Sirtuin Nuklear Dan Penuaan Sistem Imun

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Sistem imun mengalami perubahan besar dengan usia yang mengakibatkan populasi imun berubah, keradangan berterusan, dan keupayaan berkurangan untuk melancarkan tindak balas imun yang berkesan terhadap patogen dan sel kanser. Perubahan berkaitan penuaan dalam sistem imun disambungkan kepada penyakit berkaitan usia yang lain, menunjukkan bahawa peremajaan sistem imun boleh memberikan laluan yang boleh dilaksanakan untuk meningkatkan kesihatan keseluruhan pada warga tua. Keluarga protein Sir2, juga dipanggil sirtuin, telah terlibat secara meluas dalam homeostasis genom, metabolisme selular, dan penuaan. Sirtuin adalah tindak balas utama kepada tekanan selular dan persekitaran dan, dalam kes sirtuin nuklear, mereka berbuat demikian dengan mengarahkan tindak balas kepada kromatin yang merangkumi peraturan ekspresi gen, penindasan retrotransposon, pembaikan kerosakan DNA yang dipertingkatkan, dan pengasingan kromosom yang setia. Dalam sistem imun, sirtuin mengarahkan pembezaan selular daripada prekursor hematopoietik dan menggalakkan polarisasi dan pengaktifan leukosit. Dalam sel stem hematopoietik, sirtuin melindungi senyap dan stemness untuk mengelakkan keletihan selular. Kawal selia pengeluaran sitokin, yang, dalam banyak kes, memerlukan peraturan NF-KB, adalah mekanisme berciri terbaik yang mana sirtuin mengawal kereaktifan imun semula jadi. Dalam imuniti adaptif, sirtuin menggalakkan pembezaan subset sel T dengan mengawal pengawal selia induk, dengan itu memastikan keseimbangan optimum tindak balas yang bergantung kepada sel penolong (Th) T. Sirtuin sangat penting untuk pengawalan imun, tetapi Cara mereka mengawal imunosenescence tidak difahami dengan baik. Kajian ini memberikan gambaran keseluruhan integratif tentang perubahan yang berkaitan dengan penuaan sistem imun dan potensi hubungannya dengan peranan sirtuin nuklear dalam sel imun dan penuaan organisma keseluruhan. Memandangkan sifat anti-penuaan sirtuin, memahami cara ia menyumbang kepada tindak balas imun adalah sangat penting dan boleh membantu kami membangunkan strategi baru untuk meningkatkan prestasi imun dalam organisma penuaan.

Kata kunci:sirtuin; epigenetik; penuaan; sistem imun; penuaan imun; keradangan

1. Pengenalan

Fungsi selular dan organisma pasti akan terjejas dengan usia.bioflavonoidDengan peningkatan umur purata masyarakat, terdapat pertumbuhan dalam usaha penyelidikan yang dilaburkan dalam asas molekul dan selular penuaan. Matlamat utama adalah untuk memanjangkan jangka hayat atau jangka kesihatan melalui terapi atau tabiat yang sama ada melambatkan kemunculan sindrom degeneratif atau meredakan akibatnya. Pada tahun 2013, Lopez-Otin et al. mentakrifkan sembilan ciri penuaan mamalia dari perspektif selular. Ini termasuk perubahan dalam epigenome, ketidakstabilan genom, disfungsi mitokondria dan sel stem, dan kehilangan proteostasis[1]. Kehilangan kecergasan selular akibat daripada perkembangan progresif kecacatan patologi ini akhirnya menjejaskan fungsi organisma dan dijangka boleh disasarkan secara terapeutik.

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Dalam konteks ini, sistem imun kini diiktiraf sebagai pemacu penting proses penuaan. Sebagai contoh, pemadaman khusus faktor pembaikan DNA Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) dalam sel stem hematopoietik mengakibatkan bukan sahaja kerosakan DNA yang lebih besar dalam subtipe sel imun tetapi juga dalam penuaan pramatang dan penuaan organisma. Tambahan pula, pemindahan splenosit tua kepada tikus muda sudah cukup untuk mempercepatkan fenotip penuaan, manakala pemindahan splenosit muda kepada tikus tua mengurangkan penanda penuaan dalam beberapa tisu bukan imun [2].

Cistanche boleh anti-penuaan

Walaupun bukti terkini yang menarik ini, mekanisme penuaan mempengaruhi fungsi imun telah lama menjadi perkara yang menarik. Fungsi imun yang betul sebahagian besarnya bergantung pada tindakan bersepadu komponennya yang pelbagai, dan penuaan sel imun diperhatikan pada hampir semua jenis sel imun. Oleh itu, gangguan kumulatif dalam fisiologi sistem imun akhirnya mengurangkan keupayaannya untuk bertindak balas terhadap kedua-dua penghinaan eksogen dan endogen[3]. Akibat praktikal imunosenescence melibatkan pembersihan sel yang rosak dan berpotensi berbahaya; peningkatan serentak penanda penuaan dalam organ bukan imun; risiko yang lebih tinggi untuk mendapat kanser, diabetes, gangguan neurodegeneratif, autoimun dan penyakit lain; dan tindak balas yang lemah terhadap jangkitan dan vaksin[4-6]. Satu manifestasi utama penuaan imun semula jadi ialah pembikinan dalam filem, keradangan gred rendah yang berterusan yang secara beransur-ansur membawa, antara lain, sel stem hematopoietik (HSC) dan sel T keletihan, sekali gus menjejaskan fungsi imun.beli cistancheDi samping itu, keradangan dianggap memudahkan timbulnya penyakit yang bergantung kepada usia [7] Contohnya, kereaktifan mikroglia yang lebih teruk (sejenis makrofaj dalam otak) telah dikaitkan dengan neurotoksisiti dan penyakit neurodegeneratif [8]. Bersama-sama, kecacatan dalam fungsi imun ini sangat menjejaskan fisiologi organisma, menonjolkan peranan utama imunosenescence dalam keseluruhan proses penuaan.

Sirtuin ialah keluarga protein yang dipelihara secara evolusi yang mempunyai aktiviti enzimatik deacetylase dan ADP-ribosyltransferase yang bergantung kepada NADt [9]. Dalam mamalia, terdapat tujuh sirtuin [10], yang boleh disetempatkan sama ada dalam nukleus, seperti halnya untuk SIRT1, SIRT6, dan SIRT7, atau dalam mitokondria, seperti halnya SIRT3, SIRT4, dan SIRT5.SIRT2. kebanyakannya terdapat dalam sitoplasma tetapi mengikat kromosom semasa mitosis. Sirtuin menggalakkan penyesuaian selular kepada tekanan dengan mengawal selia epigenetik dalam nukleus, metabolisme selular dalam mitokondria, dan crosstalk antara mereka. Sirtuin nuklear mengawal fungsi kromatin melalui rangkaian pengawalseliaan kompleks substrat histon dan bukan histon. Dalam hal ini, peraturan maklumat epigenetik yang bergantung kepada sirtuin berkait rapat dengan asetilasi lisin (K) (ac) histon H3 dan H4, termasuk H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac, dan H3K36ac (Rajah 1). -deasetilasi histon yang bergantung berkait rapat dengan peraturan metilasi histon (me) bagi sisa lisin yang sama atau berdekatan. Sebagai contoh, SIRT1 mengatur pembentukan heterokromatin melalui penyahetilasi H3K9ac dan penindas pengaktifan homolog 1 (SUV39H1) variasi 3-9 [11]sehingga meningkatkan H3K9me3, tanda heterokromatik pola dasar. Semasa peralihan G2/M, SIRT2 menyokong pemeluwapan kromosom dengan menyahasetilasi H4K16ac dan serentak mengaktifkan protein 7 (PR-SET7)metiltransferase yang mengandungi domain PR/SET untuk mendorong monometilasi H4K20 (H4K20mel) [12], satu lagi tanda epigenetik dengan penindasan. SIRT6 memainkan peranan penting dalam pembungkaman gen[13], pembaikan kerosakan DNA [14]dan pengasingan kromosom [15] melalui peraturan H3K9ac, H3K56ac, dan H3K18ac, masing-masing, dan fungsi SIRT7 dalam gen [16] dan pembungkaman retrotransposon [17] dan DNA pembaikan kerosakan [18] melalui nyahetilasi H3K18ac dan H3K36ac. Perlu diperhatikan bahawa, di bawah tekanan selular, auto-ribosilasi SIRT7 membawa kepada pengambilannya kepada kromatin melalui interaksi makro-H2Al, mengakibatkan penyesuaian transkrip gen [16]. Sirtuin adalah protein yang dinyatakan di mana-mana dengan peranan penting dalam banyak tisu [19]. Di peringkat organisma, sirtuin nuklear memainkan peranan utama dalam menentukan permulaan penuaan dan jangka masa kesihatan. SIRT1, SIRT6 dan SIRT7 dikaitkan dengan umur panjang manusia dan tikus [20-22], dan tikus yang mengekspresikan SIRT6 secara berlebihan di seluruh badan atau SIRT1 khususnya di dalam otak memanjangkan jangka hayat [23,24]. Sehubungan itu, tikus kekurangan Sirt1, Sirt6 dan Sirt7 gen menghasilkan sindrom seperti progeroid [18,25,26], dan tikus kekurangan Sirt2-meningkatkan risiko kanser[12,27]. Sirtuin sangat dinyatakan dalam sel imun dan memainkan pelbagai peranan dalam pengeluaran sitokin, keradangan, dan perkembangan tindak balas semula jadi dan penyesuaian. Di sini, kami menyemak peranan sirtuin nuklear dalam sel imun dan membincangkan kaitannya dengan penuaan sistem imun.

2.HSCS

HSC bertanggungjawab untuk penjanaan jangka panjang jenis sel darah dan boleh dikelaskan sebagai HSC jangka panjang dan pendek. HSC jangka panjang (LT-HSCs) ialah populasi senyap yang mengekalkan penjanaan jenis sel darah sepanjang hayat. Mereka mula-mula membezakan ke dalam HSC jangka pendek (ST-HSCs), yang mampu menyusun semula petak myeloid dan limfoid selama beberapa minggu (Rajah 2). Semasa penuaan, HSC mengalami kemerosotan yang berkaitan dengan usia yang ketara. Pengubahan sel-intrinsik dan sel-ekstrinsik secara progresif HSC berumur prima untuk membentuk fenotip yang menyerupai HSC muda yang diaktifkan [28]. Pada keadaan mantap, HSC muda diam melainkan cabaran organisma, terutamanya jangkitan, timbul, dalam kes ini mereka menukar metabolisme mereka secara dramatik untuk mengekalkan pengeluaran de novo besar-besaran progenitor sel imun. Oleh itu, peningkatan kekerapan cabaran ini dengan usia, bersama-sama dengan keradangan kronik dan tekanan organisma, secara beransur-ansur mengganggu rehat HSC. Aktiviti HSC yang tidak normal akhirnya menimbulkan keletihan HSC, mengurangkan kapasiti penjanaan semula dan kecenderungan myeloid [29]. Tambahan pula, hematopoiesis klonal membantu secara hierarki melembapkan kecergasan sistem imun apabila ia semakin tua. Dalam HSC yang berumur, pembaikan DNA yang rosak, kerosakan DNA kumulatif, dan tekanan replikasi semakin menyebabkan ketidakstabilan genomik yang boleh diwarisi secara klon oleh keturunan selular mereka [30]. Oleh itu, penuaan HSC menjejaskan kuantiti dan kualiti sel imun progenitor dan matang.

Rajah 2. Gambaran keseluruhan ontogeni sistem imun dan hubungannya dengan aktiviti sirtuin nuklear. Hematopoiesis bermula dalam sumsum tulang melalui pembezaan berurutan sel stem hematopoietik (HSC) kepada nenek moyang sel imun yang berbeza (bahagian atas). Sel imun semula jadi berasal daripada progenitor myeloid biasa (MCP) dan melibatkan pelbagai jenis sel imun termasuk monosit (Mo), makrofaj (Mϕ), eosinofil (Eos), basofil (Baso), dan neutrofil (Neu) (bahagian bawah kiri). Nenek moyang limfoid biasa (CLP) menimbulkan sel B dalam sumsum tulang dan sel T dalam timus (thy) (bahagian bawah kanan). Sel pembunuh semulajadi (NK), walaupun mempunyai asal limfoid, memainkan peranan penting dalam imuniti semula jadi terhadap tumor dan sel yang dijangkiti virus. Sel dendritik (DC) mempunyai asal limfoid dan myeloid (tidak ditunjukkan dalam rajah ini) dan berada di antara fasa imuniti semula jadi dan adaptif. Ikon Sirtuins menandakan peranan khusus jenis sel sirtuin. ST-HSC:HSC jangka pendek; LT-HSC: istilah gong; MPP: nenek moyang berbilang kuasa. Rajah dicipta dengan BioRender.com.

Pada masa yang sama, penyahkawalseliaan metabolik, perubahan epigenetik, dan kehilangan homeostasis mitokon-drial adalah ciri utama penuaan HSC [28,29]. Kecacatan ini sangat saling berkaitan, dan sirtuin telah dicadangkan untuk diletakkan di persimpangan mereka [29]. Sesungguhnya, SIRT1, SIRT2 dan SIRT7 dikurangkan semasa penuaan dalam HSC (Rajah 2 dan 3), dan ekspresi SIRT7 dikurangkan dalam iPSC senescent [31-33]. Selanjutnya, tanda histon sasaran SIRT1 dan SIRT2 H4K16ac dikurangkan dalam HSC yang berumur [34].Beberapa kajian telah melaporkan SIRT1 penting untuk integriti HSC dan untuk mengekalkan kapasiti pembaharuan diri dan spesifikasi keturunan mereka. Sirt1/HSCs menyusun semula beberapa ciri HSC berumur [39]. Sama seperti apa yang diperhatikan semasa penuaan, Sirtl / HSC melarikan diri dari ketenangan dan mempamerkan peningkatan kerosakan DNA dan pengumpulan ROS. Terutamanya, aktiviti faktor transkripsi Forkhead Box(FOXO3), yang mengekalkan kapasiti senyap dan pembaharuan diri dalam HSC, dikawal secara positif oleh deasetilasi SIRT1 dalam HSC dan jenis sel lain.sistanchPenghapusan SIRT1 pada tikus dewasa menjadikan HSCs bias myeloid dan mendorong anemia dan limfopenia. Begitu juga, beberapa gen yang biasanya dikawal selia dalam HSC berumur menunjukkan peningkatan ekspresi apabila pemadaman Sirt1. Semasa penuaan, bilangan HSC secara paradoks meningkat sebagai akibat daripada kehilangan ketenangan, yang akhirnya mengurangkan kapasiti penjanaan semula HSC. Sehubungan itu, dengan ketiadaan SIRT1, kekerapan LSK (Linage-Sca-1 ditambah Kit tambah , populasi selular heterogen yang mengandungi HSC) sel dan LT-HSC meningkat, walaupun kekerapan ST-HSC tidak terjejas [39 Sebaliknya, perencatan farmakologi akut SIRT1 dengan Sirtinol (Jadual 1) dalam sel LSK janin murine mengurangkan kekerapan sel LSK, menunjukkan bahawa kehilangan aktiviti SIRTI secara temporal atau kronik boleh mempunyai kesan yang berbeza terhadap biologi HSC. Dalam sel LSK kultur ex vivo, perencat pan-sirtuin nicotinamide (NAM) menggalakkan pembezaan HSC, manakala resveratrol agonis sirtuin mengekalkan kekukuhan dengan menekan pembezaan HSC. Begitu juga, sel LSK kultur in vitro dari Sirtl/tikus menunjukkan kapasiti pembaharuan diri yang lebih rendah sebagai akibat daripada mekanisme yang melibatkan penindasan FOXO, pengaktifan p53, dan pengumpulan ROS [35].Walaupun downregulation SIRT1 telah dilaporkan dalam HSC lama, terdapat beberapa penemuan yang bercanggah dalam hal ini, jadi ia adalah satu perkara yang perlu diperdebatkan. Rimmele dan rakan sekerja melaporkan pada tikus bahawa ekspresi SIRT1 lebih tinggi dalam sel LSK daripada jumlah sel sumsum tulang (BM), manakala HSC murine tua menyatakan tahap SIRT1 yang berkurangan [39]. Sebaliknya, Chambers et al. tidak menemui sebarang downregulation transkripsi berkaitan usia SIRT1 dalam HSC murine [32]. Kajian yang dijalankan oleh Xu et al. tidak mendedahkan ekspresi pembezaan SIRTl dalam sel LSK daripada tikus tua, sama ada. Walau bagaimanapun, mereka melaporkan mekanisme yang menarik di mana tahap protein SIRT1 berkurangan selepas transkripsi disebabkan oleh degradasi autofagik terpilih protein SIRT1 [49].

Sirtuin juga telah terlibat dalam pemeliharaan integriti mitokondria dalam HSC semasa penuaan. Sesungguhnya, SIRT2 telah dikaitkan dengan penyelenggaraan homeostasis HSC pada tikus tua melalui penindasan domain pyrin keluarga NLR yang mengandungi 3 (NLRP3) inflammasome, kompleks protein multimerik yang terlibat dalam mengesan kerosakan dan corak molekul yang berkaitan dengan patogen. Dalam HSC yang berumur, tekanan mitokondria boleh mencetuskan pengaktifan NLRP3, dan pengaktifan menyimpang NLRP3 inflammasome diketahui memacu kematian sel dan penurunan fungsi dalam HSC semasa penuaan.cistanche AustraliaWalaupun Sirt2/tikus muda mempunyai frekuensi HSC biasa dengan kapasiti penjanaan semula penuh, HSC lebih rendah pada tikus Sirt27 lama. Terutamanya, SIRT2 dinyatakan pada tahap yang dikurangkan dalam HSC berumur, yang dikaitkan dengan pengaktifan inflammasom NLRP3 yang lebih besar, dengan itu mewakili mekanisme yang munasabah penurunan HSC dalam Sirt2-/tikus tua [36].

SIRT6 tidak berkaitan secara langsung dengan HSC dalam konteks penuaan, tetapi ia diketahui diperlukan untuk ketenangan dan kebajikan HSC. Kekurangan SIRT6 mengakibatkan fenotip HSC progeroid disebabkan oleh disregulasi epigenetik isyarat Wnt. Homeostasis HSC sebahagian besarnya dipengaruhi oleh ligan Wnt dan isyarat, yang membantu mengekalkan integriti HSC [50,51]. SIRT6 berinteraksi dengan faktor transkripsi isyarat Wnt LEF1 (faktor pengikat penambah limfoid 1), yang merekrut gen sasaran SIRT6 ke Wnt. Pada penganjur gen ini, SIRT6 menyahsetilasi sasarannya H3K56ac dan dengan itu menyenyapkan ekspresi mereka.faedah cistancheDengan ketiadaan SIRT6, gen sasaran Wnt menjadi terlalu tertekan, mengakibatkan percambahan HSC yang menyimpang yang akhirnya membawa kepada keletihan HSC dan kapasiti pembaharuan diri yang berkurangan. Fenotip kekurangan Sirt6 ini boleh diterbalikkan dengan perencatan isyarat Wnt[37].

SIRT7 sangat dinyatakan di seluruh sistem hematopoietik [52]. Tikus knock-out SIRT7 mempamerkan fenotip progeroid seluruh badan [18], dan Sirt7/HSCs menunjukkan beberapa ciri HSC yang berumur: kehilangan ketenangan, bias myeloid, dan peningkatan kecenderungan untuk memasuki kitaran sel apabila dirangsang dengan sitokin ex vivo [31]. ].Dalam HSC, SIRT menindas ekspresi beberapa pengekodan gen untuk protein ribosom mitokondria dan faktor transkripsi dengan interaksi langsung dengan penganjurnya dalam cara yang bergantung kepada faktor pernafasan nuklear 1 (NRF1). Sel-sel imun yang berumur menunjukkan disregulasi mitokondria, yang melibatkan fungsi mitokondria yang tidak cekap dan peningkatan jisim mitokondria [38] Disfungsi mitokondria membawa kepada pengumpulan protein tersalah lipat dan menimbulkan tindak balas protein terungkap mitokondria (mtUPR), tindak balas penyesuaian yang bertujuan untuk memulihkan proteos mitokondria yang terjejas . Sirt7/HSC memaparkan peningkatan jisim mitokondria dan ekspresi basal gen mtUPR yang dipertingkatkan, manakala SIRT{14}}mengetuk. sel ke bawah (KD) menunjukkan pelepasan protein tersalah lipat yang tidak cekap. Ini menunjukkan bahawa Sirt{15}}h HSC adalah tertakluk kepada tekanan mitokondria konstitutif, yang menjadikannya menggunakan fenotip sel imun yang berumur. Dalam HSC yang berumur, transkripsi DNA ribosom (rDNA) telah dikaitkan dengan replikasi dan peningkatan kerosakan DNA. SIRT7 ialah pengawal selia utama transkripsi rDNA [52], bertindak melalui kawalan komponen berbeza dari jentera transkrip basal, tetapi sama ada fungsi ini boleh memainkan peranan dalam proteostasis dan metabolisme dalam HSC yang berumur tidak diketahui.

3.Kekebalan bawaan

Imuniti semula jadi melibatkan pelbagai jenis sel, termasuk sel pembunuh semulajadi (NK), pelbagai populasi makrofaj, monosit, sel dendritik, neutrofil, eosinofil dan basofil (Rajah 2). Sel imun semula jadi berasal dari sel stem hematopoietik dalam sumsum tulang dan, dalam beberapa kes, melalui pembaharuan diri secara langsung [53]. Pada masa dewasa, sel imun semula jadi berada di kebanyakan tisu kita, di mana ia memainkan peranan penting dalam bertindak balas terhadap ancaman luar dan dalam homeostasis tisu. Kelimpahan, pengedaran dan fungsi sel imun semula jadi berubah dengan ketara dengan penuaan, rembesan gred rendah jangka panjang dan konstitutif sitokin proinflamasi menjadi ciri penting yang menyumbang kepada proses penuaan. Sesungguhnya, keadaan keradangan kronik, atau keradangan ini, adalah ciri khas imunosenescence yang secara aktif menyumbang kepada kemerosotan tisu imun dan bukan imun [54]. Sirtuin mengawal fungsi sel imun semula jadi pada pelbagai peringkat dengan implikasi penting untuk penuaan imun dan organisma (Rajah 2). Untuk sebahagian besar, downregulation sirtuin dalam sel imun semula jadi manusia dikaitkan dengan proses proinflamasi, dan ekspresi berlebihan mereka dianggap melindungi tisu. Begitu juga, kekurangan sirtuin khusus seluruh badan atau myeloid pada tikus mengakibatkan perkembangan keadaan keradangan yang berbeza, termasuk autoimun, obesiti dan neurodegenerasi [55-58].

Artikel ini diekstrak daripada Gen 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes