Wawasan Baharu Mengenai Fungsi Imun Podocytes: Peranan Pelengkap

Abstrak

Podosit ialah sel epitelium yang dibezakan yang memainkan peranan penting dalam memastikan fungsi normal halangan penapisan glomerular (GFB). Sebagai tambahan kepada sifat pelekat mereka dalam mengekalkan integriti halangan penapisan, mereka mempunyai fungsi lain, seperti sintesis komponen membran bawah tanah glomerular (GBM), pengeluaran faktor pertumbuhan endothelial vaskular (VEGF), pembebasan protein radang, dan ekspresi komponen pelengkap. Mereka juga mengambil bahagian dalam crosstalk glomerular melalui berbilang laluan isyarat, termasuk endothelin-1, VEGF, transforming growth factor (TGF ), protein morfogenetik tulang 7 (BMP-7), latent transforming growth factor -binding protein 1 (LTBP1), dan vesikel ekstraselular. Kesusasteraan yang semakin berkembang menunjukkan bahawa podosit berkongsi banyak sifat imuniti semula jadi dan adaptif, menyokong peranan pelbagai fungsi dalam memastikan glomerulus yang sihat. Akibatnya, disfungsi "podocyte imun" dianggap terlibat dalam patogenesis beberapa penyakit glomerular, yang dirujuk sebagai "podocytopathies." Pelbagai faktor seperti tekanan mekanikal, oksidatif dan/atau imunologi boleh menyebabkan kecederaan sel.

Kebaikan cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun

Sistem pelengkap, sebagai sebahagian daripada imuniti semula jadi dan adaptif, juga boleh menentukan kerosakan podosit melalui beberapa mekanisme, seperti penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS), pengeluaran sitokin, dan tekanan retikulum endoplasma, akhirnya menjejaskan integriti sitoskeleton, dengan seterusnya. detasmen podocyte daripada GBM dan permulaan proteinuria. Menariknya, podosit didapati menjadi sumber dan sasaran kecederaan pengantara pelengkap. Podosit mengekspresikan protein pelengkap yang menyumbang kepada pengaktifan pelengkap tempatan. Pada masa yang sama, mereka bergantung pada beberapa mekanisme perlindungan untuk mengelakkan kerosakan ini. Podosit mengekspresikan faktor pelengkap H (CFH), salah satu pengawal selia utama lata pelengkap, serta pengawal selia pelengkap terikat membran seperti CD46 atau protein kofaktor membran (MCP), CD55 atau faktor pecutan pereputan (DAF), dan CD59 atau pertahanan. Mekanisme selanjutnya, seperti autophagy atau endositosis berasaskan aktin, juga terlibat untuk memastikan homeostasis podosit dan perlindungan terhadap kecederaan. Kajian ini akan memberikan gambaran keseluruhan fungsi imun podosit dan tindak balasnya terhadap kecederaan pengantara imun, memfokuskan pada pautan patogenik antara kerosakan pelengkap dan podosit.

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kata kunci Podocyte, Pelengkap, Sistem imun

Latar belakang

Podosit adalah sel epitelium glomerulus yang sangat khusus dan mewakili komponen utama GFB [1]. Mereka mempunyai seni bina yang kompleks termasuk badan sel yang besar menghadap ruang kencing dan rangkaian interdigitating sambungan (proses primer dan sekunder) yang ditamatkan sebagai proses kaki (tertiary) pada GBM [2]. Fungsi podosit normal dijamin oleh sitoskeleton aktin yang canggih, terutamanya dilokalkan dalam proses kaki [3]. Podosit dicirikan oleh seni bina yang sangat kompleks yang dikawal oleh pelbagai protein, dikelompokkan kepada dua struktur podosit utama: diafragma celah (SD) dan pelekatan fokus (FA). SD ialah persimpangan sel-sel yang sangat khusus di antara dua proses kaki podosit (Rajah 1), termasuk protein utama seperti nefrin, podocin, atau synaptopodin [4, 5]. SD mewakili bukan sahaja halangan selektif saiz untuk menghalang penapisan makromolekul besar tetapi juga platform isyarat dengan fungsi kritikal, seperti peraturan sitoskeleton aktin dan permulaan laluan isyarat untuk memodulasi keplastikan proses kaki [6]. FA ialah struktur kompleks yang mampu menyambungkan sitoskeleton aktin proses kaki ke GBM, terima kasih kepada dua komponen molekul utama: integrin dan GTPases. Selain menyumbang kepada GFB, podosit memainkan fungsi penting seperti sintesis dan pembaikan GBM (bersama-sama dengan sel endothelial), pengeluaran VEGF, dan faktor pertumbuhan yang diperolehi platelet (PDGF) [6-9]. Selain itu, kesusasteraan yang semakin meningkat menunjukkan bahawa podosit mempunyai banyak fungsi dalam sistem imun semula jadi dan adaptif [10-13]. Mereka mengekspresikan reseptor sitokin dan kemokin untuk bertindak balas kepada pelbagai mediator larut. Mereka juga mampu mensintesis mediator keradangan, seperti interleukin-1 (IL-1), yang mungkin menyumbang kepada keradangan setempat. Bukti dalam kesusasteraan mencadangkan peranan yang mungkin dalam sistem imun penyesuaian juga, kerana sel pembentang antigen (APC) memulakan tindak balas sel T tertentu, seperti sel dendritik atau makrofaj [14, 15]. Tambahan pula, podosit menyatakan beberapa komponen pelengkap, seperti reseptor pelengkap jenis 1 (CR1) dan jenis 2 (CR2) dan pelengkap pengawal selia seperti CD46, CD55, atau CD59, dan ia boleh menghasilkan protein pelengkap secara tempatan, termasuk komponen pelengkap 3 (C3) dan CFH [16–18]. Walau bagaimanapun, peranan komponen pelengkap yang dinyatakan atau dirembeskan oleh podosit dalam pengawalan tindak balas pelengkap tempatan tidak difahami sepenuhnya. Kecederaan podocyte terlibat dalam patofisiologi beberapa penyakit glomerular, seperti glomerulonephritis kompleks imun, penyakit perubahan minimum (MCD), glomerulosklerosis segmental fokus (FSGS), dan glomerulopati yang runtuh [19, 20], dan bukti dari kesusasteraan menunjukkan bahawa pelengkap itu. sistem boleh menjadi primer atau sekunder yang terlibat dalam kerosakan podosit [21-23].

Rajah 1 Komponen utama diafragma celah dan cakap silang sel podosit-endothelial dalam podosit yang sihat berbanding yang rosak. Diafragma celah podocyte, membran bawah tanah glomerular (GBM), dan sel endothelial adalah komponen utama penghalang penapisan glomerular. Pencairan/detasmen podocyte, sekunder kepada pencetus mekanikal, oksidatif dan/atau imunologi, dicirikan oleh kehilangan integriti diafragma kelodak, gangguan sitoskeleton aktin dan perekatan fokus, dan gangguan pada percakapan silang sel podosit-endothelial fisiologi (anak panah putus-putus). ). Singkatan: GBM, membran bawah tanah glomerular; Ang, angiopoietin; ANGPTL, protein seperti angiopoietin; IGF, faktor pertumbuhan seperti insulin; IGFBP-rP1, protein berkaitan protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 1; ET-1, endothelin-1; HGF, faktor pertumbuhan hepatosit; IL-1, interleukin-1; NO, nitrik oksida; TNF-a, faktor nekrosis tumor-a; VEGF, faktor pertumbuhan endothelial vaskular

Podosit imun: fungsi semula jadi dan penyesuaian

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa podosit memainkan peranan dalam tindak balas imun semula jadi kerana ekspresi reseptor seperti Tol (TLR), terutamanya TLR4, subjenis yang dapat mengenali lipopolisakarida bakteria (LPS). Reseptor tersebut dikawal selia dalam model haiwan glomerulonephritis membranoproliferatif cryoglobulinemic, dan mereka boleh menengahi kerosakan glomerular dengan memodulasi ekspresi kemokin [12]. TLR terletak pada permukaan sel atau intrasel dan boleh diekspresikan oleh pelbagai jenis sel, seperti sel dendritik, makrofaj dan monosit, fibroblas, sel B dan T, dan sel endothelial dan epitelium. Mereka memainkan peranan penting dalam mengenali corak molekul yang berkaitan dengan patogen; khususnya, TLR permukaan sel terutamanya boleh mengenali komponen membran mikrob seperti LPS, lipid, dan protein, manakala TLR intraselular terutamanya mengenali asid nukleik daripada bakteria dan virus [24]. Di samping itu, TLR boleh diaktifkan oleh ligan endogen yang dilepaskan semasa tekanan atau kecederaan tisu, seperti protein kejutan haba, mRNA, dan serpihan nekrotik [25]. Podosit manusia yang dikultur secara konstitutif menyatakan TLR permukaan sel (iaitu, TLR1, 2, 3, 4, 5, 6, dan 10) [26], mencadangkan kemungkinan peranan dalam pertahanan terhadap agen mikrob; Walau bagaimanapun, ekspresi de novo subjenis TLR intraselular juga telah dilaporkan dalam podosit pesakit dengan penyakit glomerular. Khususnya, puromycin aminonucleoside (PAN), yang biasa digunakan untuk mendorong kecederaan podosit bukan imun secara in vitro, boleh mengimbangi ekspresi intrasel TLR9 dan mengaktifkan NF-κB dan p38 MAPK dalam podosit manusia yang diabadikan, menggunakan mtDNA endogen sebagai ligan TLR9 untuk memudahkan apoptosis podosit [27]. ]. Ini akan mencadangkan peranan bivalen TLR dalam podosit, kedua-duanya sebagai pemain utama sebagai tindak balas kepada patogen asing dan pengantara kerosakan podosit. Selain itu, podosit boleh mengekspresikan gen kelas I dan II MHC [28, 29], serta B7-1 (atau CD80, terlibat dalam pengaktifan sel T) [15, 30] dan FcRn (reseptor pengangkutan IgG dan albumin , digunakan oleh podosit untuk menginternalisasi IgG daripada GBM) [31, 32]. Khususnya, ekspresi kelas II MHC pada podosit diperlukan untuk perkembangan kecederaan buah pinggang pengantara imun, kerana pembentangan MHC II oleh podosit diperlukan untuk mendorong penyakit glomerular dipacu sel T CD4+[14]. Dilaporkan bahawa sel-sel ini boleh bertindak sebagai sel penyampai antigen (APC), kerana ia boleh menyatakan beberapa penanda berkaitan makrofagik [33, 34], dan mereka dapat memproses antigen untuk memulakan tindak balas sel T tertentu [15], menyokong peranan pelbagai fungsi mereka dalam patogenesis imunologi penyakit glomerular. Tambahan pula, ekspresi reseptor chemokine berfungsi (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4, dan CXCR5) telah ditunjukkan dalam podosit manusia berbudaya [35, 36]. Kemokin ialah sitokin chemoattractant kecil yang dikeluarkan oleh sel imun semula jadi (iaitu, neutrofil, eosinofil, makrofaj, sel dendritik, sel pembunuh semulajadi), serta sel endothelial dan epitelium. Mereka memainkan peranan penting dalam keradangan dan pengambilan sel imun dengan membimbing leukosit yang beredar ke tapak keradangan atau kerosakan [37, 38]. Mereka juga menggalakkan pertumbuhan sel dan angiogenesis tumor dan mampu memodulasi apoptosis dengan mengikat reseptor G-protein-coupled (GPCR) pada permukaan sel imun. Reseptor chemokine dinyatakan dalam leukosit, serta sel bukan hemopoietik, seperti sel endothelial dan epitelium [39].

Reseptor kemokin CXCR1, CXCR3, dan CXCR5 telah dikenal pasti dalam podosit daripada biopsi buah pinggang pesakit dengan nefropati membran primer (PMN), manakala ia tidak dinyatakan dalam buah pinggang yang sihat. Huber et al. mencadangkan bahawa pengaktifan podocyte CXCRs boleh menyumbang kepada gangguan GFB dan permulaan proteinuria dalam PMN melalui hiperaktivasi NADPH oxidases dan pengeluaran radikal oksigen [36]. Podosit terlibat dalam tindak balas keradangan beberapa glomerulopati manusia, seperti yang dicadangkan oleh keupayaan mereka untuk menghasilkan sitokin pro-radang seperti IL-1 dan IL-1 [40, 41]. Telah dilaporkan bahawa mereka boleh menyatakan komponen inflammasom, seperti protein keluarga reseptor seperti NOD (NLR), yang menyumbang kepada tindak balas keradangan dalam buah pinggang tempatan dalam penyakit glomerular primer seperti lupus nefritis (LN) [42]. Podosit juga diketahui merembeskan dan/atau mengekspresikan beberapa protein pelengkap dan pengawal selia, mencadangkan pengaktifan tempatan lata pelengkap. Ekspresi gen pelengkap, termasuk C1q, C1r, C2, C3, reseptor C3a (C3aR), reseptor C5a (C5aR), C7, CR1, dan CR2, telah dikesan dalam podosit berbudaya di bawah keadaan fisiologi normal, dengan peningkatan sintesis pelengkap tempatan. protein berikutan kecederaan podosit [16, 17]. Di sisi lain, pengawal selia pelengkap juga telah dikenal pasti, kedua-dua bentuk terikat membran (CD46, CD55, CD59) dan larut (CFI dan CFH). Khususnya, podosit boleh mengekspresikan CFH secara tempatan untuk membersihkan deposit kompleks imun subendothelial [43]. Hakikat bahawa podosit mampu menghasilkan komponen pelengkap, termasuk pengawal selia, mungkin mempunyai kesan yang relevan terhadap podocytopathies di mana sistem pelengkap memainkan peranan patogenik. Keseimbangan antara pengaktifan dan peraturan pelengkap tempatan adalah penting untuk mengekalkan persekitaran glomerular, kerana podosit boleh menjadi sasaran dan sumber kecederaan, menyumbang kepada pengaktifan pelengkap tempatan dan menguatkan kerosakan mereka sendiri [44, 45].

Jadual 1 Ringkasan (berpotensi dan diiktiraf) fungsi imun podosit

Ringkasan fungsi imun utama podosit diringkaskan dalam Jadual 1.

Podosit dan sistem pelengkap

Sistem pelengkap, secara klasik digambarkan sebagai sebahagian daripada sistem imun semula jadi, sememangnya mewakili jambatan berfungsi antara imuniti semula jadi dan adaptif. Ia terdiri daripada lebih daripada 30 plasma atau protein berlabuh membran dan pengawal selia yang memainkan peranan dalam keradangan, opsonisasi, dan lisis patogen, pembersihan sel apoptosis, dan peningkatan kedua-dua imuniti semula jadi dan adaptif [46-48]. Ia boleh diaktifkan oleh tiga laluan berbeza, laluan klasik, lektin, dan laluan alternatif [49, 50], yang dikawal ketat oleh beberapa komponen pelengkap, seperti protein terikat membran CD46, CD55, dan CD59 dan CFH larut. , untuk mengelakkan hiperaktivasi pelengkap yang tidak terkawal [51]. Ketiga-tiga laluan mendorong lata proteolitik yang membawa kepada laluan terminal yang dikongsi dengan pemasangan kompleks serangan membran (MAC) seterusnya dalam membran plasma sel. Sebaik sahaja dimasukkan ke dalam dwilapisan lipid, MAC membentuk liang yang stabil dengan ~ 10 nm diameter menjana beberapa isyarat intrasel, yang telah dicirikan oleh kedua-dua model in vivo dan in vitro seperti yang diringkaskan dalam Jadual 2 [52].

faedah suplemen cistanche-bagaimana untuk menguatkan sistem imun

Kesan sublitik pengaktifan pelengkap pada podosit

Tekanan mekanikal, oksidatif, dan imunologi boleh menyebabkan kerosakan podosit dan seterusnya menjejaskan integriti halangan glomerular. Pengaktifan pelengkap dengan pembentukan MAC sublitik pada podosit ialah contoh tekanan imunologi, yang boleh mencetuskan laluan hiliran termasuk kinase protein, metabolisme lipid, pengeluaran sitokin, penjanaan ROS, transduksi isyarat faktor pertumbuhan, tekanan retikulum endoplasma, dan sistem ubiquitin-proteasome, akhirnya membawa kepada gangguan sitoskeleton aktin podocyte dan detasmen sel seterusnya [53]. Lebih terperinci, bukti menunjukkan bahawa jumlah sublitik MAC pada permukaan podosit boleh mendorong kemasukan kalsium melalui liang membran, serta pembebasan kalsium daripada storan intrasel, akhirnya membawa kepada peningkatan kalsium intrasel yang boleh mengaktifkan pelbagai laluan, seperti protein. isyarat kinase, dan khususnya protein kinase C (PKC) yang bertanggungjawab untuk vesikulasi membran dan internalisasi saluran MAC [52, 54-57], seperti yang dicadangkan oleh pengurangan endositosis MAC dengan menghalang laluan PKC [58]. Telah diketahui umum bahawa isyarat Ca2+ dalam podosit yang sihat terutamanya dimediasi oleh angiotensin II dan TRPC5 dan 6 (saluran kationik tidak selektif, hiliran isyarat angiotensin II) [59]; Menariknya, TRPC6 boleh memainkan dua peranan, kerana telah ditunjukkan bahawa pengaktifan akut saluran ini dapat melindungi podosit daripada kecederaan pengantara pelengkap, manakala mutasi keuntungan fungsi/hiperaktivasi kronik boleh menjejaskan proses SD dan/atau kaki. morfologi yang membawa kepada penyakit glomerular, seperti FSGS [60].

Jadual 2 Laluan isyarat diaktifkan oleh MAC (diadaptasi daripada Takano et al. (2013). Seminar dalam Nefrologi. Rujukan [52]

mendorong transaktivasi kinase tirosin reseptor pada membran plasma podosit kultur, mengakibatkan pengaktifan laluan kinase dikawal isyarat (ERK) Ras-ekstraselular dan fosfolipase C- 1. Kinase tirosin reseptor yang ditransaktifkan boleh memainkan peranan dalam pemasangan dan/atau pengaktifan protein, mendorong pengaktifan laluan hiliran, sama ada bergantung atau bebas daripada peningkatan tahap kalsium sitosol [54, 61]. Laluan lain yang diaktifkan oleh pembentukan MAC pada permukaan podosit melibatkan pelepasan asid arakidonik (AA) oleh fosfolipase sitosolik A2- (cPLA2), mendorong metabolisme AA kepada prostanoid, seperti yang diterangkan oleh Cybulsky et al. [62]. Eicosanoids boleh memainkan peranan dalam kecederaan podosit pengantara pelengkap, seperti yang disokong oleh model eksperimen nefropati membran. Walaupun mekanisme sebenar kerosakan glomerular masih tidak jelas, akibat sitotoksik pengaktifan cPLA2 boleh termasuk pembebasan asid lemak bebas dan lisophospholipid, serta kemasukan ion, yang akhirnya boleh menjejaskan jentera tenaga [63].

Pengeluaran ROS juga telah diterangkan dalam podosit yang terdedah kepada jumlah sublitik MAC; kedua-dua podosit kultur dan in vivo mengekspresikan komponen NADPH oksidase, enzim kompleks yang dapat mengurangkan oksigen molekul kepada anion superoksida, yang selanjutnya dimetabolismekan kepada ROS lain [52]. Peroksidasi lipid dan perubahan dalam komposisi membran podocyte, serta dalam komponen GBM, telah dilaporkan sebagai akibat daripada pengeluaran ROS. Selain itu, perencatan ROS dan / atau peroksidasi lipid mengakibatkan pengurangan proteinuria dalam model haiwan nefropati membran, mencadangkan peranan patogenik mereka dalam kerosakan glomerular [64]. Tekanan retikulum endoplasma (ER) dengan pengumpulan protein tersalah lipat dan peningkatan seterusnya sistem ubiquitin-proteasome telah dilaporkan sebagai tindak balas tambahan kepada kecederaan pengantara pelengkap, sebagai tindak balas perlindungan yang mungkin bagi podosit kepada serangan pelengkap yang berterusan [65]. Pemendapan MAC sublitik pada podosit juga boleh menyebabkan kerosakan DNA, kedua-dua model in vitro dan in vivo, seperti yang ditunjukkan oleh Pippin et al. [66]. Pengarang juga menerangkan bahawa kecederaan podosit akibat MAC sublitik dikaitkan dengan peningkatan gen berkaitan kitaran sel tertentu, termasuk p53, p21, kerosakan DNA penangkapan pertumbuhan-45 dan kinase pusat pemeriksaan-1 dan 2 , membawa kepada penangkapan kitaran sel dan penindasan pertumbuhan podosit. Ini boleh menjelaskan mengapa pembiakan podosit adalah terhad berikutan kecederaan pengantara imun.

Akibat pengaktifan pelengkap pada metabolisme tenaga podosit

Kesan pengaktifan pelengkap pada jentera tenaga podosit tidak difahami sepenuhnya. Brinkkoetter et al. menunjukkan bahawa metabolisme podosit agak berbeza daripada jenis sel lain, kerana ia bergantung terutamanya pada glikolisis anaerobik dan transformasi glukosa kepada laktat [67]. Lebih terperinci, pengarang menunjukkan ketumpatan mitokondria yang jauh lebih rendah bagi setiap kawasan sel, berbanding dengan jenis sel renal lain (iaitu, sel tubular renal). Juga, glomeruli yang diwarnai untuk enzim mitokondria superoksida dismutase 2 (SOD2) dan enzim glikolitik piruvat kinase M2 (PKM2) mengesahkan penyetempatan perinuklear mitokondria (dan ketiadaannya hampir lengkap dalam proses sekunder dan tertiari), manakala PKM2 ada di mana-mana, mencadangkan proses podosit. sebagai petak besar glikolisis anaerobik. Mereka juga menggunakan tikus kalah mati Tfam (faktor transkripsi mitokondria A) untuk menunjukkan bahawa kehilangan transkripsi mitokondria dan kekurangan jentera fosforilasi oksidatif tidak menyebabkan penyakit podosit. Di samping itu, ketukan sementara Tfam dalam podosit manusia dengan ketara mengurangkan respirasi mitokondria, manakala glikolisis anaerobik meningkat dengan ketara membolehkan fungsi podosit normal. Telah ditunjukkan bahawa kecederaan yang dimediasi pelengkap sublitik mendorong pengurangan ATP intraselular, sebagai tambahan kepada gangguan boleh balik gentian tekanan aktin dan lekatan fokus, terutamanya disebabkan oleh defosforilasi (bukannya degradasi) protein hubungan fokus, seperti yang diterangkan oleh Topham et al. menggunakan model in vitro podosit tikus [68]; bagaimanapun, mekanisme yang tepat perlu dijelaskan. Juga, pengaktifan pelengkap pada podosit boleh menyebabkan penceraian nefrin dari sitoskeleton aktin dengan gangguan diafragma celah, kerosakan GFB, dan permulaan proteinuria yang seterusnya, seperti yang dicadangkan oleh model Heymann nephritis (HN) [54, 61].

Kecederaan pengantara pelengkap dan tindak balas podosit

Podosit bergantung pada beberapa mekanisme penyesuaian untuk mengurangkan kecederaan pengantara pelengkap. Autophagy, mekanisme yang sangat terpelihara bagi degradasi organel yang rosak atau protein yang dimediasi lisosom, dipertingkatkan selepas kerosakan komplemen sublitik dalam podosit tetikus, manakala perencatannya menguatkan kecederaan sel pengantara pelengkap [69]. Liu et al. menyiasat peranan autophagy dalam PMN, membandingkan podosit daripada pesakit PMN kepada podosit tikus berbudaya yang terdedah kepada aktiviti pelengkap sublitik, dan mereka mendapati autophagy terjejas dalam podosit daripada pesakit PMN, yang dicirikan oleh pengumpulan intraselular p62 (penanda autophagy terjejas) dan peningkatan dalam vakuol autofagik [70]. VEGF yang berasal dari podocyte juga mempunyai fungsi bivalen, kerana ia digambarkan bahawa ekspresi berlebihannya boleh menyebabkan glomerulopati yang runtuh, manakala perencatannya dikaitkan dengan gangguan GFB, proteinuria, dan kemungkinan perkembangan mikroangiopati trombotik juga [71]. Mekanisme yang diduga ialah, dalam keadaan biasa, isyarat VEGF boleh mengawal aktiviti pelengkap pada podosit dan melindungi mereka daripada kecederaan pengantara pelengkap dengan meningkatkan pengeluaran CFH tempatan, manakala perencatannya akan mencetuskan pengurangan tahap CFH, dan podosit akan menjadi lebih terdedah kepada kecederaan.

Baru-baru ini, mekanisme menarik baru telah diterangkan untuk melindungi podosit daripada kecederaan, seperti yang dilaporkan oleh Medica et al. menggunakan model kultur bersama sel endothelial glomerular dan podosit. Khususnya, mereka menunjukkan bahawa vesikel ekstraselular yang berasal daripada sel progenitor endothelial dan terlibat dalam crosstalk antara sel (dengan memindahkan protein, lipid, dan bahan genetik) dapat melindungi kedua-dua sel endothelial glomerular dan podosit daripada pelengkap (C5a) - dan pengantara sitokin. kecederaan [72]. Khususnya, mereka menunjukkan bahawa pra-stimulasi sel endothelial dengan vesikel ekstraselular menghalang apoptosis podosit dan gangguan GFB, dan kesan perlindungan ini mungkin disebabkan terutamanya oleh pemindahan RNA dari vesikel ekstraselular kepada sel endothelial dan podosit yang rosak. Walaupun pengawasan ketat terhadap sistem pelengkap, termasuk aktiviti pengawal selia terlarut dan terikat membran, bersama-sama dengan mekanisme perlindungan yang diterangkan sebelum ini untuk mengelakkan kecederaan, pengaktifan pelengkap tanpa had boleh melebihi mekanisme pengawalseliaan tersebut, menyebabkan kecederaan tisu perumah, seperti yang dilaporkan dalam pelbagai penyakit. termasuk glomerulonephritis [73], sindrom uremik hemolitik (HUS) [74], sepsis [75], lupus erythematosus sistemik [76], artritis reumatoid [77], penolakan pemindahan organ [78], dan degenerasi makula yang berkaitan dengan usia [79] .

Rumusan dan kesimpulan

sistem imun yang meningkatkan tumbuhan cistanche

Podosit memainkan peranan penting dalam memastikan homeostasis glomerular. Selama bertahun-tahun, kesusasteraan yang semakin meningkat menyerlahkan fungsi biologi pelbagai dan kompleks sel epitelium seperti pericytes ini, yang lebih daripada komponen sokongan GFB [1, 80-82]. Beberapa pengarang menggambarkannya sebagai "podosit imun," untuk menggariskan sifat mereka sebagai kedua-dua sel imun semula jadi dan adaptif [10, 13, 15]. Memahami biologi kompleks mereka adalah penting untuk membongkar mekanisme patogenik beberapa penyakit glomerular, di mana kecederaan podosit mewakili penyebut yang sama.

Peranan sistem pelengkap dalam kecederaan podocyte juga telah dinilai dalam pelbagai gangguan buah pinggang, seperti nefropati membran, nefritis lupus, HUS, FSGS, dan beberapa lagi [45, 83-90]. Kesan pengaktifan pelengkap pada podosit boleh berbeza-beza berdasarkan patofisiologi penyakit, serta berdasarkan pencetus awal, yang boleh mendorong kesan litik berbanding sub-litik. Menariknya, podosit telah membangunkan beberapa mekanisme perlindungan untuk melarikan diri daripada serangan pelengkap, seperti autophagy, mekanisme internalisasi seperti endositosis, dan ekspresi pengawal selia pelengkap, dan keseimbangan antara kecederaan dan mekanisme pertahanan akhirnya boleh menentukan nasib sel podosit [65, 69]. , 91]. Kajian masa depan, kedua-dua in vitro dan in vivo, diperlukan untuk lebih memahami peranan pengaktifan pelengkap dalam podocytopathies dan rasional penggunaan terapi anti-pelengkap dalam keadaan di mana sistem pelengkap muncul sebagai pemacu utama penyakit.

Rujukan

1. Garg P (2018) Kajian semula biologi podosit. Am J Nephrol 47(Bekalan 1):3–13

2. Miner JH (2011) Komposisi membran bawah tanah glomerular dan halangan penapisan. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Kerumitan sitoskeleton podocyte yang berkembang. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Wawasan baharu tentang diafragma celah podocyte, sasaran terapeutik proteinuria. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Peraturan sitoskeleton aktin dalam podosit. Sel 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Diafragma celah podosit— daripada garis kelabu nipis kepada hab isyarat yang kompleks. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Sel endothelial glomerular dan podosit bersama-sama mensintesis rantai laminin-1 dan -11. Buah Pinggang Antarabangsa. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Biologi sel dan patologi podosit. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Percakapan silang sel glomerular mempengaruhi komposisi dan pemasangan matriks ekstraselular. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Podosit imun. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Apa yang sistem imun dapat melawan podosit glomerular? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 menghubungkan podosit dengan sistem imun semula jadi untuk menengahi kecederaan glomerular. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Aktiviti imun semula jadi dalam podosit glomerular. Immunol Depan 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podocytes ialah sel pembentang antigen profesional nonhematopoietik. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podosit membentangkan antigen untuk mengaktifkan tindak balas imun sel T tertentu dalam penyakit buah pinggang radang. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Profil ungkapan komponen pelengkap dalam podosit. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Podosit menghasilkan dan merembeskan pelengkap berfungsi C3 dan faktor pelengkap H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Kehilangan faktor pecutan pereputan mencetuskan kecederaan podocyte dan glomerulosclerosis. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Spektrum podocytopathies: pandangan penyatuan penyakit glomerular. Int Buah Pinggang 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Lengkapkan profil pengaktifan pesakit dengan glomerulosklerosis segmental fokus primer. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Konsep asas dan translasi penyakit glomerular pengantara imun. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Pemahaman semasa tentang peranan pelengkap dalam nefropati IgA. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Laluan isyarat reseptor seperti tol. Immunol Depan 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA ialah ligan endogen untuk reseptor seperti tol 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS dan kecederaan podosit yang disebabkan oleh PAN dalam model in vitro penyakit perubahan minimum: perubahan dalam profil TLR. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Reseptor seperti tol 9 boleh diaktifkan oleh DNA mitokondria endogen untuk mendorong apoptosis podosit. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Ekspresi podocyte kelas MHC I dan II dan molekul lekatan antara sel-1 (ICAM-1) dalam eksperimen glomerulonephritis bulan sabit pauci-imun. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Induksi molekul kelas II MHC HLA-DR, -DP dan -DQ dan ICAM 1 dalam podosit manusia oleh interferon gamma . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Induksi B7-1 dalam podosit dikaitkan dengan sindrom nefrotik. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podosit menggunakan FcRn untuk membersihkan IgG daripada membran bawah tanah glomerular. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Pemerdagangan berbeza albumin dan IgG yang difasilitasi oleh reseptor Fc neonatal dalam podosit in vitro dan in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podosit mengalami perubahan fenotip dan menyatakan penanda berkaitan makrofagik dalam glomerulopati runtuh idiopatik. Int Buah Pinggang 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Pemprosesan dan pembentangan antigen oleh epitelium viseral glomerular secara in vitro. Int Buah Pinggang 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Protein chemoattractant monocyte-1/cognate CC chemokine receptor 2 system mempengaruhi motilitas sel dalam podosit manusia yang dikultur. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Ekspresi reseptor kemokin CCR dan CXCR berfungsi dalam podosit. J Immunol 168(12):6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Banyak peranan kemokin dan reseptor kemokin dalam keradangan. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Reseptor kemokin: sasaran terapeutik pelbagai rupa. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Lustre AD (2014) Reseptor kemokin dan kemokin: meletakkan sel untuk pertahanan dan imuniti perumah. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podocytes ialah sumber utama IL-1 alpha dan IL-1 beta dalam glomerulonephritides manusia. Int Buah Pinggang 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podocytes menyumbang, dan bertindak balas, kepada persekitaran keradangan dalam nefritis lupus. American Journal of Physiology-Fisiologi Renal 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Pengaktifan inflammasom dalam podosit: mekanisme baru penyakit glomerular. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Kemungkinan peranan faktor pelengkap H dalam podosit dalam membersihkan deposit kompleks imun subendothelial glomerular. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Adakah podosit pasif atau provokatif dalam patologi glomerular proteinurik? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Laluan alternatif adalah penting untuk pengaktifan pelengkap glomerular dan proteinuria dalam model tikus nefropati membran. Immunol Depan 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Pelengkap dan peranannya dalam tindak balas imun semula jadi dan adaptif. Sel Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Molekul besar dan kecil: sistem pelengkap. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Pelengkap: sistem utama untuk pengawasan imun dan homeostasis. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Gambaran keseluruhan pengaktifan dan peraturan pelengkap. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Cerapan baharu tentang fungsi imun pelengkap. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Melengkapkan pengawal selia dan protein perencatan. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Kecederaan selular pengantara pelengkap. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Kecederaan podocyte dan akibatnya. Int Buah Pinggang 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Eksperimen nefropati membranous redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Serangan membran oleh pelengkap: pemasangan dan biologi kompleks pelengkap terminal. Immunol Res 51(1):45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Mengimbangi isyarat kalsium melalui TRPC5 dan TRPC6 dalam podosit. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Kalsium sitosol dan protein kinase C mengurangkan kecederaan epitelium glomerular yang dimediasi pelengkap. Int Buah Pinggang 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Mesenger isyarat berbilang yang dihasilkan oleh kompleks pelengkap terminal dan peranannya dalam penyingkiran kompleks pelengkap terminal. J Immunol 145(2):623–629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Rangsangan reseptor pengesan kalsium dalam podosit glomerular berbudaya mendorong TRPC6-kemasukan kalsium bergantung dan pengaktifan RhoA. Biokim Fisiol Sel 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Saluran potensi reseptor sementara 6 (TRPC6) melindungi podosit semasa penyakit glomerular pengantara pelengkap. J Biol Chem 288(51):36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Nefropati membran. Sumbang Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Melengkapkan pengaktifan fosfolipase A2 teraruh dalam nefropati membran eksperimen1 Lihat Editorial oleh Shankland, hlm. 1204. Buah Pinggang Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Phospholipase A2 dan transduksi isyarat. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Proteinuria dalam nefritis Heymann pasif dikaitkan dengan peroksidasi lipid dan pembentukan bahan tambahan pada kolagen jenis IV. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Peranan bersilang bagi tekanan retikulum endoplasma, sistem ubiquitin-proteasome, dan autophagy dalam patogenesis penyakit buah pinggang proteinurik. Int Buah Pinggang 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Kerosakan DNA ialah tindak balas baru kepada kecederaan akibat pelengkap C5b–9 dalam podosit. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Glikolisis anaerobik mengekalkan halangan penapisan glomerular bebas daripada metabolisme dan dinamik mitokondria. Rep Sel 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Kecederaan pengantara pelengkap secara berbalik mengganggu mikrofilamen aktin sel epitelium glomerular dan lekatan fokus. Int Buah Pinggang 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autophagy melindungi podosit daripada kecederaan yang disebabkan oleh pelengkap sublitik. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Penyekatan laluan autofagik yang bergantung kepada lisosom menyumbang untuk melengkapkan kecederaan podosit yang disebabkan oleh serangan membran dalam nefropati membran idiopatik. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF mengawal protein pelengkap perencatan tempatan dalam mata dan buah pinggang. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Vesikel ekstraselular yang diperoleh daripada sel progenitor endothelial melindungi sel endothelial glomerular manusia dan podosit daripada kecederaan pelengkap dan pengantara sitokin. Sel 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Pelengkap disregulasi dalam glomerulonephritis. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, HUS atipikal, dan TTP adalah semua penyakit pengaktifan pelengkap. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Crosstalk between the coagulation and complement systems in sepsis. Thromb Res 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) Sistem pelengkap dalam nefritis lupus. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Pelengkap dalam permulaan dan evolusi arthritis rheumatoid. Immunol Depan 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Sistem pelengkap dan penolakan pemindahan pengantaraan antibodi. J Immunol 195(12):5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Degenerasi makula berkaitan usia dan peranan sistem pelengkap. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Pandangan baharu tentang biologi podocyte dalam kesihatan dan penyakit glomerular. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Biologi Podocyte dan tindak balas kepada kecederaan. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Pandangan struktur baharu ke dalam biologi podosit. Tisu Sel Res 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Toksin Shiga mencetuskan kecederaan endothelial dan podosit: peranan pengaktifan pelengkap. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Membongkar kecederaan podosit dalam nefritis lupus: pendekatan klinikal dan eksperimen. Semin Arthritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Kecederaan podocyte dalam lupus nefritis. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Mengkaji semula sistem pelengkap dalam sistemik lupus erythematosus. Pakar Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Kekurangan faktor pelengkap H mempercepatkan perkembangan lupus nefritis. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Patogenesis molekul nefropati membran. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Kemajuan dalam nefropati membran. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Nefropati membran: menyepadukan sains asas ke dalam pengurusan klinikal yang lebih baik. Int Buah Pinggang 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Peningkatan autophagy adalah sitoprotektif terhadap kecederaan podosit yang disebabkan oleh antibodi dan interferon- dalam nefritis lupus. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809