Bahagian 1. Sifat Tindak Balas Kekebalan yang Diperolehi, Kekhususan Epitope dan Perlindungan Hasil Daripada SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Abstrak
Tindak balas global utama terhadap pandemik SARS-CoV-2 ialah membawa ke klinik secepat mungkin beberapa vaksin yang dijangka meningkatkan imuniti terhadap jangkitan virus ini. Walaupun pembangunan pesat dan ujian vaksin ini (sekurang-kurangnya dari segi keberkesanan dan keselamatan jangka pendek) adalah dipuji, harus diakui bahawa ini telah berlaku walaupun kekurangan penyelidikan dan pemahaman tentang unsur-unsur imun penting rintangan perumah semula jadi terhadap virus, yang menjadikan usaha ini agak unik dalam sejarah perubatan. Sebaliknya, seperti yang ditunjukkan oleh ulasan berikut, terdapat pemerhatian penting pada masa lalu yang mencadangkan bahawa jangkitan pernafasan pada permukaan mukosa terdedah kepada mekanisme pembersihan imun yang bukan tipikal jangkitan yang disebabkan oleh patogen sistemik (bawaan darah). Oleh itu, mungkin penting untuk memahami peranan imuniti semula jadi dan diperoleh sebagai tindak balas kepada jangkitan virus dan mekanisme rintangan imun yang diperoleh secara optimum (sel B atau pengantaraan antibodi, berbanding pengantaraan sel T) untuk pembersihan virus. Maklumat ini diperlukan untuk membimbing pembangunan vaksin dan memantau kejayaan vaksin. Kita sudah tahu bahawa banyak patogen memasuki hubungan semusimbiotik dengan tuan rumah mereka, dengan setiap patogen mengalami perubahan berturut-turut sebagai tindak balas kepada perubahan kehadirannya oleh patogen lain. Evolusi seterusnya varian virus sebagai imuniti perumah telah berkembang sejak 3-6 bulan yang lalu adalah tindak balas yang boleh diramal sepenuhnya, yang telah menimbulkan kebimbangan yang meluas. Apa yang tidak jelas ialah sama ada penggunaan vaksin baru pada manusia akan menghasilkan kesan sampingan lain, yang belum dikenal pasti, yang tidak diingini, dan jika ya, bagaimana dan sama ada kesan sampingan ini boleh dielakkan. Kami membuat kesimpulan dengan menyatakan bahawa adalah satu amalan yang tidak baik untuk mengabaikan sekumpulan besar kajian imunologi yang didokumentasikan dengan baik demi kesesuaian.
Kata kunci
SARS-CoV-2; rintangan tuan rumah; imuniti semula jadi; imuniti yang diperolehi; imuniti mukosa; vaksinasi;Faedah cistanche.
Klik di sini untuk membeliSuplemen cistanche
pengenalan
Dalam tempoh 18 bulan yang lalu, dunia telah mengalami kemusnahan akibat wabak yang disebabkan oleh jangkitan coronavirus yang berasal dari Wuhan, China, pada penghujung tahun 2019. Menjelang pertengahan-2020, jelas terdapat konsensus global bahawa cara untuk menangani dilema sosioekonomi dan perubatan adalah untuk membangunkan dan melaksanakan program vaksinasi sejagat dengan pantas. Walau bagaimanapun, tidak seperti preseden lepas, ini berlaku dalam konteks kekurangan relatif pengetahuan terperinci dan penyiasatan sifat semula jadi rintangan perumah terhadap patogen yang dipersoalkan, dan dalam konteks "penjejakan pantas" reka bentuk vaksin baharu untuk penggunaan klinikal, sekali lagi jika tiada pengetahuan terperinci tentang kemungkinan kesan jangka pendek dan jangka panjang pemberian vaksin tersebut. Kekurangan pengetahuan terperinci yang sama tentang kemungkinan kesan jangka pendek dan jangka panjang pemberian vaksin tersebut. Dalam semakan baru-baru ini, keadaan pemahaman semasa (ketika itu) tentang imunisasi SARS-CoV-2 dan cara ini boleh menjejaskan pendekatan vaksinasi perlindungan masa hadapan telah dibincangkan. Satu kebimbangan yang dibangkitkan dalam ulasan itu ialah terlalu sedikit usaha telah dilaburkan untuk memahami sifat tindak balas imun yang mungkin memberikan perlindungan imun yang optimum. Berikut ialah analisis kemajuan yang telah dibuat untuk meningkatkan pemahaman ini dan bagaimana dan jika kemajuan ini telah mempengaruhi tindak balas global terhadap wabak SARS - COV - 2 dan mungkin mempengaruhinya lagi.
Kekebalan mamalia mempunyai kedua-dua aspek semula jadi dan penyesuaian. Kekebalan semula jadi ialah satu-satunya mekanisme imun yang berkembang pesat (1-2 hari) dalam 95 peratus spesies di Bumi, dan beberapa bukti juga mencadangkan ingatan imun, "latihan meningkatkan perlindungan terhadap jangkitan semula (dengan patogen yang sama) dan juga meningkatkan imuniti terhadap patogen baru. Idea baharu ini mencadangkan pautan yang lebih dekat kepada imuniti adaptif, yang telah lama dianggap sebagai satu-satunya sistem imun yang memaparkan ingatan.
Rajah 1 menunjukkan hubungan sebab akibat antara aktiviti mutagenik deaminase, jangkitan SARS-COV-2, peranan laluan gen yang dirangsang interferon (ISG), tindak balas imun semula jadi dan adaptif perumah, dan kemungkinan pengumpulan sel cagaran yang seterusnya kerosakan. Imuniti semula jadi yang melibatkan deaminases bertujuan untuk menyekat patogen melalui MUL. jubin, kebanyakannya laluan bukan genetik. Penyasaran genetik genom RNA SARs-Cov-2 oleh deaminases, iaitu, mutasi dalam genom patogen yang disebabkan oleh imuniti semula jadi, menjejaskan kesan replikasinya. Deaminases APOBEC3B dan APOBEC3Gin telah dikaji selama 20 tahun dan kini biasanya dirujuk sebagai "penghancur virus" kerana Mereka mempunyai mekanisme yang dicirikan dengan baik untuk menjejaskan potensi dan fungsi virus. Ini ialah barisan pertama pertahanan imun semula jadi untuk menyekat atau menghapuskan virus SARS-CoV-2. Semasa serangan deaminase yang disebabkan oleh ISG pada patogen asing, beberapa mutasi de novo yang tidak diperbetulkan juga mungkin terkumpul dalam DNA bukan gen-g yang ditranskripsi dan boleh menyebabkan kerosakan selular selanjutnya dalam tisu yang dijangkiti.
Rajah 1. Model yang menghubungkan perubahan imun semula jadi dan adaptif hiliran berikutan penghinaan patogen.
Mekanisme yang terlibat dalam latihan imun semula jadi mungkin melibatkan perubahan epigenetik (metilasi DNA yang diubah; aktiviti deacetylase histon) yang membawa kepada pengaktifan lebih pantas gen yang dikaitkan dengan tindak balas patogen. Perubahan kimia epigenetik dalam bahagian gen membentuk sebahagian atau semua kawasan genetik yang mungkin menjadi sasaran deaminasi semasa transkripsi. Sebaliknya, adalah munasabah bahawa kawasan yang dilindungi secara kimia daripada deaminasi dipelihara, di mana kesetiaan DNA perlu dikekalkan untuk mengekalkan kelangsungan hidup biologi dan fungsi normal. Dalam kajian mercu tanda oleh Guo et al., gen TET1 dan adenosin deaminase onkogenik APOBEC1 didapati terlibat secara aktif dalam perubahan metilasi DNA yang disebabkan oleh aktiviti neuron khusus wilayah. Konsep latihan tindak balas imun semula jadi boleh membantu menjelaskan, sedikit sebanyak, kematian bayi yang lebih rendah dan juga kematian dewasa dalam populasi yang sama yang divaksinasi dengan BCG (BCG dicampur dengan adjuvant adalah pencetus yang sangat baik untuk tindak balas imun semula jadi) berbanding dengan yang tidak. -Penduduk yang divaksin BCG. Dalam pembangunan vaksin, latihan imun semula jadi pengantara BCG adalah prinsip asas percubaan AKTIVATE dalam sukarelawan warga emas, yang direka bentuk untuk menilai sumbangan BCG dalam mengurangkan kerentanan kepada penyakit bakteria dan, baru-baru ini, SARS-CoV-2 jangkitan.
Kekurangan imun semula jadi dan diperolehi amat ketara pada orang tua. Imuniti semula jadi dengan pantas mengawal replikasi virus dalam subjek sihat yang dijangkiti melalui imuniti antivirus jenis I dan jenis III yang disebabkan oleh interferon. Pesakit warga emas yang tidak mempunyai tindak balas semula jadi yang cepat ini mempunyai risiko yang sangat tinggi untuk hasil yang serius berikutan jangkitan SARS-CoV-2, termasuk peningkatan morbiditi dan kematian. gen yang boleh diinduksi interferon jenis 1 dan jenis III termasuk ekspresi APOBEC dan ADAR yang boleh diinduksi, seperti yang diterangkan dalam Rajah 1 dan di tempat lain, dan ia boleh pula dinyatakan dalam SARS-COV-2-mengekspresikan gen "pensuisan haplotaip", yang seterusnya membawa kepada kepelbagaian corak pewarisan virus, seperti yang dilihat dalam sesetengah subjek, tetapi terutamanya pada orang yang mempunyai imuniti semula jadi yang terjejas (lihat di bawah).
Imuniti pengantaraan limfosit T dan B adaptif (diperoleh), walaupun bertanggungjawab terutamanya untuk ingatan imun, tidak menjadi aktif sehingga kira-kira 10-14 hari selepas pendedahan patogen, tetapi biasanya mempamerkan kepelbagaian pengecaman patogen yang lebih besar daripada imuniti semula jadi. Memandangkan pengalaman dalam memahami bagaimana mekanisme imuniti yang diperolehi boleh dilakukan melalui vaksinasi yang disengajakan untuk meningkatkan rintangan patogen, dan banyak kejayaan dalam kawalan penyakit global yang dilaporkan sebagai hasilnya, tidaklah menghairankan bahawa strategi ini telah digunakan sebagai strategi utama pada masa lalu. 12-18 bulan usaha untuk menangani wabak semasa. Perbincangan berikut meninjau perkara yang telah kita pelajari tentang kepentingan antibodi (pengantaraan sel B) dan imuniti kesan T dalam memberikan perlindungan selepas jangkitan semula jadi atau vaksinasi, dan cara patogen pula bertindak balas terhadap peningkatan rintangan perumah yang diperoleh secara semula jadi atau disebabkan oleh vaksin. . Di samping itu, gambaran keseluruhan ringkas tentang beberapa kesan buruk yang tidak dijangka yang telah diperhatikan dengan vaksin "berfungsi" semasa dan bagaimana ini boleh mempengaruhi hala tuju masa hadapan vaksinologi akan dibentangkan.
Kesan Cistanche pada meningkatkan imuniti
1. Heterogenitas dalam Tindak Balas Antibodi-2 SARS-CoV dan Perlindungan-2 SARS-CoV
Kajian awal kemasukan virus ke dalam sel individu yang dijangkiti menunjukkan bahawa kemasukan virus bergantung pada domain struktur pengikat reseptor (RBD) protein spike (S) SARS-CoV-2. Oleh itu, banyak kajian mengenai individu yang dijangkiti secara semula jadi dan juga divaksinasi telah memberi tumpuan kepada epitope (konfigurasi antigen unik yang berbeza) RBD yang diiktiraf oleh antibodi (lihat di bawah, sel T). Walaupun titer peneutralan virus yang lebih rendah selepas jangkitan semula jadi dan pemulihan, persamaan dalam tindak balas Ig terhadap pelbagai domain struktur RBD dalam protein S ditemui dalam individu yang pulih. Terutama, analisis bebas subjek COVID yang dijangkiti secara semula jadi menunjukkan korelasi yang sangat lemah antara titer antibodi dan aktiviti meneutralkan dalam sera yang diukur menggunakan makmal klinikal komersial. Ini mungkin tidak menghairankan, kerana kajian bebas melihat pelbagai subset sel B yang menghasilkan tindak balas Ig khusus antigen berikutan jangkitan SARS-CoV-2. Kumpulan ini melaporkan bahawa sel B boleh diasingkan kepada subpopulasi fungsi diskret khusus untuk spike-in (S), nukleokapsid (NP), dan protein bingkai bacaan terbuka (ORF) (secara konsisten dinamakan, 7a dan 8), tetapi hanya B khusus S. sel telah diperkayakan dalam kelompok sel B memori dan antibodi monoklonal (mAbs) daripada sel-sel ini telah dinetralkan dengan cekap. Sebaliknya, sel B khusus ORF8 dan NP diperkaya dalam kelompok naif dan seperti semula jadi, dan antibodi monoklonal terhadap sasaran ini tidak dineutralkan. Sekali lagi, serum Ig yang mengikat pada antigen virus dan platform antibodi 15 SARS-CoV{17}} positif dan 30 kawalan negatif telah dikaji dan kemudian dinilai untuk peneutralan virus, dan S-IgG3 dilaporkan memberikan ketepatan tertinggi dalam meramalkan virus. aktiviti meneutralkan dalam individu serologi positif.
Analisis terkini pengikatan epitope telah menyerlahkan kerumitan membedah tindak balas Ig kepada RBD untuk menilai kesan perlindungan. 38 Antibodi peneutral yang mengikat RBD dengan struktur yang diketahui, kebanyakannya diasingkan daripada pesakit yang dijangkiti virus, dikumpulkan kepada lima kelompok umum yang, seterusnya, dapat merekodkan permukaan bukan peneutralan yang berbeza pada RBD. Antibodi peneutral ini boleh mengikat RBD paling banyak serentak, yang mempunyai implikasi penting untuk reka bentuk vaksin. Analisis klinikal ini menekankan kepentingan tindak balas terhadap RBD dalam protein S dalam perlindungan, yang seterusnya disokong oleh data bebas daripada kajian model haiwan. Berikutan serangan SARS-CoV-2 dos tinggi pada hamster Syria, pemindahan pasif antibodi peneutral yang kuat (nAbs) kepada dua epitop pada domain pengikat reseptor protein S RBD memberikan perlindungan terhadap penyakit dengan mengekalkan berat badan dan pemantauan titer virus paru-paru rendah. Selain itu, imunisasi tikus dengan poxvirus rekombinan yang menyatakan protein SARS-CoV-2- yang diubah suai (yang diiktiraf oleh anti-rbd Ig dan reseptor ACE2 manusia larut pada sel yang dijangkiti virus) menghasilkan Ig peneutral yang melindungi manusia transgenik secara pasif Tikus ACE2 daripada jangkitan SARS-CoV{13}} yang boleh membawa maut. Tikus transgenik yang diimunisasi dengan vektor cacar lembu yang disuntik sebelum jangkitan dengan neo-coronavirus tidak menunjukkan morbiditi atau penurunan berat badan selepas jangkitan intranasal dengan neo-coronavirus pada sama ada 3 minggu atau 7 minggu. Selain itu, tiada SARS-CoV{19}} berjangkit atau mRNA virus subgenomik dikesan dalam paru-paru. di samping itu, induksi mRNA sitokin dan kemokin dilaporkan sangat berkurangan, dan tahap virus yang kecil ditemui dalam turbinat hidung 1/8 tikus yang divaksin rMVA pada hari ke-2 (dan tiada selepas itu).
Walaupun data ini, perlu diakui bahawa jangkitan SARS-CoV-2 pada kanak-kanak tidak mempunyai persembahan klinikal yang sama dan tidak menghasilkan tindak balas imun yang sama selepas jangkitan. Kanak-kanak sebahagian besarnya terhindar daripada penyakit pernafasan yang teruk tetapi mungkin mengalami sindrom keradangan berbilang sistem yang serupa dengan penyakit Kawasaki. Kepelbagaian dan kekhususan Ig khusus SARS-CoV-2-adalah lebih rendah pada kanak-kanak berbanding orang dewasa, dan kedua-dua kanak-kanak dan orang dewasa menghasilkan IgG, IgM dan IgA Abs terhadap protein S, tetapi hanya orang dewasa yang menghasilkan tindak balas yang ketara kepada kapsid nuklear ( N) protein. Kanak-kanak menghasilkan aktiviti peneutralan yang jauh lebih rendah berbanding kohort dewasa yang dijangkiti SARS-CoV-2-. Tiada data tersedia tentang tindak balas relatif kedua-dua kohort terhadap vaksinasi.
Cistanche standard
2. Peranan Kekebalan Mukosa dalam Perlindungan terhadap SARS-CoV-2
Telah diketahui selama bertahun-tahun bahawa bentuk imuniti pelindung terbaik terhadap patogen yang menyerang melalui laluan hidung atau mulut ialah tindak balas IgA rembesan tempatan. Analisis terbaharu jangkitan dan penghantaran semula SARS-CoV-2 dalam individu yang divaksin dan kajian yang menilai imunisasi influenza dan SARS-CoV-2 adalah konsisten dengan konsep ini. Froberg et al. melaporkan bahawa tindak balas IgA mukosa dikesan dalam kes jangkitan semula jadi tanpa tindak balas antibodi serum, di mana tahap antibodi mukosa berkorelasi kuat dengan peneutralan virus. Memandangkan tumpuan semasa pada vaksinasi SARS-CoV-2 sebagai cara utama menangani sekuel klinikal wabak semasa, adalah membimbangkan bahawa begitu sedikit perhatian telah diberikan kepada imuniti mukosa yang disebabkan oleh vaksin. Ini mungkin membantu menjelaskan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, pemerhatian yang dilaporkan pada 20 April 2021, kemas kini CDC tentang keberkesanan vaksin, yang menunjukkan sedikit perlindungan terhadap jangkitan, walaupun keparahan penyakit disederhanakan dengan ketara dalam individu yang dijangkiti vaksin. smith et al. melaporkan bahawa imuniti sistemik dan mukosa selepas jangkitan SARS-CoV-2 ialah dikotomi penting antara imuniti sistemik dan mukosa dengan implikasi penting untuk rawatan dan tafsiran patologi. kajian bebas terkini oleh Lopez et al. dan Cheemarla et al. telah menunjukkan bahawa bekalan interferon antivirus membolehkan sel epitelium mukosa nasofaring menghalang pertumbuhan SARS-CoV-2 dan gen mukosa yang disebabkan oleh interferon berfungsi sebagai biomarker jangkitan (lihat di atas dan di bawah dalam bahagian tentang imuniti semula jadi ).
Satu lagi kajian mengukur tindak balas humoral terhadap SARS-CoV-2 dan memasukkan analisis antibodi peneutral khusus yang terdapat dalam serum, air liur dan cecair bronchoalveolar daripada 159 pesakit yang dijangkiti SARS-CoV secara semula jadi-2. Sekali lagi, tindak balas humoral khusus virus awal dikuasai oleh antibodi IgA, memuncak pada minggu ketiga selepas jangkitan, dengan IgA menyumbang lebih banyak kepada peneutralan virus daripada antibodi IgG atau IgM. Walaupun kepekatan serum IgA antivirus menurun selepas 1 bulan, IgA kekal dikesan dalam air liur sehingga 10 minggu. kesimpulan yang sama telah dicapai secara bebas oleh Butler et al. yang menyedari bahawa peneutralan serum dan fungsi efektor dikaitkan dengan jumlah tindak balas IgG khusus-2-SARS-CoV sistemik, manakala peneutralan mukosa dikaitkan dengan IgA SARS-CoV-2- hidung dan penyakit yang kurang teruk. Satu kajian baru-baru ini mengkaji sifat imuniti mukosa yang disebabkan oleh dua vaksin mRNA AS bebas (Pfizer/BioNTech's BNT162b2 dan mRNA Moderna-1273). Kedua-dua vaksin mendorong antibodi kepada protein SARS-CoV-2, termasuk antibodi meneutralkan (nAbs) kepada RBD, dengan peningkatan ketara dalam titer diperhatikan selepas vaksinasi kedua. Begitu juga, antibodi s-protein dan RBD dilaporkan dalam sampel air liur daripada pekerja penjagaan kesihatan yang divaksinasi dengan mRNA, dengan 100 peratus subjek yang divaksinasi dengan kedua-dua vaksin menunjukkan IgG dalam air liur dan 50 peratus menunjukkan IgA dalam air liur.
Kajian terhad telah dilaporkan mengenai imuniti mukosa yang disebabkan oleh vaksin pada haiwan. Vaksin vektor adenovirus cimpanzi yang mengekodkan protein spike-in stabil yang telah digabungkan (ChAd-SARS-CoV-2-S) telah dikaji, yang diberikan secara intramuskular pada tikus yang mengekspresikan reseptor enzim 2 penukar angiotensin manusia untuk mencegah SARS- Jangkitan CoV-2. Satu dos menyebabkan tindak balas imun humoral dan pengantaraan sistemik sistemik dan tikus dilindungi daripada jangkitan paru-paru, keradangan dan patologi tanpa mendorong imuniti steril, seperti yang disahkan oleh ujian RNA virus berikutan jangkitan SARS-CoV-2. Sebaliknya, satu dos intranasal vaksin yang sama menyebabkan tahap antibodi peneutral yang tinggi meningkatkan tindak balas sel IgA dan T sistemik dan mukosa, dan menghalang jangkitan SARS-CoV-2 pada saluran pernafasan atas dan bawah. Dalam kajian ke atas kera, haiwan yang menerima kedua-dua permulaan inotropik vaksin dan rangsangan dibandingkan dengan haiwan yang menerima permulaan inotropik vaksin tetapi rangsangan intranasal. Vaksin yang digunakan ialah vaksin adjuvant protein SARS-CoV-2 S. Vaksinasi hanya mendorong antibodi terikat dan meneutralkan dengan sistem imun selular dan mukosa yang berterusan, manakala penggunaan strategi penggalak intranasal menghasilkan tindak balas sel T dan IgG yang lebih lemah tetapi IgA dan IFN dimer yang lebih tinggi. tiada RNA subgenomik dikesan dalam saluran pernafasan atas atau bawah mana-mana kumpulan haiwan selepas cabaran SARS-CoV-2 berbanding kawalan asal, sekali lagi menyokong keberkesanan strategi imunisasi mukosa.
Kajian ke atas kanak-kanak telah mendedahkan lagi kepentingan imuniti mukosa (dan induksinya) dan imuniti yang tidak berkesan kepada jangkitan SARS-CoV-2. Tidak seperti manifestasi penyakit virus pernafasan lain yang cenderung lebih teruk pada kanak-kanak, jangkitan SARS-CoV-2 pada kanak-kanak biasanya mengikuti kursus yang lebih jinak. Pierce et al. mendapati bahawa nombor salinan SARS-CoV-2, ekspresi gen ACE 2 dan TMPRSS2 adalah serupa pada kanak-kanak dan orang dewasa, tetapi kanak-kanak yang dijangkiti telah meningkatkan ekspresi molekul perangsang laluan imun semula jadi (isyarat IFN, vesikel keradangan NLRP3 dan ekspresi gen berkaitan laluan semula jadi lain). Paras protein IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 dan IL-1 adalah lebih tinggi dalam cecair hidung kanak-kanak berbanding orang dewasa dan SARS-CoV{{17 }}paras IgA dan IgG tertentu adalah serupa dalam kedua-dua kumpulan. Perjalanan penyakit berikutan jangkitan adalah lebih jinak pada semua kanak-kanak berbanding kohort dewasa. Memandangkan kepentingan secretory dimeric IgA (sIgA) dalam melindungi permukaan mukosa daripada patogen dan bukti (lihat di atas) yang membayangkan kepentingan sIgA mukosa dalam imuniti kepada SARS-CoV-2, minat selanjutnya ditimbulkan oleh laporan oleh Quinti et al. menunjukkan kekurangan (genetik) IgA khusus-2-SARS-CoV dan IgA rembesan [49] dalam subjek yang mengalami peningkatan kerentanan dan perkembangan penyakit yang lebih ganas. Seperti yang mereka nyatakan, tidak seperti kekurangan antibodi utama yang lain, kekurangan IgA terpilih biasanya merupakan penyakit "senyap" yang tidak dikenali tetapi mungkin merupakan punca variasi penting (belum diterokai sebagai tindak balas kepada jangkitan SARS-CoV-2. Colleen dan rakan sekerja juga menunjukkan peningkatan kerentanan kepada SARS-CoV-2 pada pesakit dengan kekurangan IgA.
Ekstrak cistanche
3. Kekebalan Sel T kepada SARS-CoV-2
Telah diketahui sejak sekian lama bahawa limfosit T yang diaktifkan adalah penting untuk imuniti perlindungan terhadap jangkitan virus. Ini selaras dengan apa yang kita ketahui tentang pengecaman antigen yang berbeza sama sekali oleh sel B dan sel T. Yang terakhir mengiktiraf epitop yang membentangkan MHC permukaan sel yang diubah apabila jangkitan virus dan oleh itu boleh memusnahkan "kilang virus" yang berpotensi sebelum replikasi virus hidup selesai dalam sel yang dijangkiti. Walaupun pemantauan (serum) Ig memudahkan untuk menilai perkembangan tindak balas imun terhadap patogen, seperti yang dinyatakan di atas, ia mungkin memberikan sedikit maklumat tentang perkembangan imuniti pelindung dalam perumah yang dijangkiti. Isu ini dibincangkan dengan lebih terperinci dalam semakan baru-baru ini. Hubungan antara tindak balas antibodi dan penyakit adalah rendah, terutamanya dalam jangkitan ringan, dan tindak balas yang lebih kuat biasanya mencerminkan penyakit klinikal yang lebih teruk. Sebaliknya, imuniti sel T reaktif virus bertahan lebih lama dan jangkitan semula jadi dengan SARS-CoV-2 mendorong liputan epitop yang meluas oleh sel CD4 dan CD8 T. Imuniti S-protein kurang terhad berbanding dengan tindak balas Ig, tetapi kaitan dengan hasil penyakit masih perlu ditentukan. Kaitan hasil klinikal dengan penanda makmal imuniti pengantaraan sel, bukan sahaja dengan tindak balas antibodi, boleh menjelaskan lagi cara untuk mengoptimumkan induksi imuniti pelindung selepas jangkitan semula jadi dan vaksinasi. Laporan awal penyiasatan sedemikian diterbitkan baru-baru ini dalam subjek berumur 18-55 tahun sehingga 8 minggu selepas satu dos vaksin ChAdOx1 nCoV-19. Tindak balas sel T CD4 dicirikan oleh interferon dan faktor nekrosis tumor- rembesan sitokin, dengan antibodi IgG1 dan IgG3 mendominasi. Sesetengah sel T CD8 ditambah juga telah diinduksi kepada fenotip monofungsi, pelbagai fungsi dan sitotoksik, dengan sedikit kepentingan klinikal yang didokumenkan sehingga kini. Kajian yang lebih terperinci mengenai imuniti sel T CD8 selepas jangkitan semula jadi juga telah dilaporkan baru-baru ini. Menyasarkan sasaran struktur dan bukan struktur dalam proteom SARS-CoV-2, tindak balas yang sangat heterogen ditemui dalam pelbagai epitop CD8 tambah dan berbilang (6) HLA, dengan sehingga 52 epitop unik didokumenkan, walaupun sebarang kaitan dengan keputusan masih perlu disahkan.
Zhuang dan rakan-rakannya mengkaji haiwan dalam usaha untuk mendapatkan pemahaman yang lebih mendalam tentang mekanisme rintangan sel T. Data mereka mencadangkan bahawa laluan interferon jenis I adalah penting untuk menjana tindak balas sel T antivirus yang optimum selepas jangkitan SARS-CoV-2 pada tikus dan vaksinasi sel T malah mungkin melindungi sebahagian haiwan yang dijangkiti daripada penyakit yang teruk.
Rujukan
1. Gorczynski, RM Memperibadikan Vaksinasi untuk Penyakit Berjangkit pada Abad ke-21. J. Vaksin Vaksin. 2020, S5, 5.
2. Netea, MG Melatih imuniti semula jadi: Konsep perubahan ingatan imunologi dalam pertahanan perumah semula jadi. Eur. J. Clin. Menyiasat. 2013, 43, 881–884.
3. Samuel, CE Adenosine deaminases bertindak pada RNA (ADARs) adalah kedua-dua antivirus dan proviral. Virologi 2011, 411, 180–193.
4. Vartanian, J.-P.; Henry, M.; Marchio, A.; Suspène, R.; Aynaud, M.-M.; Guétard, D.; Cervantes-Gonzalez, M.; Battiston, C.; Mazzaferro, VM; Pineau, P.; et al. Penyuntingan APOBEC3 secara besar-besaran DNA Viral Hepatitis B dalam Sirosis. Pathog PLoS. 2010, 6, e1000928.
5. Lindley, RA Kajian semula peranan mutasi deaminases dan penjanaan model molekul serumpun untuk menerangkan spektrum mutasi kanser. Med. Res. Gerbang. 2020, 8, 8.
6. Seni, RJW; Moorlag, SJCFM; Novakovic, B.; Li, Y.; Wang, SY; Oosting, M.; Kumar, V.; Xavier, RJ; Wijmenga, C.; Joosten, LAB; et al. Vaksinasi BCG melindungi daripada jangkitan virus eksperimen pada manusia melalui induksi sitokin yang dikaitkan dengan imuniti terlatih. Mikrob Hos Sel 2018, 23, 89–100.
7. Guo, JU; Su, Y.; Zhong, C.; Ming, G.-L.; Lagu, H. Hidroksilasi 5-Methylcytosine oleh TET1 Menggalakkan Demetila DNA Aktif dalam Otak Dewasa. Sel 2011, 145, 423–434.
8. Scourzic, L.; Mouly, E.; Bernard, protein OA TET dan kawalan demetilasi sitosin dalam kanser. Genome Med. 2015, 7, 9.
9. Rieckmann, A.; Villumsen, M.; Sørup, S.; Haugaard, LK; Ravn, H.; Roth, A.; Baker, JL; Benn, CS; Aaby, P. Vaksinasi terhadap cacar dan batuk kering dikaitkan dengan kemandirian jangka panjang yang lebih baik: Kajian kohort kes Denmark 1971–2010. Int. J. Epidemiol. 2016, 46, 695–705.
10. Covián, C.; Fernández-Fierro, A.; Retamal-Díaz, A.; Díaz, FE; Vasquez, A.; Lay, MK; Riedel, C.; Gonzalez, PA; Bueno, SM; Kalergis, AM BCG-Induced Cross-Protection and Development of Trained Immunity: Implikasi untuk Reka Bentuk Vaksin. Depan. Immunol. 2019, 10, 2806.
11. Vaksinasi Bacillus Calmette-guérin untuk Mencegah Jangkitan Orang Tua (AKTIFKAN).
12. Vaksin BCG untuk Pekerja Penjagaan Kesihatan sebagai Pertahanan Menentang COVID-19 (BADAS).
13. Acharya, D.; Liu, G.-Q.; Gack, MU Disregulasi tindak balas interferon jenis I dalam SARS-CoV-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 397–398.
14. Blanco-Melo, D.; Nilsson-Payant, BE; Liu, W.-C.; Uhl, S.; Hoagland, D.; Møller, R.; Jordan, TX; Oishi, K.; Panis, M.; Sachs, D.; et al. Respons Hos yang Tidak Seimbang kepada SARS-CoV-2 Memacu Perkembangan COVID-19. Sel 2020, 181, 1036–1045.e9.
15. Hadjadj, J.; Yatim, N.; Barnabei, L.; Corneau, A.; Boussier, J.; Smith, N.; Péré, H.; Charbit, B.; Bondet, V.; Chenevier-Gobeaux, C.; et al. Aktiviti interferon jenis I terjejas dan memburukkan lagi tindak balas keradangan dalam pesakit Covid-19 yang teruk. Sains 2020, 369, 718–724.
16. Netea, MG; Giamarellos-Bourboulis, EJ; Domınguez-Andrés, J.; Curtis, N.; van Crevel, R.; van de Veerdonk, FL; Bonten, M. Kekebalan Terlatih: Alat untuk mengurangkan kerentanan kepada dan keterukan jangkitan SARS-CoV-2. Sel 2020, 181, 969–977.
17. Zhang, Q.; Bangsat, P.; Liu, Z.; Le Pen, J.; Moncada-Velez, M.; Chen, J.; Ogishi, M.; Sabli, IKD; Hodeib, S.; Korol, C.; et al. Ralat bawaan imuniti IFN jenis I pada pesakit dengan SARS-CoV yang mengancam nyawa-2. Sains 2020, 370.
18. Moderbacher, CR; Ramirez, SI; Dan, JM; Dan, JM; Grifoni, A.; Hastie, KM; Weiskopf, D.; Belanger, S.; Abbott, RK; Kim, C.; et al. Kekebalan Suaian Khusus Antigen kepada SARS-CoV-2 dalam COVID Akut-19 dan Persatuan dengan Umur dan Keparahan Penyakit. Sel 2020, 183, 996–1012.
19. Sette, A.; Crotty, S. Kekebalan adaptif kepada SARS-CoV-2. Sel 2012, 184, 1–20.
20. Lucas, C.; Wong, P.; Klein, J.; Castro, TBR; Silva, J.; Sundaram, M.; Ellingson, MK; Mao, T.; Oh, JE; Israelow, B.; et al. Analisis membujur mendedahkan kesilapan imunologi dalam SARS-CoV yang teruk-2. Alam 2020, 584, 463–469.
21. Hansen, CH; Michlmayr, D.; Gubbels, SM; Mølbak, K.; Ethelberg, S. Penilaian perlindungan terhadap jangkitan semula dengan SARS CoV-2 dalam kalangan 4 juta individu yang diuji PCR di Denmark pada tahun 2020: Kajian pemerhatian peringkat populasi. Lancet 2021, 397, 1204–1212.
22. Steele, EJ; Lindley, RA Analisis APOBEC dan ADAR deaminase-driven Riboswitch Haplotypes dalam varian strain RNA SARS-CoV-2 dan implikasi untuk reka bentuk vaksin. Res. Rep. 2020, 4, e1–e146.
23. Tan, CW; Chia, WN; Qin, X.; Liu, P.; Chen, MI; Tiu, C.; Hu, Z.; Chen, VCW; Muda, BE; Sia, WR; et al. Ujian peneutralan virus pengganti SARS-CoV-2 berdasarkan sekatan interaksi protein-protein ACE2-pengantara satu badan. Nat. Bioteknol. 2020, 38, 1073–1078.
24. Robbiani, DF; Gaebler, C.; Muecksch, F.; Lorenzi, JCC; Wang, Z.; Cho, A.; Agudelo, M.; Barnes, CO; Gazumyan, A.; Finkin, S.; et al. Tindak balas antibodi tertumpu kepada SARS-CoV-2 dalam individu yang sembuh. Alam Semula Jadi 2020, 584, 437–442.
25. Arashkia, A.; Jalilvand, S.; Mohajel, N.; Afchangi, A.; Azadmanesh, K.; Salehi-Vaziri, M.; Fazlalipour, M.; Pouriayevali, MH; Jalali, T.; Nasab, SDM; et al. Calon vaksin berasaskan protein sindrom pernafasan akut yang teruk-coronavirus-2 spike (S): Tercanggih dan prospek masa depan. Rev. Med. Virol. 2020, 31, e2183.
26. Criscuolo, E.; Diotti, RA; Strollo, M.; Rolla, S.; Ambrosi, A.; Locatelli, M.; Burioni, R.; Mancini, N.; Clementi, M.; Clementi, N. Hubungan yang lemah antara titer antibodi dan aktiviti meneutralkan dalam sera daripada subjek yang dijangkiti SARS-CoV-2. J. Med. Virol. 2021, 93, 2160–2167.
27. Wilson, P.; Stamper, C.; Dugan, H.; Li, L.; Asby, N.; Halfmann, P.; Zheng, N.-Y.; Huang, M.; Stovicek, O.; Wang, J.; et al. Subset sel B yang berbeza menimbulkan tindak balas antibodi khusus antigen terhadap SARS-CoV-2. Res. persegi 2020. pracetak.
28. Rathe, JA; Hemann, EA; Eggenberger, J.; Li, Z.; Knoll, ML; Stokes, C.; Hsiang, T.-Y.; Netland, J.; Takehara, KK; Lada, M.; et al. SARS-CoV-2 Ujian Serologi dalam Kawalan dan Populasi Tidak Diketahui Menunjukkan Keperluan Ujian Peneutralan Virus. J. Jangkitan. Dis. 2021, 223, 1120–1131.
29. Niu, L.; Wittrock, KN; Clabaugh, GC; Srivastava, V.; Cho, MW Landskap Struktural Meneutralkan Antibodi Terhadap Domain Pengikat Reseptor-2 SARS-CoV. Depan. Immunol. 2021, 12, 647934.
30. Fu, D.; Zhang, G.; Wang, Y.; Zhang, Z.; Hu, H.; Shen, S.; Wu, J.; Li, B.; Li, X.; Fang, Y.; et al. Asas struktur untuk antibodi meneutralkan SARS-CoV-2 dengan epitop pengikat baru. PLoS Biol. 2021, 19, e3001209.
31. Rogers, TF; Zhao, F.; Huang, D.; Beutler, N.; Burns, A.; Beliau, WT; Limbo, O.; Smith, C.; Lagu, G.; Woehl, J.; et al. Pengasingan antibodi peneutral SARS-CoV-2 yang kuat dan perlindungan daripada penyakit dalam model haiwan kecil. Sains 2020, 369, 956–963.
32. Liu, R.; Americo, JL; Cotter, CA; Earl, PL; Erez, N.; Peng, C.; Moss, B. Satu atau dua suntikan perisai vaksin vektor MVA hACE2 tikus transgenik daripada jangkitan saluran pernafasan atas dan bawah SARS-CoV-2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2026785118.
33. Weisberg, SP; Connors, T.; Zhu, Y.; Baldwin, M.; Lin, WH; Wontakal, S.; Szabo, PA; Wells, SB; Dogra, P.; Kelabu, JI; et al. Tindak balas antibodi terhadap SARS-CoV2 adalah berbeza pada kanak-kanak dengan MIS-C berbanding orang dewasa dengan SARS-CoV-2. Versi 1. medRxiv 2020, 20151068.
34. Wilkie, BN Tindak balas imun saluran pernafasan terhadap patogen mikrob. J. Am. Doktor haiwan. Med. Prof. 1982, 181, 1074–1079.
35. Schiavone, M.; Gasperetti, A.; Mitacchione, G.; Viecca, M.; Forleo, GB Respons kepada: jangkitan semula-19 COVID. Individu yang divaksin sebagai sumber penularan yang berpotensi. Eur. J. Clin. Menyiasat. 2021, 51, e13544.
36. Bleier, BS; Ramanathan, M.; Vaksin Lane, AP COVID-19 Mungkin Tidak Mencegah Jangkitan SARS-CoV-2 Hidung dan Transmisi Tanpa Gejala. Otolaryngol. Lonjakan Kepala Leher. 2021, 164, 305–307.
37. Matsuda, K.; Migueles, SA; Huang, J.; Bolkhovitinov, L.; Stuccio, S.; Grossman, T.; Pullano, AA; Kang, BH; Ishida, E.; Zimmerman, M.; et al. Vaksin influenza vektor adenovirus yang cekap replikasi mendorong imuniti sistemik dan mukosa yang tahan lama. J. Clin. Menyiasat. 2021, 131.
38. Fröberg, J.; Diavatopoulos, DA Kekebalan mukosa kepada jangkitan coronavirus 2 sindrom pernafasan akut yang teruk. Curr. Pendapat. Jangkitan. Dis. 2021, 34, 181–186.
39. Kemas Kini CDC: Ringkas Sains: Rasional Latar Belakang dan Bukti untuk Syor Kesihatan Awam untuk Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit Orang Yang Divaksinasi Penuh, SARS-CoV-2 2021. Dikemas kini 2 April 2021.
40. Smith, N.; Goncalves, P.; Charbit, B.; Grzelak, L.; Beretta, M.; Planchais, C.; Bruel, T.; Rouilly, V.; Bondet, V.; Hadjadj, J.; et al. Tindak balas imun sistemik dan mukosa yang berbeza semasa jangkitan SARS-CoV-2 akut. Nat. Immunol. 2021, 22, 1428–1439.
41. Lopez, J.; Mommert, M.; Mouton, W.; Pizzorno, A.; Brengel-Pesce, K.; Mezidi, M.; Villard, M.; Lina, B.; Richard, J.-C.; Fassier, J.-B.; et al. Imuniti IFN jenis I hidung awal awal terhadap SARS-CoV-2 terjejas pada pesakit yang mempunyai autoantibodi terhadap IFN jenis I. J. Exp. Med. 2021, 218.
42. Cheemarla, NR; Watkins, TA; Mihaylova, VT; Wang, B.; Zhao, D.; Wang, G.; Landry, ML; Foxman, EF Tindak balas imun semula jadi dinamik menentukan kerentanan kepada jangkitan SARS-CoV-2 dan kinetik replikasi awal. J. Exp. Med. 2021, 218, e20211211.
43. Sterlin, D.; Mathian, A.; Miyara, M.; Mohr, A.; Anna, F.; Claër, L.; Quentric, P.; Fadlallah, J.; Devilliers, H.; Ghillani, P.; et al. IgA mendominasi tindak balas antibodi peneutral awal kepada SARS-CoV-2. Sci. Terjemahan Med. 2021, 13.
44. Butler, SE; Crowley, AR; Natarajan, H.; Xu, S.; Weiner, JA; Bobak, CA; Mattox, DE; Lee, J.; Wieland-Alter, W.; Connor, RI; et al. Ciri dan Fungsi Berbeza Imuniti Humoral Sistemik dan Mukosa Dalam Kalangan Individu Sembuh SARS-CoV-2. Depan. Immunol. 2021, 11, 618685.
45. Ketas, TJ; Chaturbhuj, D.; Cruz-Portillo, VM; Francomano, E.; Emas, E.; Chandrasekhar, S.; Debnath, G.; Diaz-Tapia, R.; Yasmeen, A.; Leconet, W.; et al. Tindak balas antibodi terhadap vaksin mRNA-2 SARS-CoV dapat dikesan dalam air liur. bioRxiv 2021, 11, 434841.
46. Hassan, AO; Kafai, NM; Dmitriev, IP; Fox, JM; Smith, BK; Harvey, IB; Chen, RE; Winkler, ES; Wessel, AW; Kes, JB; et al. Vaksin ChAd Intranasal Satu Dos Melindungi Saluran Pernafasan Atas dan Bawah daripada SARS-CoV-2. Sel 2020, 183, 169–184.
47. Sui, Y.; Li, J.; Zhang, R.; Prabhu, SK; Andersen, H.; Venzon, D.; Tukang masak, A.; Brown, R.; Teow, E.; Velasco, J.; et al. Perlindungan terhadap jangkitan SARS-CoV-2 oleh vaksin mukosa dalam kera rhesus. JCI Insight 2021, 6.
48. Pierce, CA; Sy, S.; Galen, B.; Goldstein, DY; Orner, E.; Keller, MJ; Herold, KC; Herold, BC Sekatan mukosa semula jadi dan COVID-19 pada kanak-kanak. JCI Insight 2021, 6.
49. Quinti, I.; Mortari, EP; Salinas, AF; Milito, C.; Carsetti, R. Antibodi IgA dan Kekurangan IgA dalam Jangkitan-2 SARS-CoV. Depan. sel. Jangkitan. mikrobiol. 2021, 11, 655896.
50. Çölkesen, F.; Kandemir, B.; Arslan, ¸S.; Çölkesen, F.; Yıldız, E.; Korkmaz, C.; Vatansev, H.; Evcen, R.; Aykan, FS; Kılınç, M.; et al. Hubungan antara kekurangan IgA terpilih dan prognosis-19 COVID. Jpn. J. Jangkitan. Dis. 2021.
51. Hellerstein, M. Apakah peranan antibodi berbanding tindak balas sel T yang tahan lama dan berkualiti tinggi dalam imuniti perlindungan terhadap SARS-CoV-2? Vaksin X 2020, 6, 100076.
52. Ewer, KJ; Barrett, JR; Belij-Rammerstorfer, S.; Sharpe, H.; Makinson, R.; Morter, R.; Morter, R.; Flaxman, A.; Wright, D.; Bellamy, D.; et al. Tindak balas sel T dan antibodi yang disebabkan oleh satu dos vaksin ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) dalam percubaan klinikal fasa 1/2. Nat. Med. 2021, 27, 270–278.
53. Kared, H.; Redd, AD; Bloch, EM; Bonny, TS; Sumatoh, HR; Kairi, F.; Carbajo, D.; Abel, B.; Newell, EW; Bettinotti, MP; et al. SARS-CoV-2–tindak balas sel T CD8 tambah khusus dalam individu COVID-19 yang sembuh. J. Clin. Menyiasat. 2021, 131.
54. Zhuang, Z.; Lai, X.; Matahari, J.; Chen, Z.; Zhang, Z.; Dai, J.; Liu, D.; Li, Y.; Li, F.; Wang, Y.; et al. Pemetaan dan peranan tindak balas sel T dalam tikus yang dijangkiti SARS-CoV-2. J. Exp. Med. 2021, 218.
Reginald M. Gorczynski1, Robyn A. Lindley2,3, Edward J. Steele4,5dan Nalin Chandra Wickramasinghe6,7,8
1. Institut Sains Perubatan, Jabatan Imunologi dan Pembedahan, Universiti Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada
