Jalan Terapeutik Baru yang Menjanjikan Curcumin dalam Penyakit Otak

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Curcumin, polifenol pemakanan yang diasingkan daripada Curcuma longa (kunyit), biasanya digunakan sebagai herba dan rempah ratus di seluruh dunia. Kerana kesan bio-farmakologinya, kurkumin juga dipanggil "rempah kehidupan", sebenarnya, diakui bahawa kurkumin mempunyai sifat penting seperti anti-oksidan, anti-radang, anti-mikrob, antiproliferatif, anti-tumoral, dan anti penuaan. Penyakit neurodegeneratif seperti Penyakit Alzheimer, Penyakit Parkinson, dan Multiple Sclerosis ialah sekumpulan penyakit yang dicirikan oleh kehilangan progresif struktur dan fungsi otak akibat kematian neuron; pada masa ini, tiada rawatan yang berkesan untuk menyembuhkan penyakit ini. Kesan perlindungan kurkumin terhadap beberapa penyakit neurodegeneratif telah dibuktikan oleh kajian in vivo dan in vitro.saiz zakar cistancheKajian semasa menyerlahkan penemuan terkini mengenai kesan neuroprotektif curcumin, bioavailabilitinya, mekanisme tindakannya, dan kemungkinan penggunaannya untuk pencegahan atau rawatan gangguan neurodegeneratif.

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

Kata kunci:curcumin; flavonoid semula jadi; keradangan saraf; anti-radang; penyakit neurodegeneratif; Penyakit Alzheimer; penyakit Parkinson; sklerosis berbilang; glioblastoma pelbagai bentuk; epilepSy

1. Pengenalan

Bukti terkini menunjukkan bahawa penggunaan nutraseutikal dan makanan tambahan boleh membawa perlindungan kepada sistem saraf pusat (CNS) dengan memelihara neuron daripada kerosakan yang disebabkan oleh tekanan, menekan keradangan saraf, dan meningkatkan prestasi neurokognitif.

Curcumin adalah salah satu konstituen curcuminoid yang terdapat dalam kunyit (Curcuma longa Limn) dan merupakan herba saka dari keluarga Zingiberaceae. Kunyit, juga dipanggil "rempah emas" digunakan sebagai ubat dalam perubatan tradisional dan juga digunakan secara meluas dalam masakan Asia sebagai bahan tambahan makanan dan sebagai agen pewarna dalam industri minuman [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiena-3, 5-dione ialah nama IU-PAC bagi curcumin, formula kimianya ialah CanHzoOg dan ia mempunyai berat molekul 368.38g/mol. Pelbagai aktiviti biologi dan sifat terapeutik kurkumin adalah disebabkan oleh kimianya, khususnya kumpulan hidroksil fenolik, bis- , -tak tepu -diketone pusat, ikatan dua konjugasi, dan kumpulan metoksi bertanggungjawab terhadap kesan bio-farmakologinya. Kurkumin ialah molekul lipofilik, dengan keterlarutan yang lemah dalam air atau larutan hidrofilik, sebaliknya, ia mudah larut dalam pelarut organik seperti metanol, etanol, aseton, dan dimetil sulfoksida, kloroform [2].

Kompleks curcuminoid mengandungi curcumin, demethoxycurcumin dan bis-deme thoxycurcumin [3].

Cistanche boleh anti-penuaan

Curcumin, seperti fitokimia lain, mempunyai aktiviti pleiotropik pada sel, sebenarnya, kerana keupayaannya untuk berinteraksi dengan banyak protein, curcumin boleh mencetuskan tindak balas selular kepada rangsangan luar. Di samping itu, curcumin naik-turun mengawal pelbagai miRNA dan boleh menyebabkan perubahan epigenetik dalam sel. Beberapa ujian in vitro, in vivo dan klinikal telah memberi tumpuan kepada kesan terapeutik yang berpotensi curcumin termasuk antioksidan [4], imunomodulator, pelindung kardio [5], nefroprotektif [6], hepatoprotektif [7,8], anti-neoplastik [9]. ,10], anti-mikrob, anti-diabetes [11]anti-reumatik[12] anti-penuaan [13], anti-radang terutamanya anti-neuroinflamasi [14]serta sifat menghalang untuk mikroglia [15].

Walaupun banyak manfaat terapeutiknya, sebatian bioaktif ini mempunyai bioavailabiliti yang lemah kerana penyerapan yang tidak mencukupi, ketidakstabilan kimia dan metabolisme yang cepat dalam badan.

Untuk meningkatkan bioavailabiliti curcumin, pembawa nano telah terbukti sebagai strategi yang menjanjikan, untuk meningkatkan kesan terapeutiknya.

Disebabkan saiz nanometrik dan sifat kimianya, nanozarah [16], liposom [17,18] misel, vesikel fosfolipid [19], dan zarah nano polimer [20,21] mampu meningkatkan keberkesanan kurkumin.

Antara pembawa nano semulajadi, vesikel ekstraselular, terutamanya eksosom, digunakan sebagai sistem penghantaran dadah.serbuk cistancheEksosom dibebaskan daripada sel melalui eksositosis selepas kematangan badan multivesikular.

Eksosom dapat mengantara komunikasi selular dengan komposisi protein, lipid, dan asid nukleik mereka [22]. Membran lipid eksosom mengandungi kurkumin melalui interaksi antara ekor hidrofobik dan bahan aktif hidrofobik. Kemasukan dalam dwilapisan lipid menjamin perlindungan kurkumin daripada degradasi [23]. Malah, kurkumin dengan formulasi eksosomal lebih berkesan berkenaan dengan kurkumin liposomal dan kurkumin bebas [23].

Zhang et al. telah menunjukkan bahawa bekas curcumin yang ditadbir intranasal datang dalam model penyakit pengantara keradangan, seperti model keradangan otak yang disebabkan oleh Lipopolysaccharide (LPS), ensefalitis autoimun eksperimen, dan model tumor otak GL26, mendorong perlindungan saraf dengan mengurangkan keradangan saraf atau saiz tumor [24]. ].

Dalam kecederaan iskemia-reperfusi (I/R), eksosom yang dimuatkan kurkumin berupaya menurunkan pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) dalam lesi, mengurangkan kerosakan penghalang darah-otak (BBB), dan menyekat apoptosis neuron yang dimediasi mitokondria [25]. ]. Liposom ialah nanovesikel yang terdiri daripada dwilapisan tunggal atau berbilang fosfolipid yang menyertakan molekul hidrofilik, lipofilik, dan amphifilik [26], yang boleh digunakan untuk menghantar ubat ke tapak sasaran.

Mohajeri et al. telah menunjukkan kesan anti-radang dan anti-oksidan nano-kurkumin terpolimer yang mempunyai kesan positif pada model ensefalomyelitis autoimun eksperimen pelbagai sklerosis, dan mekanisme pembaikan myelin [27].

Nano-kurkumin mempunyai kesan neuroprotective pada kecederaan otak awal, ia sebenarnya mampu melemahkan disfungsi BBB berikutan pendarahan subarachnoid dengan menghalang pemusnahan protein simpang ketat (ZO-1, occludin, dan claudin-5) . Selain itu, nano-kurkumin mengawal selia pengangkut glutamat-1 yang mengurangkan kepekatan glutamat dalam cecair Serebrospinal (CSF) berikutan pendarahan subarachnoid dan menghalang pengaktifan mikroglia [28]. Gabungan w-3 asid lemak dan nano-kurkumin mengurangkan kekerapan serangan migrain dengan ketara melalui modulasi ekspresi gen IL-6dan tahap Protein C-Reaktif, seperti yang dibuktikan dalam satu set ujian klinikal [29 ]. Liposom yang dimuatkan CUR mengurangkan aktiviti enzim penukar angiotensin di kawasan sasaran otak dan mempotensikan pemulihan memori pada tikus dengan penyakit Alzheimer (AD) [30].

Apabila jangka hayat meningkat di seluruh dunia, penyakit neurodegeneratif meningkat dan ini membawa kepada beban ketidakselesaan sosio-ekonomi yang lebih besar untuk pesakit, keluarga, dan komuniti [31]. Penyakit neurodegeneratif dicirikan oleh gangguan yang membawa kepada gangguan progresif struktur dan/atau fungsi neuron dan rangkaian sinaptiknya akhirnya menyebabkan kehilangan fungsi otak.

AD, penyakit Parkinson (PD), penyakit Huntington (HD), Multiple Sclerosis (MS), dan amyotrophic lateral sclerosis(ALS) adalah penyakit neurodegeneratif yang paling biasa terdapat pada orang tua.

Faktor-faktor yang membawa kepada penyakit neurodegeneratif termasuk polimorfisme genetik, peningkatan umur, jantina, pendidikan yang lemah, penyakit endokrin, tekanan oksidatif, keradangan, strok, hipertensi, diabetes, merokok, trauma kepala, kemurungan, jangkitan, tumor, kekurangan vitamin, imun dan gangguan metabolik. , dan pendedahan kimia [32].

Tindak balas keradangan di dalam otak atau saraf tunjang dikenali sebagai neuroinflammation. Neuroinflammation adalah perkara biasa dalam beberapa penyakit otak, termasuk AD, PD, MS, dan banyak lagi. Proses ini dimediasi melalui pengeluaran sitokin, kemokin, spesies oksigen reaktif, dan utusan sekunder, yang boleh memusnahkan BBB, mengakibatkan kerosakan sel dan kehilangan fungsi neuron [33]. Glia, sel endothelial, dan sel imun terbitan periferal menghasilkan mediator ini. Di antara sel glial, mikroglia dan astrosit memainkan peranan penting dalam patofisiologi penyakit neurodegeneratif. Astrocytes bekerjasama untuk mengekalkan homeostasis CNS dan menggalakkan kelangsungan hidup neuron dengan mengawal trafik metabolit dan aliran darah. Sel mikroglial melihat gangguan homeostasis tisu otak dan berfungsi sebagai phago-cytes CNS [34,35]. Tujuan kajian semula ini adalah untuk menekankan kepentingan curcumin dalam rawatan AD, PD, MS glioblastoma, dan epilepsi yang memberi tumpuan kepada mekanisme tindakan yang berpotensi dalam memperbaiki perjalanan mereka.

2. Curcumin dan AD

AD mewakili punca utama demensia di seluruh dunia, menyumbang 60-80 peratus daripada kes yang didiagnosis dengan demensia [36]. Secara klinikal, AD biasanya dipaparkan oleh kehilangan ingatan, penurunan kognitif yang progresif, dan kemerosotan tahap fungsi dan prestasi sebelumnya di tempat kerja atau pada aktiviti biasa. Neurodegenerasi telah dikaitkan dengan dan didorong oleh agregat ekstraselular amiloid (A )plak dan kusut neurofibrillary intraselular (NFI) yang diperbuat daripada protein tau hiperfosforilasi dalam kawasan kortikal dan limbik otak manusia [37l. Pembentukan plak A bermula daripada pemprosesan anomali protein prekursor amiloid （APP） oleh -secretase （BACE1） dan -secretases, yang membawa kepada penghasilan pelbagai jenis monomer A, antaranya A 40 dan A 42(sangat tidak larut dan pengagregatan. - terdedah). Akibatnya, monomer A terus menjadi oligomer dan terkumpul menjadi plak. NFT adalah ciri patologi kedua AD dan terdiri daripada tau hiperfosforilasi yang dilokalkan dalam sitoplasma neuron [38]. Tau mempunyai domain pengikat mikrotubulus dan berhimpun dengan tubulin, menghasilkan pembentukan mikrotubulus yang stabil. A boleh mengaktifkan beberapa kinase, termasuk glycogen synthase kinase 3 (GSK-3 ), kinase 5(CDK5) yang bergantung kepada cyclin dan lain-lain seperti Protein Kinase C, Protein Kinase A, kinase terkawal isyarat ekstraselular 2 (ERK2), kinase serine/threonine, yang memfosforilasi tau, yang membawa kepada oligomerisasinya [39. Akibatnya, mikrotubulus menjadi tidak stabil, dan subunitnya berubah menjadi ketulan besar filamen tau, yang selanjutnya terkumpul menjadi NFI. NFI sangat tidak larut dan membawa kepada kehilangan komunikasi yang tidak normal antara neuron dan isyarat untuk memproses dan akhirnya apoptosis dalam neuron [40]. Menurut hipotesis amiloid, perubahan patologi tau dianggap sebagai peristiwa hiliran pemendapan A. Walau bagaimanapun, ia juga telah dihipotesiskan bahawa A dan tau bertindak dalam laluan selari yang menyebabkan AD dan menguatkan kesan toksik satu sama lain [41]. Memandangkan kesan sosial dan ekonomi, adalah penting untuk memahami faktor risiko yang boleh mempengaruhi perkembangan AD dan juga mencari ubat-ubatan yang boleh mencegah permulaan atau menghentikan perjalanan penyakit. tersedia untuk rawatan AD, seperti perencat acetylcholinesterase (donepezil, rivastigmine, dan galantamine) dan memantine antagonis glutamat, yang tidak berkesan dalam menghentikan kursus progresif penyakit 42].ekstrak cistanche salsaBaru-baru ini, FDA meluluskan penggunaan ubat pertama dengan mekanisme pengubahsuaian penyakit yang diduga, Aducanumab, yang merupakan antibodi monoklonal manusia yang bertindak balas secara selektif dengan agregat A dan mengurangkan plak A di otak, sekali gus meramalkan manfaat klinikal yang penting. Walau bagaimanapun, ujian klinikal pasca kelulusan diperlukan untuk mengesahkan manfaat klinikal ubat sebenar [43]. Beberapa sebatian semula jadi baru-baru ini telah disiasat untuk lebih memahami potensi keberkesanannya dalam "rawatan" AD[44]. Penyelidikan semasa tertumpu pada mekanisme tindakan curcumin dan peranannya dalam modulasi perkembangan AD.

Mekanisme tindakan Curcumin adalah pleiotropik (Jadual S1)[45] dan menyasarkan kedua-dua A dan tau (lihat Rajah 1). Selain itu, ia memodulasi aspek lain proses penyakit: ia juga mengikat tembaga, menurunkan paras kolesterol, mengubah suai aktiviti mikroglial, menghalang asetilkolinesterase, meningkatkan laluan isyarat insulin, dan bertindak sebagai antioksidan [45]. Curcumin nampaknya menyasarkan A pada tahap yang berbeza. Malah, ia telah diterangkan bahawa ia menghalang pengeluaran A; lebih-lebih lagi, curcumin menghalang pengagregatan kedua-dua in vitro dan dalam model tetikus sekali gus menghalang pembentukan plak dan ia menggalakkan pengasingan bentuk fibrillar [46].

Mengenai pengeluaran A, kajian in vitro menunjukkan bahawa curcumin bertindak sebagai perencat BACE1, yang terlibat dalam pembelahan APP[47l. Keputusan ini telah disahkan dalam model tetikus AD, menunjukkan bahawa curcumin merendahkan ekspresi BACE1, dengan itu mengurangkan pembentukan A [48].

Selain itu, kurkumin nampaknya menghalang pengaktifan GSK-3 -bergantung kepada presenilin 1(PS1) dan seterusnya mengurangkan pengeluaran A Malah, sel neuroblastoma SHSY5Y yang dirawat dengan kurkumin menunjukkan penurunan ketara dalam tahap PS1 dan GSK-3 dan pengurangan ketara pengeluaran A dalam cara yang bergantung kepada dos dan masa [49]. GSK-3 diaktifkan apabila ia dinyahfosforilasi di tapak Ser9. Aktivitinya dikawal selia di hulu oleh Akt, kinase protein khusus serine/threonine. Phosphatidylinositol (PIP) dan fosforilasi pengantaraan PDK Akt di tapak Ser473 dan Thr308 membawa kepada pengaktifan Akt dan seterusnya fosforilasi dan perencatan GSK-3 . Aktiviti Akt dikawal secara negatif oleh PTEN, yang memangkinkan fosfoinositide untuk nyahfosforilasi menyahaktifkan isyarat PIP3. Laluan isyarat PI3K/Akt/GSK-3 juga dipengaruhi secara langsung oleh pendedahan A [50], sememangnya, oligomer aktif GSK-3 melalui nyahfosforilasi di tapak Ser9. Selain itu, A mendorong penurunan kawal selia fosforilasi Akt dan juga ekspresi berlebihan PTEN, pengawal selia negatifnya, yang membawa kepada pengaktifan hiliran GSK-3 . Curcumin menghalang kedua-dua ekspresi berlebihan mRNA PTEN, penurunan regulasi pengaktifan pengantara fosforilasi Akt, dan juga pengaktifan GSK-3 A -mediated [51,52], sekali gus mengurangkan pengeluaran A dan pembentukan plak (Rajah 2) .

Mengenai peranan kurkumin dalam menghalang pengagregatan A, telah dicadangkan bahawa kurkumin menjejaskan kestabilan daya tarikan yang diperlukan untuk pembentukan -helaian dalam plak amiloid melalui hidrofobisitinya atau interaksinya antara cincin keto atau enol dan cincin aromatik A dimer. [53]. Ketidakstabilan -lembaran juga dipengaruhi oleh interaksi antara kumpulan hidroksil kurkumin pada cincin aromatik dan poket kutub A [54].

Menariknya, kajian in vitro baru-baru ini telah memberi tumpuan kepada peranan kurkumin dalam mencegah neurotoksisiti A. Thapa et al. menunjukkan bahawa kurkumin mengurangkan kadar kemasukan A ke dalam membran plasma dan seterusnya bertindak sebagai faktor perlindungan terhadap ketoksikan membran A. Secara lebih terperinci, curcumin mengurangkan gangguan membran plasmatik akibat A, dengan itu mengelakkan kemasukan kalsium yang tinggi dan kematian sel [55]. Kesan neuroprotective curcumin, mungkin dimediasi membran, nampaknya bertindak dengan mengurangkan ketoksikan yang disebabkan oleh pelbagai konformer A, termasuk monomeric, oligomeric, pre-fibrillary, dan fibrillary A [56]. Menariknya, ia juga telah diterangkan bahawa kurkumin menggalakkan pembentukan oligomer larut "luar laluan" dan agregat pra-fibril yang tidak toksik [56]. Satu lagi kajian oleh Huang et al. menunjukkan bahawa kurkumin mampu melemahkan pengaktifan pengantara A reseptor glutamat NMDA dan dengan itu menghalang peningkatan intrasel dalam Ca² plus, yang terlibat dalam ketoksikan glutamat. Kesan curcumin pada kemurungan jalur reseptor NMDA/Ca2 plus nampaknya menghalang kerosakan sel yang disebabkan oleh A [57]. Walaupun keputusan yang menarik ini, kajian in vivo masih diperlukan untuk menterjemah penemuan ini dan mencari penggunaan klinikal yang berpotensi. Berkenaan NFI, GSK{11}} mengawal fosforilasi tau dengan menambahkan kumpulan fosfat pada residu asid amino serin dan threonine. Curcumin telah ditunjukkan untuk menghalang hiperfosforilasi tau bertindak sebagai perencat GSK{12}} [45,47]. Secara lebih terperinci, Huang et al.[51] menunjukkan bahawa kurkumin menghalang hiperfosforilasi tau akibat A yang melibatkan laluan PTEN/Akt/GSK-3 dalam kultur sel manusia dan seterusnya mempengaruhi perencatan hiperfosforilasi tau yang menghalang pengagregatan dalam NFI.

Curcumin juga boleh memainkan peranan dalam pelepasan NFT dengan pengurangan akibat ketoksikan tau. Sesungguhnya, dalam kultur sel neuron tetikus, curcumin, pada kepekatan rendah, mengimbangi ekspresi BCL2 yang berkaitan athanogene 2 (BAG2), pendamping molekul yang menyampaikan tau kepada proteasome untuk degradasi [58].batang cistancheWalau bagaimanapun, kerana kajian ini tidak dilakukan pada neuron patologi, keputusan ini perlu disahkan. Satu lagi kajian oleh Miyasaka et al. menggambarkan paras tubulin asetilasi, penunjuk penstabilan mikrotubulus, adalah lebih besar dalam nematod yang dirawat curcumin, menunjukkan bahawa curcumin boleh mengurangkan neurotoksisiti pengantara tau dengan meningkatkan penstabilan mikrotubule [59]. Selain A dan NFT, faktor lain harus diambil kira dalam patogenesis AD. Microglia mempunyai peranan penting dalam tindak balas imun semula jadi CNS dan boleh dikelaskan dalam M1 (yang merembeskan sitokin neurotoksik, prostaglandin, ROS, dan nitrik oksida) dan fenotip M2 (yang melepaskan perantara neuroprotektif dan anti-radang dan agregat protein toksik fagosit. ). Peranan mikroglia dalam AD telah dikaji secara mendalam [60]. A menyimpang mikroglia daripada neuroprotektif M2 kepada fenotip M1 neurotoksik [61]. Selain itu, Pengumpulan A mengaktifkan mikroglia, yang menghasilkan mediator keradangan sekali gus menggalakkan pengumpulan A selanjutnya, yang membawa kepada gelung maklum balas positif ini. Curcumin nampaknya memainkan peranan dalam mengurangkan neurotoksisiti akibat pengaktifan mikroglia yang disebabkan oleh A [62]. Dalam hal ini, telah dilaporkan bahawa curcumin menyekat isyarat ERK1/2 dan p38 kinase dalam mikroglia yang diaktifkan A sekali gus mengurangkan pengeluaran TNF- x, IL-1 , dan IL-6 [63] dan, sebagai tambahan, melemahkan pembebasan nitrik oksida ]64]. Selain itu, curcumin menindas phosphoinositide 2 kinase (PI3K)/Akt fosforilasi dan pengaktifan faktor nuklear-kB (NF-kB), yang mendorong pengaktifan mikroglia dan laluan neuroinflammation [64]. Menariknya, curcumin mendorong peningkatan tahap protein reseptor y(PPARy) yang diaktifkan proliferator peroksisom, dengan itu meningkatkan aktiviti anti-radang PPARy dalam merendahkan laluan NF-kB dan ERK. Sebaliknya, curcumin boleh meningkatkan kesan neuroprotektif M2 microglia: sebenarnya, A fagositosis nampaknya meningkat dalam mikroglia dalam pesakit AD yang dirawat dengan curcuminoids in vitro [65].

Pengurangan ketara dalam neurogenesis telah diterangkan secara meluas dalam AD dan penyakit neurodegeneratif lain [66]. Kerja-kerja terdahulu mendapati bahawa curcumin mengawal neurogenesis melalui pengaktifan laluan Wnt secara in vitro dan dalam zon hippocampus dan subventrikular tikus dewasa. Wnt berinteraksi dengan 7-transmembrane Frizzled receptor dan phosphorylated co-receptor low-density lipoprotein (LRP-5/6), sekali gus membawa kepada pengaktifan protein sitoplasma kusut(Dvl). Setelah diaktifkan, protein Dvl saling bertindak dengan kompleks pemusnahan Axin/APC/GSK-3 dan menghalang GSK-3 . Perencatan GSK-3 membawa kepada pengumpulan -catenin sitoplasma dan translokasinya ke dalam nukleus sel. Dalam nukleus, -catenin berinteraksi dengan kompleks promoter TCF/LEF, membawa kepada pengaktifan gen sasaran yang terlibat dalam percambahan dan pembezaan CNS. Curcumin nampaknya mempengaruhi laluan ini pada tahap yang berbeza. Secara lebih terperinci, curcumin berinteraksi dengan Wif-1 dan Dkk-1, yang merupakan molekul perencatan Wnt, sekali gus meningkatkan tahap Wnt. Selain itu, curcumin berkemungkinan berinteraksi dengan GSK-3 , sekali gus meningkatkan tahap sitoplasma -katenin dan meningkatkan translokasi nuklear -catenin, yang membawa kepada aktiviti promoter TCF/LEF dan cyclin-D1 yang dipertingkatkan serta peningkatan neurogenesis. Menariknya, telah ditunjukkan bahawa walaupun kepekatan curcumin otak yang rendah (500 nM) merangsang neurogenesis, kepekatan otak yang tinggi （10 μM） menghalang neurogenesis dan neuroplastisitas [67]. Oleh itu, pilihan kepekatan curcumin harus dipilih dengan teliti. Model praklinikal kebanyakannya menunjukkan kesan positif kurkumin pada AD, walau bagaimanapun, hanya sebilangan terhad kajian klinikal telah mengkaji kesan kurkumin terhadap fungsi kognitif manusia dalam AD dan keputusan adalah kurang konsisten. Penemuan mengenai pengurangan A adalah samar-samar kerana tiada perubahan ketara dalam paras A atau tau dalam plasma atau CSF ditemui antara curcumin dan plasebo [68,69]. Sebaliknya, pengimejan neuro menyokong bahawa curcumin mengurangkan deposit A ​​dalam otak pada 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethyl) (metil)amino-2-naphthyl}ethylidene) malononitrile positron emission tomography(FDDNP-PET) dalam pesakit tidak demen [70]. Ketidakkonsistenan ini mungkin berkaitan dengan perbezaan dalam metodologi dan populasi yang disertakan |71. Selain itu, curcumin menunjukkan bioavailabiliti yang rendah dan kesannya terhadap laluan antioksidan dan neurogenesis mungkin memerlukan lebih banyak masa untuk mendorong peningkatan ketara dalam kapasiti kognitif dan pengurangan A. Oleh itu, kesan ringan yang diterangkan sebelum ini juga mungkin disebabkan oleh tempoh rawatan yang agak singkat. Kajian lanjut diperlukan untuk meningkatkan bioavailabiliti kurkumin dan untuk meneroka lebih baik kesan kurkumin pada A dan NFT, untuk memahami sama ada kurkumin mungkin penyumbang berpotensi baharu kepada pencegahan dan rawatan AD.

3. Kesan Terapeutik Curcumin dalam PD

PD adalah penyakit neurodegeneratif kedua paling biasa selepas AD. Dianggarkan 10 juta orang mengalami PD di seluruh dunia pada tahun 2020(https://www.epda.eu.com/, diakses pada 27 Oktober 2021)[72]. PD kebanyakannya menjejaskan neuron penghasil dopamin dalam substantia nigra otak tengah yang membawa kepada disfungsi motor dan kognitif yang teruk. Dalam PD idiopatik, mekanisme patofisiologi termasuk pengeluaran -synuclein dan kompleks yang mempengaruhi disfungsi pernafasan mitokondria, yang disebabkan oleh ROS [73]. Ia juga dicirikan oleh pengumpulan agregat protein, yang terdiri terutamanya daripada -synuclein, disebabkan oleh kegagalan mekanisme degradasi protein seperti sistem lisosom [74,75]. Kebanyakan kaedah rawatan sedia ada hanyalah gejala. Ini termasuk suplemen dopamin yang mengawal sementara disfungsi motor yang disebabkan oleh degenerasi sistem nigrostriatal dopaminergik. Rangsangan otak dalam (DBS) digunakan dalam PD yang tahan dadah.

Untuk mencegah tekanan oksidatif dan mengurangkan perkembangan penyakit, penggunaan antioksidan semulajadi kekal sebagai terapi alternatif yang berpotensi. Memandangkan kesan neuroprotective, anti-neuroinflammatory, dan anti-oksidan terhadap neurodegeneration yang disebabkan oleh tekanan kurkumin, di sini kita membincangkan penemuan terbaru yang berkaitan dengan kesan berfaedah curcumin dalam mengurangkan perkembangan dan pencegahan PD [12].

Walaupun patogenesis PD masih tidak jelas secara meluas, beberapa mekanisme telah dicadangkan dan pelbagai bukti menyokong peranan penting disfungsi mitokondria dalam patogenesis PD [76].

Satu kajian baru-baru ini melaporkan kesan perlindungan curcumin terhadap disfungsi mitokondria dan kematian sel dalam model knock-down PINK1 yang dimediasi siRNA bagi PD [77]. Kajian lain menerangkan kesan kurkumin pada disfungsi mitokondria dalam model ketoksikan PD yang disebabkan oleh paraquat, dalam fibroblas yang diperoleh daripada LRRK2-mutasi-positif PD dan kawalan kesihatan. Malah, pra-merawat model sel ini dengan curcumin sebelum rawatan paraquat, meningkatkan pernafasan maksimum dan pernafasan berkaitan ATP tanpa menjejaskan kapasiti pernafasan. Selepas rawatan paraquat, rawatan pasca fibroblas dengan curcumin tidak meningkatkan respirasi mitokondria merentas tiga parameter (pernafasan maksimum, pernafasan berkaitan ATP, dan kapasiti pernafasan ganti), dengan itu mencadangkan kesan pencegahan kurkumin sebelum permulaan PD [ 78].

Kajian terbaru oleh Motawi et al. [79] menyiasat kesan kurkumin dan makanan tambahan pada model tetikus rotenone PD menunjukkan peningkatan yang ketara secara statistik secara keseluruhan. Sesungguhnya, pemberian kurkumin dalam tikus yang dirawat rotenone meningkatkan tahap -synuclein dan mengurangkan badan Lewy. Tingkah laku haiwan juga bertambah baik dan tahap mediator radang telah dikurangkan dengan ketara dalam tikus yang dirawat curcumin jika dibandingkan dengan kumpulan kawalan. Ini termasuk IL-6, CRP dan Ang Il, yang sebelum ini ditunjukkan dengan kesan pro-radang dan pro-fibrotik yang menyumbang kepada kemerosotan progresif fungsi organ dalam PD[80]. Apabila menilai penanda PD, penurunan ketara dalam tahap ekspresi gen adenosin A2AR didapati dalam tetikus yang dirawat dengan curcumin berbanding kumpulan rotenone. Satu lagi peningkatan yang menjanjikan dalam tahap dopamin dan serotonin telah dicatatkan dalam model tetikus PD yang dirawat dengan curcumin. Di samping itu, rawatan dengan curcumin membawa kepada pengurangan tekanan oksidatif dalam model tetikus PD [79]. Bukti sokongan lain menunjukkan keputusan yang sama pada model tikus PD dengan tindak balas tikus yang lebih tinggi terhadap rawatan curcumin mengenai tekanan oksidatif dan indeks bertenaga. Oleh itu, curcumin melemahkan kesan teruk PD dalam model tikus dan boleh dilihat sebagai suplemen pemakanan yang berpotensi [81].

Bukti dari kesusasteraan telah menunjukkan bahawa kemerosotan laluan autophagy-lysosome (ALP) memainkan peranan penting dalam patogenesis PD. Satu kajian baru-baru ini memberi tumpuan kepada kesan curcumin pada oligomer alpha-synuclein(S) melalui kaedah simulasi dinamik molekul menunjukkan bahawa curcumin mengurangkan kestabilan struktur S-oligomer dengan mengganggu sifat amnya. Tambahan pula, pengagregatan oligomer -synuclein telah dihalang dan pembentukan pembentukan fibril telah dihalang oleh curcumin [82].

Kerana keupayaan curcumin dalam mengurangkan misfolded -synuclein dengan mempromosikan autophagy, kajian baru-baru ini telah menyiasat kesannya terhadap peraturan autophagy. Oleh itu, rawatan model selular untuk PD telah menunjukkan peningkatan ekspresi protein 1 berkaitan mikrotubule rantai ringan 3(LC{4}}II), penentuan protein plasma nuklear faktor transkripsi nuklear EB(TFEB), dan autophagy- protein berkaitan lisosom membran protein 2 (ALAMP2A). Ini mengakibatkan menggalakkan sintesis autophagy-lisosom dan pelepasan autofagik -synuclein [83,84].

TFEB telah dikenal pasti sebagai salah satu pengawal selia utama autophagy dan biogenesis lisosom [8586]. Ini telah menguatkan hipotesis bahawa TFEBcan dianggap sebagai sasaran terapeutik baru untuk PD. Malah, terbitan curcumin, dipanggil E4 (analog curcumin), dapat mengaktifkan dan menggalakkan translokasi TFEB daripada sitoplasma ke dalam nukleus. Translokasi ini disertai dengan rangsangan autophagy dan biogenesis lisosom. Secara mekanikal, kompaun E4 mengaktifkan TFEB melalui perencatan laluan AKT-MTORC1. Selain itu, dalam model sel PD, E4 telah ditunjukkan dapat mengurangkan tahap -synuclein dan melindungi daripada sitotoksisiti MPP tambah (1-metil-4-ion fenilpiridinium) dalam sel saraf. Data yang menjanjikan ini menunjukkan kesan perlindungan in vitro E4 bagaimanapun masih memerlukan ujian eksperimen in vivo lebih lanjut kerana bioavailabiliti otak E4 masih tidak diketahui. Keberkesanan neuroprotektif E4 perlu diterokai lebih lanjut dalam model haiwan PD [87].

Di samping itu, suntikan curcumin intraperitoneal dalam vivo menggalakkan ekspresi protein LC3-II dan menghalang ekspresi P62 yang memihak kepada autophagy. Curcumin menghalang ekspresi a-synuclein dan apoptosis neuron dopamin dalam model tetikus PD yang disebabkan oleh MPTP (curcumin 80mg/kg selama 14 hari) dan memperbaiki gangguan pergerakan pada tetikus 33]. Telah ditunjukkan bahawa anestesia sevoflurane mendorong kemerosotan kognitif dengan mengaktifkan autophagy dalam hippocampus tikus muda [88]. Menariknya, curcumin dapat memodulasi autophagy pada 300 mg / kg selama enam hari dan menghalang kerosakan ingatan pada tikus yang disebabkan oleh sevoflurane [89]. Kesan perlindungan kurkumin telah disiasat dalam pemberian secara lisan dalam 6-hidroksi dopamin (6-OHDA)-model haiwan teraruh PD.faedah dan kesan sampingan cistanche tubulosaKesan neuroprotective curcumin pada (200 mg/kg) 2 minggu sebelum dan selepas pembedahan dinilai oleh analisis morfologi dan tingkah laku. Fungsi motor dinilai tiga minggu selepas pembedahan. Curcumin telah meningkatkan dengan ketara tingkah laku motor yang tidak normal dan ditunjukkan untuk melindungi daripada neuron dopaminergik yang berkurangan dalam nukleus substantia nigra dan caudate-putamen seperti yang ditunjukkan oleh imunoreaktiviti tyrosine hydroxylase (TH).

Pentadbiran intraperitoneal bagi 7-nAChR-selektif antagonis metil-aconitine membalikkan kesan neuroprotektif ini. Ini mengesahkan implikasi 7-nAChRs dalam kesan pengantaraan kurkumin. Dalam kajian ini, telah ditunjukkan bahawa curcumin mempunyai kesan neuroprotektif dalam 6-model hidroksi dopamin(6-OHDA) tikus PD melalui mekanisme pengantaraan 7-nAChR [90]. Zhang et al. telah menunjukkan bahawa ungkapan G2385R-LRRK2 menyebabkan neurodegenerasi dalam neuroblastoma manusia SH-SY5Y dan neuron utama tetikus. Ketoksikan neuro ini yang dimediasi oleh tekanan oksidatif menghasilkan pengaktifan laluan apoptosis. Curcumin, yang mempamerkan aktiviti antioksidan, telah melindungi dengan ketara daripada gabungan G2385R-LRRK2-degenerasi neuro yang disebabkan oleh melemahkan tahap ROS mitokondria, pengaktifan caspase-3/7 dan pembelahan PARP serta mengurangkan tekanan persekitaran selular H , O,(Rajah 2). Keputusan ini memberikan pandangan baharu tentang mekanisme G2385R-LRRK2-degenerasi saraf yang berkaitan dan potensi kesan terapeutik curcumin dalam pesakit PD yang membawa G2385R [91].

Sebagai tambahan kepada mekanisme curcumin-neuroprotective yang dibincangkan di atas terhadap PD, minat baru yang semakin meningkat dalam paksi usus-otak dalam PD dapat menjelaskan sifat neuroprotektif curcumin walaupun bioavailabilitinya terhad. Sebenarnya, curcumin boleh bertindak secara tidak langsung pada CNS melalui paksi mikrobiota-gut. Sistem dwiarah kompleks yang memainkan peranan penting dalam kesihatan otak masih belum difahami sepenuhnya.

Kajian terbaru menunjukkan bahawa curcumin memulihkan dysbiosis mikrobiom usus. Dysbiosis ditakrifkan sebagai keadaan komuniti mikrob yang stabil yang secara fungsional menyumbang kepada etiologi, diagnosis, atau rawatan penyakit [92]. Walau bagaimanapun, pengubahsuaian kurkumin oleh bakteria tidak membentuk metabolit kurkumin yang lebih aktif [93]. Interaksi bersama ini boleh mengekalkan fungsi fisiologi yang seimbang dan memainkan peranan penting dalam perlindungan saraf dan pencegahan perkembangan dan perkembangan PD. Walaupun terdapat peningkatan, minat penyelidikan dalam simptom bukan motor yang berkaitan dengan PD seperti kemurungan, defisit penciuman, sembelit, tidur dan gangguan tingkah laku kesan curcumin pada PD memerlukan penyiasatan lanjut.

Diambil bersama, curcumin menunjukkan kesan yang menjanjikan dalam rawatan PD (Jadual S1) (lihat Rajah 1). Walau bagaimanapun, meneroka lebih banyak formulasi kurkumin dalam model vivo dan dalam ujian klinikal akan memberikan kemajuan selanjutnya dalam penggunaan kurkumin sebagai terapi pencegahan untuk menyekat atau memperlahankan permulaan PD.

4. Curcumin sebagai Calon Terapeutik dalam MS

MS ialah penyakit penyahmielinan autoimun, neuroinflamasi, kronik CNS pada orang dewasa muda yang menjejaskan berjuta-juta orang [94]. MS dikaitkan dengan beberapa proses patofisiologi termasuk keradangan kronik, sistem imun yang diubah, pelanggaran BBB sebagai episod relapsing-remit(RR), penyusupan sejumlah besar leukosit, tekanan oksidatif, demielinasi yang seterusnya membawa kepada kerosakan akson dan neuron, remyelin. dan pengaktifan sistem pembaikan [95-98]. Walaupun punca asas MS masih tidak diketahui, saintis percaya bahawa MS adalah penyakit multifaktorial yang melibatkan gabungan faktor genetik, persekitaran, dan autoimunologi yang menyumbang kepada risiko mengembangkan MS [99]. Fasa awal keradangan dicirikan oleh sumbangan IL-22, IL-17, dan sel T yang membawa kepada pengaktifan lata keradangan dan ciri-ciri MS patofisiologi yang lain, yang merupakan punca demielinasi dan kerosakan akson [100].

Sehingga kini, hanya rawatan simptomatik tersedia untuk MS, yang memfokuskan pada merawat kambuh dan meremitkan episod penyakit. Rawatan MS semasa dikenali sebagai terapi pengubahsuaian penyakit (DMT) di mana pelbagai sebatian telah dibangunkan. Kebanyakan terapi ini adalah sebatian imunomodulator, diluluskan untuk rawatan pelbagai jenis MS dan menyasarkan laluan patofisiologi yang berbeza [101,102]. Strategi rawatan lain sedang digunakan melibatkan terapi sel stem yang digunakan seperti pemindahan sel stem hematopoietik autologous (HSCT) dan terapi monoklonal pengurangan sel B [102]. Relaps adalah ciri klinikal dominan RRMS, tetapi juga berlaku pada fasa awal MS progresif sekunder [103]. Pilihan strategi rawatan untuk berulang dan meremitkan MS(RRMS), terdapat dalam 85-90 peratus pesakit MS, masih menjadi kontroversi [104]Ini disebabkan oleh kebolehubahan simptom yang berkaitan dengan MS untuk setiap individu. Walaupun terdapat banyak terapi yang tersedia, cabaran baru telah dibangkitkan mengenai pengenalpastian strategi terapeutik yang sesuai untuk setiap kes individu. Di samping itu, profil keselamatan dan keberkesanan untuk sebatian ini, serta pemahaman tentang kemungkinan kesan sampingan kekal mencabar. Kesan sampingan, kegagalan terapi, laporan ketoksikan, dan kos tinggi ubat kimia semasa adalah faktor yang memihak kepada pertimbangan tumbuhan ubatan, termasuk curcumin, untuk tujuan terapeutik. Beberapa sifat curcumin baru-baru ini telah dikenalpasti, beberapa daripadanya mungkin berkesan dalam merawat MS, terutamanya sifat anti-radangnya dengan menghalang rembesan sitokin pro-radang (Rajah 1)[103]. Di sini, kami akan mengkaji pelbagai sifat dan kesan utama kurkumin untuk merawat MS (Jadual S1). Memandangkan peranan astrosit yang sangat diperlukan dalam penambahbaikan dan pemulihan daripada MS, garisan sel astrosit manusia (U373-MG) telah digunakan sebagai model selular MS dalam kajian terdahulu [105]. Dalam sel prarawatan sel dengan LPS, curcumin mengurangkan pembebasan kedua-dua aktiviti IL6 dan MMP9, walaupun ia tidak menjejaskan sama ada faktor pertumbuhan seperti insulin(IGF)-1 atau neurotropin-3 tahap mRNA. Ini menyokong kesan anti-radang curcumin pada astrocytes dalam CNS[106]. Encephalomyelitis autoimun eksperimen (EAE) yang dihasilkan melalui suntikan myelin ke dalam tikus digunakan sebagai model eksperimen untuk mengkaji MS. Minat terhadap curcumin sebagai calon terapeutik yang berpotensi untuk MS juga semakin meningkat. Menariknya, penemuan terbaru mengenai kesan kurkumin pada model tikus Lewis EAE telah menunjukkan bahawa nanoCUR(PNC) terpolimer yang diberikan pada dos 12.5 mg/kg mempunyai kesan terapeutik yang cekap dengan kesan ketara pada skor EAE dan menunjukkan mekanisme pembaikan mielin. Malah, PNC meningkatkan mielin melalui mekanisme pembaikan yang dipertingkatkan yang mendorong faktor neurotropik yang dipertingkatkan. Selain itu, ia membalikkan keradangan saraf akibat EAE dengan menghalang ekspresi gen pro-radang NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- , MCP-1 dan meningkatkan anti-radang ekspresi gen IL-4, IL-10, FOXP3, dan TGF- .Selain itu, PNC memodulasi ungkapan penanda tegasan oksidatif. Lebih menarik lagi, prarawatan dengan PNC telah meningkatkan penanda sel progenitor dan melambatkan pembangunan EAE [27,107,108]. Memandangkan kepentingan oligodendrocytes dan nenek moyangnya yang tidak matang, yang merupakan sasaran penting untuk strategi terapeutik untuk rawatan penyakit demielinasi, kesan curcumin pada oligodendrocytes telah dikaji. Penyiasatan tentang kesan kurkumin pada pembezaan oligodendrocyte progenitor(OP), terutamanya dalam penyakit radang, telah menunjukkan bahawa kurkumin meningkatkan pembezaan OP melalui peningkatan ekspresi penanda yang dikaitkan dengan peringkat perkembangan yang berbeza. Curcumin dapat mengaktifkan PPAR-y dalam OP dengan menunjukkan translokasi nuklear yang bergantung kepada curcumin PPAR- 【109】. Keupayaan kurkumin untuk menggalakkan pembezaan OP kepada (oligodendrocytes tidak matang) OL melibatkan beberapa mekanisme, termasuk pengaktifan PPAR-y dan ERK1/2 serta pencegahan TNF- -kesan memudaratkan. Satu kajian baru-baru ini telah mengesahkan keberkesanan nanoformulasi curcumin pada ciri-ciri keradangan pada pesakit dengan MS. Sesungguhnya, curcumin menurunkan ekspresi miRNA dengan ketara termasuk miR-145, miR-132 dan miR-16, serta mediator inflamasi seperti STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF- .Sebaliknya, nanoCUR telah mendorong peningkatan ketara dalam tahap ekspresi Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 dan PDCD1. Selain itu, tahap rembesan IFN- , CCL2 dan CCL5 telah dikurangkan secara drastik dalam kumpulan pesakit yang dirawat dengan curcumin berbanding kumpulan plasebo [110]. Sel T helper 1 (Th1) dan T helper 17(Th17) terlibat dalam patogenesis MS dan dipercayai sebagai sasaran terapeutik [111] (lihat Rajah 2). Penyelidikan terkini mengenai model EAE dan pesakit MS menyerlahkan peranan penting untuk sel Th17 dalam pengantaraan neuroinflammation autoimun. Th17, garis keturunan pro-radang sel Th effector dipercayai sebagai pengeluar sitokin terpenting IL17 [112]. Oleh itu, sel-sel ini terlibat dalam demielinasi dan degenerasi akson/neuron. Menariknya, jika dibandingkan dengan kumpulan plasebo, bahagian sel Th17 dan tahap ekspresi RORyt dan IL-17 telah menurun dengan ketara dalam pesakit MS yang menerima suntikan interferon -1a(Actovex) mingguan dan ditambah dengan NanoCUR selama 6 bulan [113]. Kebanyakannya, skor EDSS dalam kumpulan pesakit MS yang ditambah dengan nanoCUR menunjukkan kualiti yang lebih baik berbanding kumpulan plasebo. Secara keseluruhan, nanoCUR boleh menghalang perkembangan penyakit dalam MSpatients. Kesimpulannya, nanoCUR berpotensi boleh dilihat sebagai agen neuroprotektif terhadap perkembangan MS, terutamanya menyasarkan sifat keradangan MS. Kajian lain menggunakan model EAE telah mencadangkan peranan utama CD4 ditambah sel T(Treg) kawal selia dalam patogenesis dan pemburukan MS [114-117]. Adalah penting untuk menekankan bahawa kekerapan dan fungsi menindas sel Treg terjejas pada pesakit dengan MS [118,119]. Satu lagi kajian terbaru oleh Dolati et al. menerangkan kesan nanoCUR pada fungsi dan kekerapan Treg pada pesakit dengan MS. Sekumpulan daripada mereka menerima kesan kapsul nanoCUR selama sekurang-kurangnya enam bulan, kumpulan lain menerima plasebo sebagai kumpulan kawalan. Peningkatan kekerapan peredaran Treg dengan ekspresi FoxP3 yang lebih tinggi telah diperhatikan pada pesakit MS. Secara keseluruhannya, formulasi nano curcumin dapat menurunkan skor EDSS dalam pesakit MS berbanding garis dasar, mencadangkan pemulihan daripada kejadian berulang dan bukannya peningkatan sebenar. Berdasarkan keputusan di atas, didapati bahawa nanoCUR dianggap sebagai agen imunomodulator dengan mengawal selia fungsi fungsi sistem imun dan menghalang autoreaktiviti dengan memodulasi bahagian dan fungsi sel Treg dalam MSpatients [120]. Pemerhatian ini menunjukkan bahawa nanoCUR mampu memulihkan kekerapan dan fungsi sel Treg dalam pesakit MS, menonjolkan mekanisme terapeutik curcumin yang muncul dalam rawatan MS sebagai strategi untuk menggalakkan remyelination.

5. Kesan Terapeutik Curcumin dalam Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma (GBM) adalah glioma meresap yang paling agresif dari keturunan astrocytic dan diklasifikasikan sebagai glioma gred IV mengikut klasifikasi WHO [121]. GBM adalah tumor otak utama malignan yang paling biasa dan menyumbang 54 peratus daripada semua glioma dan 16 peratus daripada semua tumor otak primer [122]. GBM kekal sebagai tumor yang tidak boleh diubati dengan kadar kelangsungan hidup 14-15bulan selepas diagnosis [123,124]. Walaupun kemajuan dalam reseksi pembedahan, prognosis untuk pesakit dengan GBM kekal lemah dan suram [125]. Pendekatan standard untuk rawatan GBM adalah reseksi pembedahan maksimum diikuti dengan radiasi pasca operasi dan kemoterapi setiap hari. Temozolomide, agen pengalkilasi oral yang boleh melintasi BBB, adalah rawatan lini pertama yang paling biasa untuk GBM selepas pembedahan. Ia digunakan dalam kombinasi dengan terapi sinaran [126].

Memandangkan sifat invasif potensi metastatik GBM, reseksi lengkap tumor adalah sukar. Banyak faktor boleh mempengaruhi keberkesanan terapeutik gabungan ini, termasuk kecekapan sasaran otak yang lemah dan rintangan multidrug (MDR), yang menyebabkan sel GBM menunjukkan tindak balas monoterapi yang sangat lemah walaupun apabila berulang dari rongga marginal yang direseksi 127. Malah, keberkesanannya ubat kemoterapi temozolomide (TMZ) sering dihadkan oleh rintangan dadah dan kesan buruk yang semakin meningkat [128,129]. Oleh itu, rawatan GBM kekal mencabar apabila terdapat keperluan mendesak untuk meningkatkan hasil kemoterapi dan mengenal pasti sasaran berpotensi baharu untuk rawatan GBM.

Kajian terbaru menunjukkan bahawa curcumin bukan sahaja memainkan kesan anti-kanser dalam kanser paru-paru, rektum, dan payudara, terutamanya disebabkan oleh sifat antioksidan dan anti-radangnya, tetapi juga kerana ia meningkatkan keberkesanan radiasi dan kemoterapi, yang membawa kepada peningkatan dalam kelangsungan hidup serta ekspresi protein anti-metastatik[130], dan pada masa yang sama mengurangkan kesan sampingannya[131-134]. Menariknya, curcumin meningkatkan dan mencetuskan aktiviti apoptosis terhadap sel-sel tumor yang melibatkan laluan intrinsik dan ekstrinsik seperti yang diterangkan sebelum ini [10,135]. Oleh itu, gabungan kurkumin dengan kemoterapi atau radioterapi boleh meningkatkan sensitiviti sel kanser kepada kemoterapi atau terapi sinaran dan meningkatkan keberkesanan ubat kemoterapi. Sesungguhnya, ungkapan caspase-3 dan Bax telah meningkat, tetapi ungkapan Bcl-2 dan HIF1dalam sel U251 telah berkurangan selepas rawatan dengan kurkumin 20 dan 30 μM. Kedua-dua ungkapan HIF-1 dan ENO1 dalam sel U251 menurun. Dalam keadaan hipoksik, HIF{16}} boleh bertindak sebagai faktor transkripsi utama yang mengaktifkan enzim glikolitik yang dikodkan termasuk ENO1.

Ia didokumenkan dengan baik bahawa peningkatan glikolisis dianggap sebagai salah satu sifat metabolik GBM [136]. Enolase ialah enzim glikolitik yang penting dan ENO1 ialah isoform utamanya, yang dinyatakan dalam GBM. Dalam kajian yang sama, ENO1 telah dikurangkan mengakibatkan penindasan pertumbuhan, penghijrahan, dan perkembangan invasif sel glioma. Kesimpulannya, ENO1 boleh menjadi gen sasaran yang berpotensi untuk curcumin dan mekanisme anti-kansernya boleh dikaitkan dengan laluan glikolitik dan apoptosis [137]. Penemuan ini disokong oleh data penyelidikan terkini yang menunjukkan bahawa kedua-dua nanomicelle-curcumin dan curcumin dalam kombinasi dengan Erlotinib mengurangkan daya maju, penghijrahan dan pencerobohan sel glioblastoma manusia U87 secara in vitro. Kedua-dua pencerobohan dan penghijrahan memainkan peranan penting dalam metastasis kanser. Menariknya, ekspresi faktor berkaitan angiogenesis termasuk VEGF, HIF-1 , bFGF dan Cox-2 telah dikurangkan dengan ketara dalam sel glioblastoma manusia U87. Sebaliknya, curcumin sahaja atau dalam kombinasi dengan Erlotinib meningkatkan ekspresi protein yang berkaitan dengan autophagy (LC3-I, LC3-I, dan Beclin1) dan memodulasi ekspresi faktor pro-apoptosis Bax, Caspase 8 dan Bcl{18}} dengan NF-kB pro-radang (lihat Rajah 2) [138].

Di samping itu, ekspresi gen yang berkaitan dengan laluan Wnt seperti cyclin D1, ZEB1, -catenin, dan Twist kelihatan dikurangkan dengan ketara oleh curcumin [139]. Di peringkat molekul, kurkumin telah ditunjukkan untuk menyekat percambahan sel GBM melalui laluan isyarat AKT / mTOR dan untuk meningkatkan ekspresi PTEN. Eksperimen in vitro kajian ini secara konsisten mengesahkan bahawa curcumin menghalang penghijrahan dan pencerobohan sel U251 yang diperoleh daripada Glioblastoma multiforme malignan manusia dan merangsang apoptosis [140].

Pelbagai pendekatan telah dicadangkan untuk mencapai penembusan BBB yang lebih baik dan pelepasan ubat intrasefalik yang berkesan dan untuk menyediakan agen terapeutik yang berkesan dan disasarkan untuk GBM. Dalam pendekatan ini, kurkumin telah dikapsulkan dalam dendrimer poliamidoamina (PAMAM) yang diubah suai permukaan generasi keempat. Terutama, penggunaan in vitro curcumin terkapsul pada dos terapeutik telah mengurangkan daya maju pelbagai sel glioblastoma daripada tiga spesies yang berbeza (U98, F98, dan GL261) dengan ketara [141]. Adalah diketahui bahawa sel-sel kanser memerlukan keadaan oksidatif yang tinggi untuk mengekalkan pertumbuhan dan percambahannya. Seperti yang diterangkan di atas, curcumin ialah sebatian nutraseutikal yang terkenal dengan aktiviti anti-radang dan antioksidannya dan oleh itu boleh menjadi calon berpotensi alternatif baharu untuk rawatan GBM yang memusnahkan. Walau bagaimanapun, penilaian potensi curcumin untuk GBM dikaitkan dengan rawatan sedia ada yang lain tetapi memerlukan kajian in vivo masa depan dengan model tikus glioblastoma. Untuk meningkatkan penembusan BBB dan untuk mencapai penghantaran ubat yang cekap kepada glioblastoma tetikus, nanomicelle (DOX/RVG-CSC) peptida yang diarahkan oleh peptida glikoprotein virus rabies, dimuatkan doxorubicin dan curcumin-assisted pengurangan kepekaan (DOX/RVG-CSC) telah digunakan. Penyerahan kurkumin yang sesuai merangsang repolarisasi keseluruhan mikroglia, yang seterusnya merangsang transformasi sel GBM daripada keadaan imunosupresif M2 kepada fenotip M1 yang terdedah [142]. Oleh kerana keserasian persekitaran mikro yang unik dan pertalian untuk glioma intracerebral, kondroitin sulfat(CHS) digunakan sebagai segmen hidrofilik [143] dan terkonjugasi kepada kurkumin melalui ikatan disulfida. Ini membawa kepada misel polimer kulit teras terpasang sendiri secara spontan dalam air. DOX/RVG-CSC yang dimediasi RVG menembusi BBB, mencapai kawasan sasaran sel tumor dan kemudian, selepas rangsangan oleh kepekatan glutation tinggi dalam GBM, melepaskan ubat aktif [144]. Di samping itu, penemuan baru-baru ini menunjukkan bahawa curcumin boleh memainkan peranan penting dalam menghapuskan sisa sel GMB dengan merangsang sistem imun [145,146].

Peranan curcumin yang muncul dalam konteks GBM ini telah diterokai melalui satu siri kajian mekanistik yang dilakukan dalam model tetikus GBM. Baru-baru ini, Baidoo et al. telah mengkaji penggunaan sistem imun semula jadi dalam pendekatan terapeutik untuk penghapusan sel-sel kanser. Mereka mendapati bahawa tumor membawa makrofaj dan mikroglia dalam niche mereka, tetapi kebanyakannya dalam keadaan M2 yang menggalakkan tumor di bawah kawalan sitokin yang dikeluarkan tumor. Penemuan yang paling ketara yang muncul daripada keputusan mereka ialah curcumin mendorong repolarisasi makrofaj yang berkaitan dengan tumor (TAM) ke dalam fenotip M1 tumorisidal nitrik oksida (NO). Suis M2→M1 ini melibatkan penindasan pengantara kurkumin bagi STAT-3 dan aruhan serta pengaktifan STAT-1. Ini merekrut sel pembunuh semulajadi (NK) dan sitotoksik T (Tc) yang diaktifkan ke dalam tumor dan seterusnya menghapuskan kedua-dua sel kanser dan sel stem kanser. Oleh itu, pendekatan ini mungkin menyediakan strategi umum untuk memerangi GBM, tetapi lebih banyak kajian diperlukan untuk lebih memahami implikasi pelbagai faktor yang berkaitan dengan laluan curcumin-antikanser [147-150]. Selain itu, ini telah membuka prospek percubaan klinikal Fasa I/II dalam pesakit GBM untuk menyiasat keberkesanan terapi berasaskan kurkumin mereka untuk mendorong repolarisasi TAM.

Ringkasnya, curcumin dapat memodulasi laluan berkaitan GBM. Sebagai contoh, curcumin menyekat pertumbuhan tumor dengan menyekat laluan penggalak tumor NF-kB, PI3k/Akt/mamalia sasaran rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinase/transduser isyarat dan pengaktif transkripsi (JAK/STAT3) dan mitogen -mengaktifkan laluan protein kinase, manakala gen penindasan tumor utama (iaitu, p53 dan p21, dan caspase) dikawal selia [151].

Selaras dengan semua penemuan in vitro kurkumin, kesan in vivo lain yang bermanfaat kurkumin pada GBM telah dilaporkan (Jadual S1), termasuk perencatan penghijrahan sel yang bergantung kepada metalloproteinase (MMP) matriks dan percambahan sel invasif, yang kemudiannya membawa kepada volum tumor berkurangan dan, pada masa yang sama, masa hidup yang lebih lama[137].

Semua kesan curcumin yang dibincangkan menunjukkan bahawa fungsi/aktiviti sel glioblastoma dimodulasi, dan perkembangannya ditangguhkan (Rajah 1). Walau bagaimanapun, profil genom tumor glioblastoma dan pengenalpastian sasaran khusus kurkumin untuk rawatan GBM kekal penting dalam memahami mekanisme farmakologinya dan, yang lebih penting, boleh memberikan asas teori untuk penggunaan rasional kurkumin dalam amalan klinikal. Penyelidikan lanjut perlu dipertimbangkan untuk laporan muktamad terakhir mengenai kesan terapeutik kurkumin dalam amalan klinikal sahaja atau digabungkan dengan produk perubatan. Kesan tidak langsung yang mungkin pada kesihatan otak dan pencegahan glioblastoma melalui paksi usus-otak memerlukan siasatan lanjut.

6. Curcumin dan Epilepsi

Penyakit CNS pada masa ini merupakan masalah sosial dan individu yang utama. Khususnya, bukti epidemiologi terkini menunjukkan bahawa epilepsi merupakan kumpulan penyakit yang semakin meluas di seluruh dunia. Atas sebab ini, selama bertahun-tahun, semakin banyak ubat dan terapi telah dibangunkan untuk mengatasi gejala dan kekerapan sawan epilepsi; walau bagaimanapun, banyak ubat ini telah terbukti berkesan, tetapi ia juga bertanggungjawab untuk kesan sampingan yang serius dan kerap. Sebenarnya, banyak tumbuhan ubatan telah dikaji baru-baru ini, dan curcumin adalah salah satu daripada ini. Curcumin nampaknya memainkan peranan dalam pengawalan paras monoamine otak dan ini akan mencadangkan kemungkinan kesan perlindungan terhadap kawalan sawan dan gangguan kognitif (terutamanya berkaitan dengan gangguan ingatan). Curcumin telah terbukti mempunyai kesan antioksidan 10 kali lebih besar daripada vitamin E dan mewakili alternatif yang sah kepada vitamin E itu sendiri [152].

Curcumin sememangnya mampu menghalang transkripsi pengantaraan NF-kB, sitokin radang, iNOS teraruh dan Cox-2 menghasilkan sifat antioksidan dan anti-radangnya[153]. Ciri-ciri ini mencadangkan peranannya dalam neuroprotection dan neuromodulation dalam proses epileptogenesis yang diterangkan (Jadual S1) (Rajah 1).

Tindakan anti-epileptik kurkumin juga boleh dicapai melalui penyelarasan gen anti-radang seperti gen beta subunit reseptor Interleukin-10 dan ligan chemokine16(CXCL16), CXCL17 dan NCSTN[154]. Kajian praklinikal baru-baru ini telah menunjukkan bahawa curcumin mungkin memainkan peranan yang berguna dalam epilepsi dan gangguan yang berkaitan dengannya tanpa kesan sampingan atau kesan buruk [155,156]. Beberapa kajian eksperimen berdasarkan model epilepsi teraruh telah melaporkan keberkesanan curcumin dalam melambatkan atau menghalang sepenuhnya permulaan sawan [157].

Curcumin juga telah dicadangkan untuk memainkan peranan dalam menentukan penurunan regulasi beberapa protein saluran (CACNA1A dan GABRD), mengakibatkan perencatan berikutnya terhadap sawan yang disebabkan oleh FeClg (Rajah 2). Pentadbiran curcumin menghasilkan semula model manusia epilepsi selepas trauma [158]. Kurkumin mikronisasi telah menunjukkan keberkesanan yang setanding dengan valproat ubat anti-epileptik dalam menghalang sawan tonik-klonik dalam model epilepsi yang disebabkan oleh PTZ dalam kedua-dua larva dan ikan zebra dewasa [159]. Dalam kajian lain, penilaian kesan anti-radang dan antikonvulsan curcumin berikutan dos FeCl yang tinggi; diberikan dengan diet dan diukur dalam bahagian per juta (1500 ppm) menunjukkan keberkesanan yang unggul dalam menghalang sawan umum berbanding dengan dos rendah (500 ppm)[160].

Dalam model ujian kejutan elektrik voltan meningkat pada tikus, curcumin pada dos 100 mg/kg secara lisan meningkatkan ambang sawan dalam kedua-dua epilepsi akut dan kronik (selama 21 hari) [161]. Kesan ini adalah setanding dengan pemberian fenitoin (25 mg/kg PO)[161]. Dalam kajian ini, pengurangan kematian didapati walaupun dengan pentadbiran kurkumin kronik, menjelaskan kesan antikonvulsan bahan ini. Kajian pra-klinikal selanjutnya mengesahkan kesan antikonvulsan dan anti-radangnya. Tambahan pula, curcumin didapati memainkan peranan perlindungan dalam membalikkan pelbagai perubahan tekanan oksidatif yang berkaitan dengan rangsangan pilocarpine [162]. Data ini juga disahkan oleh kajian lain yang menilai dos curcumin antara 10 dan 300 mg/kg yang didapati berguna dalam mengurangkan sawan yang disebabkan oleh pilocarpine [163]

Curcumin juga telah menunjukkan kesannya dalam keadaan epilepsi. Malah, kajian oleh Gupta et al.[164], meramalkan pemberian kurkumin dalam julat dos 50-200mg/kg lebih kurang 30 minit sebelum rangsangan dengan asid kainik. Penulis kajian ini memerhatikan kesan perlindungan kurkumin dalam meningkatkan kependaman permulaan sawan apabila diberikan pada dos antara 100 dan 200 mg/kg. Kumpulan yang sama menunjukkan pengurangan ketara secara statistik dalam kejadian sawan [164]. Dos yang lebih rendah tidak menunjukkan keberkesanan klinikal. Analisis otak haiwan kemudian menunjukkan bagaimana sawan tahan lama meningkatkan tahap MDA dan menurunkan tahap glutation. Kesan ini hanya boleh diterbalikkan dengan dos 100 dan 200 mg/kg curcumin. Dos yang lebih rendah tidak berguna secara klinikal [164].

Curcumin juga telah terbukti berkesan dalam mengurangkan penurunan kognitif dan tekanan oksidatif yang disebabkan oleh penggunaan kronik ubat antiepileptik seperti fenobarbital dan carbamazepine yang digunakan secara meluas dalam amalan klinikal [165].

Di samping itu, keberkesanan kurkumin dalam gangguan berkaitan epilepsi juga disahkan oleh kajian dengan tikus Wistar jantan dalam kaedah yang disebabkan oleh PTZ. Dalam kajian ini, pemberian 300 mg/kg curcumin menghasilkan kedua-dua peningkatan dalam permulaan sawan yang disebabkan oleh PTZ dan pengurangan tekanan oksidatif, dan penurunan dalam penurunan kognitif [165].

Seperti yang diketahui, pentadbiran kronik beberapa ubat antiepileptik seperti carbamazepine dan phenobarbital boleh menyebabkan penurunan kognitif yang dipercayai disebabkan oleh tekanan oksidatif. Curcumin, apabila diberikan bersama-sama dengan ubat-ubatan antiepileptik ini telah ditunjukkan untuk membalikkan penurunan kognitif ini serta parameter tekanan oksidatif [165]

Kajian lain, mengkaji keberkesanan curcumin dalam gangguan neurologi dan psikiatri termasuk penurunan kognitif, menunjukkan bahawa tiada perkembangan penurunan kognitif diperhatikan pada tikus yang menelan curcumin berbanding penurunan kognitif pada tikus yang menelan fenitoin [166]. Suntikan piperine bersama-sama dengan curcumin boleh meningkatkan bioavailabilitinya dan menjadikan tindakan anti-epilepsinya lebih berkesan [167].

Kajian-kajian ini sangat menggalakkan dan mewakili asas untuk penyelidikan masa depan walaupun terdapat had kedua-duanya mengenai kebolehulangan sukar bagi rangkaian epileptogenik manusia bermula daripada model berasaskan eksperimen dan kesukaran untuk menukar dos yang diberikan dalam model eksperimen kepada dos untuk manusia.

7. Kesimpulan

Sebatian semula jadi Curcumin mempunyai sifat anti-oksidan, dan anti-radang, dan mempunyai kesan perlindungan dengan bertindak pada pelbagai laluan selular. Dalam kajian ini, kami menumpukan perhatian kami pada kesan terapeutik curcumin dalam gangguan neurodegeneratif seperti AD, PD, MS, glioblastoma, dan epilepsi dengan memodulasi pelbagai laluan molekul dalam sel otak (lihat Jadual S1 dan Rajah 2). Vesikel ekstraselular atau nanovesicles boleh meningkatkan keterlarutan dan bioavailabiliti kurkumin di dalam otak, tetapi sehingga kini, penggunaan cara baru penyampaian kurkumin ini tidak disiasat sepenuhnya dalam penyakit neurodegeneratif. Oleh itu, lebih banyak penyelidikan menggunakan biomolekul terapeutik ini boleh membawa kepada memberikan hasil yang positif untuk perlindungan saraf. Kajian baharu ini mungkin tertumpu kepada (1) menambah baik sistem penyampaian ubat untuk meningkatkan bioavailabiliti dan kebolehtelapan BBB kurkumin;(2) melanjutkan kajian klinikal untuk menetapkan dos yang lebih berkesan bagi biomolekul ini yang mengangkut kurkumin untuk rawatan gangguan neurodegeneratif;(3 ) menyiasat laluan isyarat yang digunakan oleh biomolekul terapeutik untuk mendorong perlindungan saraf. Keputusan yang diterangkan dalam ulasan ini adalah menggalakkan tetapi kajian lanjut diperlukan untuk mengoptimumkan penggunaan kurkumin dalam pencegahan dan rawatan penyakit neurodegeneratif.

Artikel ini diekstrak daripada Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules