pengawal selia ekspresi gen selepas transkrip, boleh menyebabkan perencatan terjemahan protein dengan mengikat secara tidak tepat kepada kawasan 3'-tidak diterjemahkan mRNA sasaran (Pan et al. 2015). Malah, penuaan bukan sahaja melibatkan pelbagai gen dan protein tetapi juga perubahan dalam metabolit endogen (Ryazanov dan Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). Metabolomik, analisis terbaik untuk menepati konsep holistik perubatan tradisional Cina (TCM), telah digunakan secara meluas baru-baru ini untuk penemuan sebatian dan sasaran biologi aktif baru, dan satu siri metabolit berkaitan usia telah dicadangkan mengikut kerja penerokaan ke atas orang tua. tikus, anjing dan manusia (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Law- ton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) termasuk sindrom metabolik, penyakit kardiovaskular, neurodegenerasi dan diabetes (Li et al. 2013a). Oleh itu, menangani penuaan dan lingkaran ganasnya akan menjadi pendekatan yang berkesan untuk memerangi penyakit berkaitan usia. Malah, penyelidikan mengenai penyakit berkaitan usia telah menjadi topik hangat baru-baru ini di lapangan (Martin 2011).

Dilaporkan, campur tangan paling berkesan dalam memanjangkan umur panjang dalam organisma model ialah sekatan kalori (CR), yang bukan sahaja dapat meningkatkan umur panjang tetapi juga mengurangkan risiko untuk kebanyakan (jika tidak semua) penyakit berkaitan usia. Walau bagaimanapun, CR memerlukan diet kekal, yang menyukarkan ramai orang untuk menerimanya, sekali gus mengehadkan popularitinya. Walaupun perubatan Barat dengan kesan anti-penuaan telah mencapai beberapa kemajuan, kesan sampingan, sasaran khusus dan rintangan dadah berbilang membimbangkan. Sebagai contoh, penyelidik di Amerika mendapati bahawa rapamycin boleh memanjangkan jangka hayat tikus sebanyak kira-kira 14 peratus; bagaimanapun, kesan imunosupresifnya boleh membawa kepada pencerobohan penyakit berjangkit. Sebaliknya, TCM boleh melaksanakan fungsi anti-penuaan dengan sistem rawatan dialektik yang unik, mekanisme berbilang sasaran dan sedikit tindak balas buruk.

Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahawa ekstrak yang diperoleh daripada Rhodiola Rosea boleh meningkatkan umur panjang cacing dan lalat tanpa kesan negatif ke atas pembiakan atau kadar metabolisme (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Selain itu, integrasi TCM, serta material medica China, ke dalam sistem penyampaian penjagaan kesihatan negara telah menjadi dasar negara yang penting di China, menunjukkan bahawa penekanan yang besar telah diberikan kepada penyelidikan dan pembangunan TCM (Dang et al. 2016; Gao et al. 2015). Di samping itu, penggunaan metabolomik yang popular dalam penuaan menunjukkan kemungkinan untuk perdamaian dan integrasi perubatan Cina dan Barat.

Perubatan Cina yang mempunyai kesan anti-penuaan: cistanche

Mekanisme anti-penuaan oleh TCM

Walaupun beberapa teori mengenai mekanisme penuaan telah dikemukakan (Linda dan David 2002), orang ramai mengetahui sedikit tentang penuaan berbanding dengan bidang lain dalam biologi. Oleh itu, adalah penting serta mendesak untuk meneroka mekanisme penuaan dan strategi anti-penuaan. TCM mewakili inventori luar biasa bagi perancah struktur kepelbagaian tinggi yang boleh menawarkan entiti kimia calon yang menjanjikan dalam cabaran penjagaan kesihatan utama untuk meningkatkan jangka kesihatan dan/atau melambatkan penuaan. Merujuk kepada literatur berkaitan yang diterbitkan dalam dua dekad yang lalu, mekanisme anti-penuaan/penyakit berkaitan usia bahan aktif daripada TCM diringkaskan di bawah.

Peraturan telomer dan telomerase

Telomeres, terdiri daripada ulangan tandem TTAGGG yang terikat pada susunan protein, adalah jujukan nukleotida khusus pada hujung kromosom (Blackburn 2001; Chan dan Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Panjang telomere ditunjukkan berkaitan dengan jangka hayat replikatif sel somatik normal. Sememangnya, replikasi sel somatik normal dihadkan oleh pemendekan telomere, yang berjalan secara beransur-ansur dengan setiap pusingan pembahagian sel, mengakibatkan kehilangan 50-200 pasangan pangkalan terminal telomer pada manusia secara in vitro dan in vivo; dengan itu, telomer menjadi lebih pendek (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp dan Harley 1995). Panjang telomer bergantung terutamanya pada telomerase, enzim ribonukleoprotein yang boleh memanjangkan ulangan telomerik dalam arah 5'-hingga-3', sekali gus mengurangkan masalah replikasi akhir (Blackburn 1991; Chan dan Blackburn 2004).

Baru-baru ini, semakin banyak keputusan telah menunjukkan bahawa beberapa bahan aktif dan preskripsi TCM boleh memainkan peranan yang berbeza dalam anti-penuaan melalui meningkatkan aktiviti telomerase atau menekan pemendekan telomere (Jadual 1). Sebagai contoh, astragaloside (AST) cycloastragenol (CAG) (Rajah 1) boleh memberi kesan anti-penuaan dalam fibroblas paru-paru embrio manusia dengan menjejaskan aktiviti telomerase dan ekspresi gen klotho (Guo et al. 2010), sebuah gen baru secara rapat. berkaitan dengan penuaan manusia. AST, saponin makromolekul, mempunyai bioavailabiliti yang lemah apabila diambil secara lisan. Secara khusus, Liu et al. mengkaji sifat fizikokimia AST dan CAG dan metabolismenya dalam vivo dan in vitro. Data eksperimen menunjukkan bahawa AST mudah diubah oleh flora usus kepada metabolit dengan aktiviti farmakologi yang kuat, terutamanya CAG yang merupakan komponen kuat AST, menggunakan sebahagian besar keberkesanannya (Liu 2013). Selain itu, aktiviti telomerase dalam tisu testis tikus, yang telah diberi polisakarida Cynomorium solarium (C. solarium) pada 40 atau 80 mg·kg—1·d—1, jelas lebih tinggi daripada tikus yang dirawat dengan D-galaktosa, menunjukkan bahawa C. solarium polysaccharide boleh memberi kesan anti-penuaan dengan meningkatkan aktiviti telomerase (Ma et al. 2009). Di samping itu, flavonoid Epimedium brevican (E. brevican) boleh memanjangkan penggandaan populasi sel fibroblast diploid manusia dari 53 kepada 64 generasi, mengurangkan ekspresi mRNA p16, meningkatkan kandungan protein Rb terfosforasi dan melindungi panjang telomer tanpa mengaktifkan. telomerase (Hu et al. 2004). Sementara itu, kajian metabonomik menggunakan kromatografi cecair ditambah dengan MS-menyiasat kesan anti-penuaan jumlah flavon daripada E. brevican (TFE) pada tikus berumur 4, 10, 18 dan 24-bulan. Jelas sekali, kumpulan yang dirawat TFE mempunyai bulu yang lebih licin, lebih banyak aktiviti lokomotor dan selera makan yang lebih baik berbanding tikus 24-bulan yang tidak dirawat. Keputusan menunjukkan bahawa kesan anti-penuaan yang diberikan oleh TFE mungkin berkaitan dengan campur tangan pada metabolisme lipid dan aktiviti anti-pengoksidaannya, kerana kebanyakan metabolit berkaitan usia, seperti asid lemak tepu, asid lemak tak tepu, ergothioneine, carnosine. dan asid deoksikolik, telah ditetapkan semula ke tahap yang lebih muda (Yan et al. 2009).

Perhatian besar telah diberikan kepada telomere dan telomerase oleh komuniti perubatan sejak beberapa tahun kebelakangan ini. Dengan perkembangan pesat biologi molekul, semakin banyak ubat dengan ciri anti-penuaan melalui kawalan panjang telomere dan aktiviti telomerase akan terus ditemui dan diterokai sepenuhnya.

Peraturan sirtuin

Sirtuins (SIRTs), sekumpulan deacetylases yang bergantung kepada NAD plus-dependent yang tergolong dalam kelas protein yang sangat terpelihara, diedarkan secara meluas merentasi julat organisma daripada bakteria kepada manusia dan memainkan peranan yang berbeza dalam mengawal selia beberapa fungsi selular, seperti pembaikan gen, sel. kitaran, metabolisme dan tekanan oksidatif, melalui deasetilasi histon dan bukan histon (Oberdoerffer dan Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Terutamanya, ekspresi berlebihan SIRT boleh memanjangkan jangka hayat dalam yis, Drosophila dan Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina dan Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) telah disiasat paling teliti dan mendalam di kalangan SIRT dalam mamalia (Pillarisetti 2008). Mekanisme yang mungkin melibatkan dua aspek. Di satu pihak, SIRT boleh meningkatkan rintangan tekanan dengan mengaktifkan peraturan negatif faktor proapoptotik seperti p53 dan kotak kepala fork-O (FOXO) (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). Malah, SIRT1 mendorong penyahetilasi p53 dan seterusnya mengurangkan kapasiti pengikatannya dengan komponen cis-DNA, dengan itu menghalangnya daripada mendorong kerosakan DNA dan apoptosis dan menyekat percambahan sel. Sementara itu, SIRT1 boleh deasetilasi FOXO1 dan meningkatkan aktiviti transkripsi ektopik nuklear, sekali gus meningkatkan ekspresi enzim antioksidan seperti SOD (Marfe et al. 2011). Sebaliknya, SIRT mungkin mengawal metabolisme tenaga badan untuk menyekat pengumpulan lemak dan meningkatkan rembesan insulin daripada sel beta pulau kecil melalui gen berkaitan metabolisme yang merangsang seperti coactivator PPAR-1 (Schilling et al. 2006), sekali gus membawa kepada peningkatan dalam rintangan tekanan dan lanjutan dalam jangka hayat.

Pelbagai kajian telah menunjukkan bahawa TCM boleh memberikan kesan anti-penuaan melalui peraturan SIRT (Jadual 2). Satu contoh sedemikian ialah resveratrol, yang merupakan polifenol terutamanya ditemui dalam wain merah, anggur merah dan teh dan merupakan faktor pengawalseliaan yang paling mujarab bagi SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrol boleh meniru kesan anti-penuaan CR, sekali gus dapat mengawal selia purata jangka hayat organisma (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Data terkumpul yang diterbitkan telah mengesahkan bahawa resveratrol boleh memanjangkan jangka hayat yis, nematod, lalat buah dan ikan (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Selain itu, icariin (Rajah 2), bahan aktif utama Epimedium dalam Berberidaceae adalah satu lagi sebatian aktif yang memberikan kesan anti-penuaan (Lee et al. 1995). Icariin boleh meningkatkan ekspresi SIRT6 dan mengurangkan ekspresi protein NF-κB dan tindak balas keradangan tikus tua, menunjukkan bahawa mekanisme anti-penuaan icariin mungkin berkait rapat dengan laluan isyarat NF-κB dan histon SIRT6. deacetylase (Chen et al. 2012). Berkemungkinan SIRT6 telah dikawal selia selepas rawatan dengan icariin, digabungkan secara khusus dengan subunit RELA bagi dimer NF-κB, kemudian dilekatkan pada penganjur gen hiliran NF-κB, yang membawa kepada deasetilasi histon H3K9. Akibatnya, konfigurasi kromosom telah diubah dan digulung rapat, dengan itu menyenyapkan gen sasaran hiliran NF-κB. Oleh itu, transkripsi gen sasaran dikurangkan, dan penuaan sel berkurangan (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Selain itu, Li et al. mendapati bahawa polisakarida Cornus officinalis (C. officinalis) boleh melambatkan perkembangan katarak yang berkaitan dengan usia dengan meningkatkan aktiviti SOD dengan ketara, ekspresi mRNA SIRT1 dan mRNA FOXO1 dan mengurangkan ekspresi mRNA p53, menunjukkan bahawa C. officinalis polisakarida mungkin mengawal ekspresi gen hiliran p53 dan FOXO1 melalui mengawal SIRT1, akhirnya menghalang atau melambatkan apoptosis sel epitelium dalam kanta (Li et al. 2014).

Secara keseluruhannya, banyak bahan aktif TCM boleh melambatkan penuaan melalui pengaktifan SIRT. Setakat ini, banyak perhatian telah diberikan kepada SIRT1, yang sangat penting untuk anti-penuaan. Dengan kajian mendalam tentang SIRT1 dan mekanisme molekul penuaan, terapi gen yang disasarkan kepada SIRT1 pasti akan memainkan peranan yang berbeza dalam memanjangkan jangka hayat manusia (Ling dan Hu 2013).

Pengawalseliaan laluan penderiaan nutrien dan tenaga

Jangka hayat banyak spesies dikawal oleh laluan transduksi isyarat nutrien dan pengesan tenaga, termasuk sasaran rapamycin (TOR)/protein ribosom S6 kinase (S6 K), kinase diaktifkan AMP (AMPK) dan insulin/insulin- seperti laluan isyarat faktor pertumbuhan-1 (INS/IGF-1) (Kenyon 2010; Alic and Partridge 2011).

herba cistanche

Peraturan mTOR

Sasaran mamalia rapamycin (mTOR) ialah kinase protein serin/threonine yang secara evolusi sangat terpelihara dan boleh menengahi tindak balas tekanan. Isyarat mTOR muncul sebagai pengawal selia kritikal penuaan (Rajapakse et al. 2011) dan perencatan separa sasaran hilirannya, seperti sintesis protein S6 Kor, memanjangkan jangka hayat dalam yis, cacing, lalat dan tikus (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al. 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

Adalah jelas kemungkinan untuk menyembuhkan penyakit berkaitan usia dengan rapamycin tetapi kesan sampingan (contohnya menekan sistem imun) tidak dapat dielakkan (Wu et al. 2015). Nasib baik, TCM boleh berfungsi sebagai analog rapamycin, yang jauh lebih selamat, lebih berkesan dengan kesan sampingan yang lebih sedikit. Ginsenoside Rb1, protopanaxdiol yang diekstrak daripada akar Panax ginseng (P. ginseng), yang telah lama digunakan sebagai 'tonik berharga' untuk menyokong daya hidup dan mengekalkan homeostasis di China, didapati mempunyai aktiviti anti-penuaan yang lebih baik (Helliwell et al. 2015). Secara khusus, model tetikus nyanyuk asli berusia 20 bulan telah disediakan dan disuntik dengan ginsenoside Rb1 (Rajah 3) pada mulanya. Semasa tempoh percubaan, terdapat pengurangan ketara aktiviti MAO dalam kumpulan Rb1, penurunan ekspresi protein PAI-1 dalam kumpulan Rb1 dos tinggi dan penurunan tahap fosforilasi protein mTOR dalam kumpulan Rb1 dos rendah. serta dalam kumpulan dos tinggi, membayangkan bahawa kesan anti-penuaan ginsenoside Rb1 pada tikus mungkin sebahagian atau sepenuhnya berkaitan dengan laluan mTOR/p70s6k (Peng et al., 2014) Begitu juga, 6-gingerol (Rajah 3) yang diekstrak daripada halia boleh mengurangkan penuaan dengan ketara dalam sel otot licin vaskular (VSMC) yang disebabkan oleh angiotensin II, dengan penahanan kitaran sel dalam fasa G0/G1 dan penurunan tahap protein mTOR dan p terfosforilasi70-S6 K , mencadangkan bahawa 6-gingerol boleh melemahkan penuaan VSMC melalui perencatan laluan mTOR/P70-S6 K (Zhou et al. 2014).

Peraturan AMPK

AMPK telah ditakrifkan sebagai 'pengatur tenaga selular', kerana ia dapat merasakan perubahan dalam nisbah AMP/ATP dan mengekalkan keseimbangan antara kecekapan penggunaan karbon selular dan hasil ATP (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). Aktiviti AMPK merosot dalam otot rangka penuaan mamalia, manakala ekspresi berlebihan AMPK secara langsung mengaktifkan DAF-16/FOXO melalui fosforilasi (Greer et al. 2007) dan memanjangkan jangka hayat C. elegans walaupun apabila CR bermula pada haiwan pertengahan umur (Apfeld). et al. 2004).

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kajian mendapati bahawa TCM boleh melawan penuaan dan mencegah penyakit berkaitan usia dengan memodulasi aktiviti AMPK. Sebagai contoh, jumlah saponin Panax notoginseng menghalang apoptosis H9c2 yang disebabkan oleh kekurangan serum, glukosa dan oksigen dan menghalang pengurangan potensi membran mitokondria, serta mengurangkan kadar positif sel pelabelan akhir dUTP pengantara TdT dalam tisu miokardium dan meningkat. tahap protein p-AMPK, dalam cara yang bergantung kepada dos, menunjukkan bahawa fungsi anti-penuaannya mungkin berkaitan dengan pengaktifan AMPK (Yang et al. 2012). Dilaporkan, curcumin (Rajah 3) mengaktifkan laluan isyarat hiliran modulator anti-penuaan AMPK dan faktor transkripsi Nrf2 dan menyekat proses inflamasi yang dimediasi oleh isyarat NF-kB (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Oleh kerana penemuan yang menjanjikan ini, curcumin telah diuji pada manusia sebagai rawatan yang mungkin untuk penyakit Alzheimer (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Peraturan INS/IGF-1

INS/IGF-1 boleh menjejaskan jangka hayat pelbagai organisma termasuk yis, cacing, lalat, mamalia dan manusia, yang dicirikan oleh kelemahan isyarat insulin, peningkatan sensitiviti insulin dan pengurangan paras plasma insulin. -seperti faktor pertumbuhan-1 (Bonafe et al.. 2003; Longo and Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Roth et al. telah melaporkan bahawa orang yang mempunyai tahap insulin yang rendah biasanya mempunyai kelangsungan hidup yang lebih lama (Roth et al. 2002).

Laluan isyarat INS/IGF-1 boleh digunakan sebagai sasaran baharu untuk membangunkan ubat untuk mencegah dan merawat penyakit berkaitan usia, sekali gus melambatkan penuaan dan memanjangkan hayat. Akibatnya, banyak perhatian telah diberikan kepada korelasi antara laluan isyarat INS/IGF1-dan penuaan (Cheng et al. 2004). Cai et al. mendapati bahawa acaricide II boleh meningkatkan toleransi tekanan termo dan oksidatif, mengurangkan kadar penurunan pergerakan pada akhir dewasa dan memanjangkan jangka hayat sebanyak 20 peratus dalam cacing, dan ia telah mengandaikan bahawa lanjutan jangka hayat yang disebabkan oleh acaricide II adalah bergantung kepada INS/IGF. -1 dan laluan isyarat DAF-2/FOXO (dan kemungkinan HSF1) (Cai et al. 2011). Terdapat banyak kerja pada TCM yang mengawal selia laluan penderiaan nutrien dan tenaga untuk melambatkan penuaan dan mencegah penyakit berkaitan usia dan beberapa contoh khusus ditunjukkan dalam Jadual 3.

Daripada data yang ditunjukkan di atas, kami membuat kesimpulan bahawa laluan isyarat penderiaan nutrien boleh mengawal jangka hayat dalam banyak spesies, dan kemungkinan ini telah menerima banyak sokongan daripada sejumlah besar eksperimen. Lebih-lebih lagi, laluan isyarat INS/IGF, TOR dan AMPK boleh menyelaras secara sistematik untuk memodulasi antara satu sama lain, dengan itu mengawal homeostasis dan fungsi selular/organisma sebagai tindak balas kepada keadaan persekitaran yang buruk.

cistanche

Pemusnahan radikal bebas

Dijana daripada rantaian pengangkutan elektron mitokondria, ROS berkait rapat dengan penuaan (Lee dan Wei 2001). Walaupun ROS sangat diperlukan (pada kepekatan rendah) untuk badan melaksanakan fungsi fisiologi normal, termasuk memindahkan tenaga untuk mengekalkan daya hidup, membunuh sel, menghapuskan keradangan dan racun yang mereput; tahap ROS yang luar biasa tinggi akan membawa kepada penuaan dan juga kematian, kerana ia boleh mencetuskan tindak balas rantai radikal bebas kerana elektronnya yang tidak berpasangan dan aktiviti reaktif yang tinggi (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM melakukan penghapusan radikal bebas terutamanya melalui tiga cara. Pertama, TCM boleh mencapai tujuan dengan meningkatkan fungsi sistem antioksidan dalam badan dengan meningkatkan aktiviti dan kandungan pelbagai enzim antioksidan seperti SOD dan GSH peroksidase (GSH-Px). Sintesis akibat tekanan bagi beberapa enzim ini terutamanya dicetuskan oleh Nrf2, yang memainkan peranan penting dalam perlindungan sel terhadap kerosakan oksidatif dan xenobiotik (Kensler dan Wakabayashi 2010; Sykiotis dan Bohmann 2010). Secara ringkas, Nrf2 boleh mengaktifkan transkripsi sebagai tindak balas kepada tekanan oksidatif terutamanya dengan translokasi ke dalam nukleus dan merekrut protein fibrosarcoma aponeurotik otot kecil (sMaf) apabila dirangsang (Espinosa et al. 2014). Kemudian, heterodimer Nrf2-sMaf mengikat kepada elemen tindak balas antioksidan, iaitu unsur kawal selia DNA yang bertindak cis yang mengaktifkan kawasan promoter bagi banyak gen yang mengekod enzim detoksifikasi fasa II dan antioksidan, dengan itu menyumbang kepada penyelenggaraan. homeostasis redoks selular (Lee et al. 2015). Dilaporkan, honokiol (Rajah 4) boleh mencapai kesan anti-penuaan yang diingini dengan mengurangkan kandungan metana dicarboxylic aldehyde (MDA) dan meningkatkan aktiviti enzim antioksidan, seperti SOD dan GSH-Px dalam serum dan tisu tikus yang disuntik dengan D- galaktosa selama enam minggu berturut-turut untuk mensimulasikan tikus berumur semula jadi (Hao et al. 2009).

Kedua, TCM boleh menghilangkan radikal bebas secara langsung. Sebagai contoh, ekstrak C. solarium (20 mg·mL—1) meningkatkan tingkah laku kognitif, meningkatkan daya tahan terhadap tekanan dan memanjangkan jangka hayat lalat betina, menunjukkan bahawa flavonoid C. solarium bertindak sebagai pemusnah radikal bebas (Yu et al. 2010; Liu. et al. 2012).

Ketiga, TCM boleh menghalang peroksidasi lipid. Pengoksidaan lipid ialah cara biasa untuk merosakkan tisu oleh radikal bebas oksigen melalui cara berikut: radikal bebas oksigen campur lipid membran sel → tindak balas peroksidasi → peroksidasi lipid → MDA tambah komponen sel → lipofuscin (Xu et al. 2006). Sebagai sokongan, oxymatrine yang diekstrak daripada Sophora flavescens boleh meningkatkan keupayaan pembelajaran dan ingatan tikus penuaan yang disebabkan oleh suntikan intraperitoneal D ( tambah ) -galaktosa, dan kesan anti-penuaan mungkin berkaitan dengan ketahanannya terhadap radikal bebas oksigen, serta peroksidasi lipid. Tambahan pula, kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa oxymatrine boleh ditukar secara in vivo kepada matrine yang mungkin merupakan ubat baru yang digunakan untuk menyembuhkan diabetes jenis 2 dan steatosis hepatik (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). Majoriti kajian yang diterbitkan disenaraikan dalam Jadual 4.

Kesimpulannya, beberapa eksperimen telah membuktikan bahawa penuaan berkait rapat dengan radikal bebas, yang teorinya telah diterima secara meluas dan menjadi kawasan yang aktif. Seperti yang dinyatakan di atas, TCM boleh melakukan aktiviti anti-penuaan dengan penghapusan radikal bebas, peroksidasi anti-lipid dan pengawalseliaan sistem pertahanan antioksidan.

BAHAGIAN SETERUSNYA Ⅱ UNTUK BERSAMBUNGAN