Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Keelan Jagaran dan Moganavelli Singh *

Nano-Gen dan Kumpulan Penyampaian Ubat, Disiplin Biokimia, Universiti KwaZulu-Natal, Beg Persendirian X54001, Durban 4000, Afrika Selatan

Abstrak:Neurodegeneratifgangguan melibatkan degenerasi akson dan neuron secara perlahan dan beransur-ansur dalam sistem saraf pusat (CNS), mengakibatkan keabnormalan dalam fungsi selular dan akhirnya kematian selular. Pesakit dengan gangguan ini tunduk kepada kos perubatan yang tinggi dan gangguan kehidupan normal mereka. Terapi semasa yang digunakan untuk merawat penyakit ini dianggap paliatif. Oleh itu, strategi rawatan yang menyasarkan punca penyakit, bukan hanya gejala yang ditunjukkan, adalah dikehendaki. Penggunaan sinergistiknanomedicinedan terapi gen untuk menyasarkan secara berkesan gen bermutasi penyebab dalam perkembangan penyakit CNS boleh memberikan dorongan yang sangat diperlukan dalam pertempuran melawan penyakit ini. Kajian ini memberi tumpuan kepadaParkinsondanAlzheimerpenyakit, gen dan protein yang bertanggungjawab untuk kerosakan dan kematian neuron, dan kepentingannanomedicinesebagai strategi rawatan yang berpotensi. Pelbagai gen telah dikenal pasti dalam hal ini, masing-masing menunjukkan pelbagai mutasi. Oleh itu, penjujukan genom-lebar adalah penting untuk rawatan khusus pada pesakit. Walaupun penawar masih belum dicapai, kajian genomik menjadi asas untuk mencipta nanoterapeutik yang sangat mujarab yang boleh membasmi penyakit yang digeruni ini. Oleh itu,nanomedicineboleh memimpin dalam membantu berjuta-juta orang di seluruh dunia untuk akhirnya menjalani kehidupan yang lebih baik.

Kata kunci: gangguan neurodegeneratif; terapi gen; nanomedicine; Penyakit Parkinson; Penyakit Alzheimer

manfaat cistanche tubolosa: Penyakit Anti-Alzheimer

1. Pengenalan

Neurodegeneratifgangguan, melalui pengaktifan imun seterusnya sistem saraf pusat (CNS), mengenakan beban yang besar kepada sektor awam dan kesihatan. Walaupun pengaktifan imun boleh membantu dalam penjanaan semula dan pembaikan, bersama-sama dengan pelbagai mekanisme lain seperti pengehadan jangkitan virus neurotropik dan penyingkiran sel nekrotik, ia juga boleh membawa kepada perkembangan neurodegenerasi, iskemia, jangkitan, dan gangguan pengantara imun. Neurodegeneration ditakrifkan sebagai degenerasi neuron dan akson yang perlahan tetapi beransur-ansur dalam CNS yang mengakibatkan keabnormalan dalam fungsi selular dan, akibatnya, kematian selular [1]. Gejala yang berikutnya berpunca daripada peringkat degenerasi, bermula dengan kehilangan koordinasi dan ingatan, kepada kehilangan sepenuhnya keupayaan untuk berfungsi sebagai individu sihat normal. Tiga gangguan neurodegeneratif utama telah dikenalpasti sebagaiAlzheimerpenyakit (AD),Parkinsonpenyakit (PD), dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS) [2]. Penyakit-penyakit ini berkait rapat dengan isyarat persekitaran, imuniti yang tidak teratur, usia lanjut, dan susunan genetik individu yang terjejas [3].

Walaupun lebih 50 juta orang dipercayai terjejas oleh AD di seluruh dunia, jumlah ini semakin meningkat disebabkan oleh peningkatan purata jangka hayat dan faktor genetik dan persekitaran. Dianggarkan 152 juta penduduk diunjurkan akan terjejas menjelang tahun 2050 [4]. Ini akan mewujudkan tekanan ekonomi global yang besar pada tahun-tahun akan datang. Di luar AD, dan berdasarkanParkinsonFoundation Prevalence Project, kira-kira 10 juta individu telah membentangkan PD, dengan kira-kira satu juta milik Amerika Syarikat (AS) sahaja. Pesakit ini tunduk kepada kos tinggi yang terlibat dalam rawatan mereka melebihi perubahan lengkap kehidupan normal mereka. Beban ekonomi ini dianggarkan hampir mencecah USD 52 bilion setahun di Amerika Syarikat [5]. Patogenesis penyakit di atas dimulakan melalui pertambahan, pengagregatan, dan pengubahan protein perumah biasa, pengubahsuaian homeostasis tisu, aliran darah yang terganggu, dan kerosakan imunologi [6,7]. Sehingga kini, rawatan penyakit ini kekal paliatif, terutamanya akibat ketidakupayaan ubat terapeutik dan biomolekul untuk melintasi halangan otak darah (BBB) ​​dengan berkesan [8]. Batasan timbul melalui sel-sel endothelial microvessel otak (BMVECs), mewujudkan kapilari otak. Kepekatan tinggi enzim pemetabolisme dadah dan ekspresi pengangkut efluks ubat ke luar, bersama-sama dengan potensi pinositik rendah dan persimpangan antara sel rapat, menyekat laluan biomakromolekul dan sebatian berat molekul rendah dari darah ke otak [3]. Matlamat hasil terapeutik yang optimum berdiri teguh dalam mewujudkan kaedah terapeutik khusus tapak dan selamat untuk merawat penyakit yang mengubah hidup ini dengan berkesan. Cabaran untuk menyeberangi BBB ini berpotensi dapat diatasi melalui penggunaan sistem penghantaran nano terapeutik baru.Perubatan nano, penggabungan nanoteknologi dan perubatan, melibatkan penggunaan zarah bersaiz nano untuk mengangkut agen aktif secara farmakologi (ubat atau gen terapeutik) dengan selamat dan cekap ke tapak yang terjejas dalam badan, termasuk otak. Tambahan pula, mengeksploitasi sinergi antarananomedicinedan terapi gen mungkin lebih menjanjikan dalam merawat pelbagai penyakit, termasuk gangguan monogenik. Perubahan genetik boleh mencirikan permulaan AD dan PD. Pengetahuan menyeluruh tentang penyimpangan genetik ini adalah penting dalam mewujudkan strategi rawatan yang berkesan dan khusus untuk jenis penyakit tanpa merosakkan sel-sel badan normal. Beberapa gangguan genetik, termasuk terapi kanser, sedang disiasat olehnanomedicineintervensi berasaskan, kejayaan klinikal yang akan ditentukan dalam masa. Kertas ulasan ini meneroka kemungkinan menggunakannanomedicinedan potensi peranannya sebagai strategi terapeutik yang berkesan terhadap dua pilihanneurodegeneratifgangguan,AlzheimerdanParkinsonpenyakit.

ulasan cistanche: Perlindungan neuron

2. Penyakit Neurodegeneratif

Neurodegeneratifpenyakit membentuk sebahagian daripada kumpulan heterogen gangguan yang dicirikan terutamanya oleh degenerasi progresif dan perlahan struktur dan fungsi CNS. Klasifikasi pelbagai jenis penyakit adalah disebabkan oleh manifestasi klinikal mereka, seperti gangguan kognitif dan tingkah laku, dengan gangguan pergerakan piramid dan ekstrapiramidal menjadi yang paling biasa [9]. Terdapat disfungsi neuron secara beransur-ansur dan kematian akibat tekanan oksidatif, radang saraf, kematian sel yang diprogramkan, dan tekanan proteotoksik, dengan keabnormalan yang dicatatkan dalam sistem lisosom/autophagosomal dan ubiquitin-proteasomal [9].

Walaupun keabnormalan protein mentakrifkan kebanyakannyaneurodegeneratifgangguan, manifestasi klinikal selalunya hanya muncul seketika kemudian, dengan lebih daripada satu proses penyakit diperhatikan pada pesakit [10]. Tambahan pula, diagnostik terhalang kerana kekurangan biomarker yang tersedia, dengan pengecualian kes yang jarang berlaku di mana mutasi genetik dikenal pasti sebagai agen penyebab [11]. Gangguan keabnormalan protein yang paling biasa ialah tauopati, tindak balas transaktivasi protein pengikat DNA 43 (TDP-43) proteinopati, amiloidosis dan -sinukleinopati. Taburan neuroanatomi dan selular, bersama-sama dengan keabnormalan yang terdapat dalam konformasi protein gangguan yang berkaitan, membentuk ciri histopatologi yang membolehkan diagnosis neuropatologi gangguan [9]. Dalam AD, deposit amyloid (plak nyanyuk) (Rajah 1) sering dilihat dalam neokorteks, manakala kemasukan tau seperti kusut neurofibrillary nyata dalam neuron neokortikal. Dalam PD, kemasukan -synuclein (Rajah 1) biasanya ditemui dalam neuron neokortikal [12]. Tidak seperti kemasukan neuron yang terdapat dalam jangkitan virus yang mengandungi protein virus asing, pengagregatan protein abnormal terdiri daripada pelbagai komponen selular dan protein neuron intrinsik. Keabnormalan ini mempunyai lebih banyak sifat seperti amiloid, dengan pembentukan filamen dan struktur sekunder yang diperkaya lembaran berlipat [9]. Pengagregatan protein dalam gangguan yang berbeza ini menggambarkan templat, nukleasi, pendaraban, pertumbuhan dan penyebaran. Pengurangan dalam protein amyloidogenik ini boleh mengawal kepekatan protein yang disasarkan, dengan itu berkesan menghalang pertumbuhan dan nukleasi [13]. Oleh kerana protein amiloid- dan tau dilaporkan dilepaskan ke dalam ruang ekstraselular, yang dikawal oleh aktiviti neuron, menyasarkan punca perkembangan penyakit, mereka mungkin membatalkan pelepasan ini dengan menghentikan pelepasan selular, pengangkutan, dan pengambilan ke dalam sel, atau dengan menahan pergerakan mereka di antara sel. Oleh itu, nano-terapeutik novel boleh dirumuskan untuk mengatasi batasan terapi semasa sambil menggabungkan terapi gen untuk menyekat perkembangan penyakit.

Rajah 1. Kemunculan plak amiloid dalamAlzheimerpenyakit dan kemasukan -synuclein dalam neuron neocortical dalamParkinsonpenyakit.

Sehingga kini, tiada ubat yang tersedia untuk inineurodegeneratifgangguan, dengan rawatan semasa kekal paliatif. Perubatan Barat telah memberikan kelegaan kepada gejala yang dialami oleh pesakit yang mengalami gangguan ini, mulai dari rawatan dopaminergik untuk gangguan pergerakan yang berkaitan dengan PD kepada ubat antipsikotik yang ditetapkan untuk demensia / AD untuk merawat gejala psikologi dan tingkah laku [14,15]. Sehingga kini, terdapat beberapa ubat tersedia yang merawat gejala AD dan PD (Jadual 1 dan 2). Walaupun beberapa kelegaan diperhatikan pada pesakit, penyakit yang sentiasa berkembang menyebabkan terapi ubat tidak mencukupi dan tidak berkesan [15]. Di luar ini, had utama dalam terapi ubat adalah kepekatan ubat yang rendah dan akhirnya menyetempat di CNS berikutan pentadbiran sistemik. Ini disebabkan terutamanya oleh penghalang darah-otak (BBB), yang menghalang pengangkutan berkesan ubat-ubatan ke otak [16].

Sedangkan ada banyakneurodegeneratifgangguan yang menjejaskan individu, AD dan PD adalah dua daripada gangguan yang paling lazim, menyumbang sebahagian besar beban global berkenaan dengan gangguan CNS. Penyakit ini boleh berlaku melalui kecenderungan genetik atau secara sporadis melalui interaksi gen dengan persekitaran. Gen yang terlibat dalam neurodegeneration, metabolisme xenobiotik, dan fungsi neuron dopaminergik telah diperhatikan dikaitkan dengan PD. Sebaliknya, polimorfisme pada gen kerentanan alel epsilon 4, gen apolipoprotein E (APOE), sangat berkaitan dengan permulaan AD [17]. Penggunaannanomedicinedan terapi gen boleh membuka jalan untuk strategi rawatan baru untuk penyakit berkaitan CNS.

herba naga cistanche padang pasir

2.1. Penyakit Parkinson (PD) dan Gen Terlibat

Berbeza dengan penyakit seperti ALS, leukodystrophies, dan penyakit penyimpanan lipid, PD mempamerkan kumpulan terkurung, jelas dan padat neuron terjejas. Kajian yang berkaitan dengan PD telah dibuat lebih mudah kerana model tikus dan primat yang sedia ada. Pengetahuan tentang kelangsungan hidup, fungsi, dan perkembangan neuron dopamin juga difahami dengan baik [20]. PD terutamanya disebabkan oleh kerosakan neuron dalam substantia nigra (SN) batang otak, pengurangan neurotransmitter nigrostriatal, dan distrofi gentian unjuran yang berkaitan ke corpus striatum, yang membawa kepada kerosakan sistem motor yang berkembang kepada gejala bukan motor [20]. –22]. Sel-sel yang terjejas ini bertanggungjawab untuk mensintesis dopamin dan kawalan pergerakan melalui solekan kawasan besar yang menyelubungi otak depan. Manifestasi gejala kurang dihargai sebelum 60 peratus kehilangan neuron dopamin substantia nigra pars compacta (SNpc), yang menyebabkan kehilangan drastik (80 peratus) dopamin [23,24]. Gejala awal hadir sebagai gegaran, pergerakan perlahan, ketegaran, dan kesukaran berjalan, bersama-sama dengan sikap tidak peduli, kebimbangan, dan kemurungan [25].

Pautan genetik dalam PD telah dijelaskan sebelum ini, dengan kecacatan atau mutasi genetik yang pertama ditemui terdapat pada gen SNCA pada kromosom 4, pengekodan untuk - synuclein [26]. Siasatan lanjut mendedahkan pertindihan atau tiga kali ganda SNCA yang mencadangkan bahawa ekspresi berlebihan -synuclein boleh membawa kepada ketoksikan dan PD [27]. Gen lain yang telah dikenal pasti termasuk Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), DJ-1, ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 (UCHL 1), phosphatase and tensin homolog (PTEN), dan Parkin [21]. Mutasi monogenik yang paling biasa diperhatikan adalah dalam gen LRRK2, terutamanya mutasi dalam Gly2019Ser, diperhatikan pada pesakit yang mengalami PD dominan autosomal. Jenis mutasi ini menyumbang 1 peratus sporadis dan 4 peratus PD keluarga di seluruh dunia. Selain daripada mutasi dalam Gly2019Ser, mutasi lain telah dicatatkan dalam Arg1441His, Arg1441Cys, Arg1441Gly, ile2020Thr, Tyr1699Cys, dan Asn1437His. Gen tertentu ini mempunyai pelbagai domain interaksi protein-protein, bersama-sama dengan teras enzimatik yang membawa aktiviti GTPase dan serine-threonine kinase. Gen tersebut mempunyai mutasi Gly2019Ser dalam domain kinase, bersebelahan dengan domain Ras-of-complex (Roc) GT-Pase, yang mengakibatkan peningkatan yang tidak menggalakkan dalam aktiviti kinase LRRK2 [28].

Disebabkan ini, teknik terapi gen semasa menggunakan domain ini sebagai sasaran untuk perencat kinase LRRK2. DJ-1, yang dikodkan oleh gen PARK7, ialah protein yang sangat terpelihara yang terdiri daripada 189 asid amino yang dinyatakan dalam keadaan fisiologi, pada mulanya dikaitkan dengan PD permulaan awal yang bersifat kekeluargaan [29]. Sebelum ini dilaporkan bahawa mutasi dalam protein DJ-1 mengakibatkan penyakit dengan manifestasi klinikal parkinson seperti gegaran, diskinesia dan ketegaran [30]. Oleh itu, gen PARK7 berfungsi sebagai sasaran yang menarik untuk terapi gen, kerana ia berfungsi untuk melindungi daripada tekanan oksidatif dan kurang dinyatakan dalam PD. Kajian yang berkaitan dengan peningkatan tahap DJ{10}} untuk mendapatkan perlindungan saraf neuron dopaminergik telah disahkan menggunakan model PD tikus [31]. Sebagai alternatif, sel TAT bercantum rekombinan juga telah digunakan untuk menyeberangi BBB dan mengurangkan ketoksikan 6-hidroksidopamin (6-OHDA) semasa pentadbiran intrastriatal [32].

Fungsi sistem ubiquitin-proteasome (UPS) dikekalkan oleh ubiquitin, dan mutasi di dalamnya dicadangkan untuk terlibat dalam PD. Ini diperhatikan dalam kajian badan Lewy sel saraf dalam pesakit PD, mengenal pasti mutasi dalam gen UCHL1 sebagai punca [33]. Penurunan ekspresi gen ini mengakibatkan kemerosotan akson, ataxia motor, dan ketidakstabilan tahap ubiquitin bebas. Gen ini, yang mengandungi 223 asid amino dan menyumbang 1-2 peratus daripada protein otak manusia, sebahagian besarnya dinyatakan dalam sistem saraf periferi [34]. Sebaliknya, mutasi dalam gen UCH-L1S18Y menggambarkan fungsi perlindungan antioksidan khusus yang berpotensi mengurangkan risiko mengembangkan PD. Oleh itu, terdapat potensi yang kuat untuk aplikasi terapi gen dan/ataunanomedicinepada pesakit yang mengalami UCHL1-PD berkaitan [35,36].

Fosfatase dan homolog tensin (PTEN) dengan sifat penekan tumor berfungsi sebagai fosfatase dwi-spesifikasi dengan aktiviti fosfatase lipid dan protein. Ia juga merupakan pengawal selia laluan PI3K/AKT [37]. Walau bagaimanapun, sel-sel dengan ekspresi berlebihan PTEN menggambarkan pengaktifan dalam lata proteolitik untuk apoptosis, yang telah dikaitkan dengan penurunan dalam sel survival kinase AKT, yang membawa kepada kerosakan neuron dan kematian [38]. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa peningkatan AKT boleh mengurangkan tahap tekanan oksidatif dan kematian sel, dan oleh itu memainkan peranan terapeutik dalam mengurangkan kerosakan neuron. Tambahan pula, PTEN-induced kinase 1 (PINK1) telah menggambarkan peranan penting dalam kerosakan DNA oksidatif, menghalang tekanan oksidatif mitokondria, autophagy, dan pemuliharaan mitokondria. Oleh itu, ia membalikkan fungsi apoptosis PTEN yang terlalu tertekan dalam kerosakan sel neuron [39,40].

Gen PARK2 dicatatkan sebagai bentuk remaja resesif autosomal yang paling biasa bagi PD dan merupakan penyumbang penting kepada PD onset awal sporadis dan keluarga [41]. Parkin dikodkan oleh gen PARK2 dan dicirikan oleh domain cincin-antara cincin E3 ubiquitin ligase, yang bertanggungjawab untuk pemangkinan ubiquitin yang dilekatkan secara kovalen kepada substrat tertentu dan pengawalseliaan proses selular penting seperti apoptosis dan kawalan kualiti mitokondria. 42–44]. Kehilangan fungsi Parkin mengakibatkan ubiquitination protein mitokondria di hilir kinase PINK1, mengakibatkan mitophagy [45]. Pembentukan mitokondria yang tidak berfungsi dan rosak ini menyebabkan tekanan oksidatif, mengakibatkan kehilangan neuron dopaminergik dan berlakunya gejala motor PD [41].

Oleh itu, kejatuhan gen bagi gen yang terlalu tertekan atau ekspresi gen yang kurang tertekan (dalam kes Parkin) mungkin boleh dilakukan dengan menggunakan zarah nano untuk membawa gen yang diminati atau gen terapeutik untuk menyasarkan kawasan spesifik otak. Walaupun ia mungkin rumit, memahami genetik yang berkaitan dengan PD adalah sangat penting dalam mereka bentuk rawatan yang berkesan pada peringkat genetik. Memandangkan individu hadir dengan genetik yang berbeza-beza, 'ubat peribadi' menggunakan strategi gen terapeutik memegang janji yang besar, terutamanya untuk mengurangkan kesan sampingan.

faedah ekstrak cistanche: mencegah penyakit Alzheimer

2.2. Penyakit Alzheimer (AD) dan Gen Terlibat

AD adalah salah satu penyebab demensia yang tidak dapat dipulihkan yang paling biasa, penyakit neurodegeneratif progresif yang menjelma sebagai kehilangan kemahiran kognitif dan ingatan secara beransur-ansur. AD menyumbang 60-80 peratus daripada kes demensia [46]. Kemerosotan saraf berlaku akibat pemendapan plak ekstraselular -amyloid dan pemendapan kusut neurofibrillary intrasel yang menyebabkan neurotoksisiti dan kehilangan sinaptik [47]. Gen protein prekursor amiloid (APP), presenilin 1 (PSEN1), dan presenilin 2 (PSEN2) adalah dominan dalam bentuk dominan autosomal AD, manakala apolipoprotein E (ApoE) terbukti dalam AD sporadis. Patogenesis AD mempamerkan pelbagai mekanisme, dengan pemprosesan APP menjadi amyloid-beta peptida (A ) melalui kompleks -secretase dan y-secretase yang dikenal pasti sebagai mekanisme utama dan sasaran yang berpotensi untuk terapeutik [48]. Ini boleh melibatkan penggunaan perencat enzim pembelah APP, seperti caspases, meprin- , protein seperti rhomboid- 4 (RHBDL4), metalloproteinase matriks jenis membran (MT-MMPs/n-secretes), dan legumain (6-rahsia) [48,49].

Mutasi dalam gen PSEN1 adalah penyebab paling biasa AD keluarga (FAD). Gen ini mengekod untuk presenilin-1 (PS1), yang bertanggungjawab untuk pemangkinan y-secretase, yang membelah beberapa protein transmembran jenis 1, seperti Notch dan APP [50]. Sebelum belahan yang disebutkan di atas, belahan berlaku melalui -secretase untuk menghasilkan A . Ini menghasilkan pengeluaran A 40 dan A 42, dengan produk terakhir adalah hidrofobik dan agregasi A nukleus dalam otak, yang membawa kepada pemendapan plak amiloid. Ini telah dilaporkan sebagai mekanisme patogenetik yang menyebabkan FAD [51]. Oleh kerana sifat semula jadi presenilin terlibat dalam ingatan dan pembelajaran, bersama-sama dengan kelangsungan hidup neuron berikutan perkembangan umur, adalah dicadangkan bahawa mutasi dalam PSEN1 membawa kepada kehilangan fungsi presenilin, mengakibatkan demensia dan neurodegenerasi dalam FAD [50]. Sebaliknya. kepada PSEN1, mutasi PSEN2 jarang berlaku, dengan kurang daripada 40 mutasi dikenal pasti.

Selain perkembangan AD dengan usia, aspek persekitaran dicadangkan untuk memainkan peranan utama dalam bentuk AD yang diwarisi secara autosom [51]. Mutasi dalam gen ini bertanggungjawab untuk AD (EOAD), AD onset lewat (LOAD), demensia frontotemporal (FTD), dan demensia dengan badan Lewy (DLL), bersama-sama dengan penyakit lain seperti kardiomiopati diluaskan (DCM) dan kanser payudara [37,52]. Mekanisme patogenetik yang berkaitan dengan mutasi dalam PSEN2 dan PSEN1 adalah serupa, tetapi dengan pengagregatan A 42 berlaku pada tahap yang lebih rendah untuk PSEN2 [53]. Kedua-dua PSEN 1 dan PSEN2 mungkin calon yang ideal untuk campur tangan terapeutik melalui terapi gen dannanomedicine.

ApoE bertanggungjawab untuk pengangkutan lipid dan pembaikan kecederaan di otak. Polimorfisme yang berkaitan dengan gen ini memberi predisposisi seseorang kepada AD [54]. Walaupun kebanyakan mutasi berlaku pada alel E3, mutasi alel E4 menimbulkan risiko yang lebih besar kepada AD dan memberikan peningkatan risiko untuk penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia dan angiopati amiloid serebrum [55]. ApoE membenarkan penghantaran lipid dan A melalui pengikatan seterusnya kepada reseptor permukaan sel pada otak. Oleh itu, mutasi mengakibatkan permulaan peristiwa toksik yang membawa kepada neurodegenerasi melalui disfungsi sinaptik. Tambahan pula, ApoE bertanggungjawab untuk pengawalan dan pembersihan pengagregatan A, metabolisme glukosa, fungsi mitokondria, pengangkutan lipid otak, keradangan saraf, dan isyarat neuron, dengan mutasi yang memberi kesan ketara kepada individu [54].

cistanche deserticola ma

Sila klik di sini untuk Bahagian 2