Wawasan Baharu Dan Penyasaran Terapeutik Berpotensi Reseptor Cannabinoid CB2 dalam Gangguan CNS Bahagian 3

4.1.5. CB2R-ECS dalam Gangguan Spektrum Autisme (ASD)

Dengan kemajuan terkini dalam penyelidikan kanabis dan kanabinoid, bersama-sama dengan peningkatan penerimaan ubat kanabis, kanabinoid telah diluluskan dalam gangguan kanak-kanak termasuk epilepsi, seperti yang dibincangkan di bawah, dan dalam gangguan spektrum Autisme (ASD).

Epilepsi adalah penyakit saraf yang serius. Sepanjang perjalanan penyakit ini, pesakit bukan sahaja akan mengalami kesan fizikal dan psikologi tetapi juga menyebabkan kemudaratan yang serius kepada ingatan. Namun, kita harus melihat isu ini secara positif dan optimistik.

Pertama, kita perlu memahami apa itu epilepsi. Ringkasnya, epilepsi adalah aktiviti elektrik yang tidak normal di dalam otak yang disebabkan oleh neuron di otak kehilangan frekuensi normalnya. Ini boleh membawa kepada pelbagai gejala seperti kehilangan kesedaran, sawan, gangguan penglihatan, dan lain-lain. Kejadian epilepsi sering menjejaskan kehidupan dan kerja pesakit, yang mempunyai kesan yang besar terhadap ingatan mereka. Walau bagaimanapun, kita harus sedar bahawa ini hanyalah kesan sementara epilepsi terhadap fungsi otak, dan ini tidak bermakna epilepsi akan menyebabkan kehilangan ingatan kekal.

Kedua, kita mesti ambil perhatian bahawa masalah ingatan dalam pesakit epilepsi boleh dikurangkan. Malah, sesetengah ubat dan rawatan lain boleh membantu mengawal gejala, dengan itu membantu pesakit mengekalkan ingatan mereka. Selain itu, pesakit epilepsi juga boleh menggunakan pelbagai kaedah untuk melatih otak dan meningkatkan daya ingatan mereka. Contohnya, pelajari perkara baharu, bermain membaca, mengeja dan permainan memori, dan banyak lagi. Rangsangan otak oleh aktiviti ini boleh menggalakkan sambungan sinaptik, dengan itu meningkatkan fungsi ingatan.

Akhir sekali, kita mesti membantu penghidap epilepsi menghadapi kehidupan secara positif dan optimis. Walaupun epilepsi mungkin mempunyai sedikit kesan ke atas ingatan mereka, ia bukan masalah yang tidak dapat mereka atasi. Ramai penghidap epilepsi terus menjalani kehidupan yang berjaya, dengan pekerjaan dan perhubungan yang cemerlang. Kita harus menggalakkan mereka dan memberitahu mereka bahawa mereka boleh mencapai impian mereka.

Kesimpulannya, terdapat hubungan antara epilepsi dan ingatan, tetapi ini tidak bermakna epilepsi akan menyebabkan anda kehilangan ingatan. Sebaliknya, kita harus berusaha secara aktif untuk mengurangkan gejala dan meningkatkan kemahiran ingatan pesakit epilepsi, dengan itu membantu mereka melarikan diri daripada kesan penyakit dan menjalani kehidupan yang aktif, sihat dan berjaya. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

ASD mempunyai permulaan kanak-kanak awal dan perkembangan sepanjang hayat. Ia dicirikan oleh kemahiran sosial yang lemah, defisit dalam komunikasi, serta tingkah laku stereotaip [111]. TheECS memainkan peranan penting dalam ASD. Kajian semula peranan ECS dalam autisme mendapati bahawa isyarat endokannabinoid memainkan peranan penting dalam banyak keadaan kesihatan manusia dan penyakit CNS [112].

Walau bagaimanapun, terdapat literatur terhad, pra-klinikal dan klinikal, mengenai peranan CB2R dalam ASD. CB2R juga dikenal pasti sebagai sasaran yang mungkin untuk autisme dalam penyelidikan awal. Malah, dalam kajian terdahulu kami, dalam cerebellum BTBR T + tF / J, model tetikus ASD, kami melaporkan peningkatan tahap ekspresi mRNA CB2A, tetapi bukan dari CB2BR, isoform transkrip gen [15].

Kajian terkawal ASD yang dijalankan ke atas kanak-kanak autistik menunjukkan bahawa ekspresi gen untuk CNR2 tetapi tidak CNR1 dikawal selia dalam sel mononuklear darah periferal (PBMC). Hasilnya menunjukkan bahawa ekspresi gen CNR2 jauh lebih tinggi pada individu dengan ASD berbanding dengan kawalan. Di samping itu, ekspresi gen untuk salah satu enzim yang bertanggungjawab untuk sintesis endocannabinoidanandamide (NAPE-PLD) adalah jauh lebih rendah pada individu dengan ASD.

Ini mungkin menyebabkan peningkatan dalam CB2R akibat daripada penurunan sintesis AEA, yang mungkin menunjukkan penurunan nada ECS dalam ASD [113]. Walaupun terdapat pautan berbilang faktor dan putatif antara ECS ke ASD, tiada penanda bio pepejal. Yang lain semakin yakin bahawa rawatan ganja perubatan mungkin menghasilkan biomarker responsif kanabis dan ECS mungkin diubah dalam ASD. Walau bagaimanapun, penyiasatan kami menggunakan BTBR T + tF/J dan model tetikus praklinikal lain bergantung pada pencirian perubahan tingkah laku [15].

Terdapat kekurangan penyelidikan asas dan klinikal, walaupun kajian terdahulu kami mungkin menyokong pembangunan kanabinoid yang menyasarkan komponen ECS. Terdapat sokongan untuk pandangan sedemikian, kerana komponen ECS menyediakan sasaran neuro-imunomodulator CB2R untuk ASD [114].

Adalah penting untuk lebih banyak penyelidikan asas dan klinikal dijalankan, dan ujian boleh membongkar etiologi ASD, yang melibatkan bukan sahaja faktor risiko multigenetik tetapi juga faktor pembangunan saraf persekitaran dalam rahim. Dengan pengetahuan yang semakin meningkat tentang pengubahan ECS dalam ASD, kelegaan awal simptom ASD memerlukan ujian untuk memastikan penggunaan kanabis dan kanabinoid yang memodulasi ECS dalam ASD.

4.1.6. CB2R-ECS dalam Gangguan Makan

Telah diketahui umum bahawa ECS memodulasi selera makan-asas untuk penggunaan kanabinoid tambahan untuk melawan cachexia AID-dan mengawal metabolisme glukosa dalam pankreas dan hati. "Diabesiti" merujuk kepada hubungan antara diabetes dan obesiti.

Walaupun menganggap punca utama gangguan metabolik ini adalah gaya hidup yang tidak baik, diabetes sebahagiannya dikaitkan dengan isyarat ECS dalam adipositi dan metabolisme. Ini menunjukkan bahawa disregulasi ECS usus dan tahap PCB yang diubah dikaitkan dengan obesiti dan sindrom metabolik. Peranan fisiologi ECS dalam saluran gastrousus (GIT), adipogenesis, dan lipogenesis menyediakan hubungan yang semakin meningkat dalam disfungsi ECS dengan obesiti , sindrom metabolik, dan gangguan lain di pinggir.

Gangguan makan yang paling biasa adalah arenorexia nervosa (AN) dan bulimia nervosa (BN), menunjukkan tingkah laku makan yang tidak normal yang secara amnya mengakibatkan sekatan makanan yang teruk dengan episod makan berlebihan dan muntah, tanpa perubahan berat badan yang ketara dalam BN dan kehilangan berat badan yang dramatik. AN [111].

ECB hipotalamus telah ditunjukkan untuk memodulasi tingkah laku makan pada haiwan dan manusia, dengan itu menunjukkan peranan ECS dalam patofisiologi gangguan makan [115,116]. Dalam kajian yang dijalankan ke atas 20 wanita dengan AN, 23 wanita dengan BN, dan 26 wanita yang sihat, tahap ekspresi CB1R dan CB2R telah diperiksa. Kajian itu mendapati tiada perbezaan dalam tahap mRNA CB2R dalam darah pesakit AN dan BN jika dibandingkan dengan kawalan, tanpa perbezaan yang ketara antara kedua-dua kumpulan [117,118].

Setakat ini, hanya terdapat satu kajian mengenai persatuan genetik manusia untuk mengenal pasti sama ada gen CNR2 terlibat dalam gangguan makan [119]. Sejumlah 204 individu yang mengalami gangguan makan (94 AN dan 111 BN) dan 1876 sukarelawan Jepun yang sihat telah mengambil bahagian dalam kajian ini.

Polimorfisme CNR2 tanpa nama didapati dikaitkan dengan kedua-dua AN dan BN. Alel TheR secara ketara lebih lazim pada orang yang mengalami gangguan makan daripada dalam kawalan, mengikut penemuan. Tambahan pula, tiada perubahan dalam kekerapan alel antara pesakit AN dan BN apabila mereka dipisahkan. Kajian menunjukkan hubungan antara CB2R dan gangguan makan apabila diambil bersama, tetapi lebih banyak kajian diperlukan untuk menyokong penemuan ini.

4.2. Peranan Berpotensi CB2R dalam Gangguan Neurologi dan Neurodegeneratif

4.2.1. CB2R-ECS dalam Penyakit Alzheimer (AD)

Oleh kerana peranan neuroprotektif CB2R dalam gangguan CNS dengan biomarker neuroinflamasi, terdapat minat dan tumpuan terhadap potensi menyasarkan CB2R dalam penyakit Alzheimer (AD) dalam beberapa model haiwan AD. AD dicirikan oleh pengumpulan abnormal -amyloid (A ) dalam plak nyanyuk di otak, yang menyebabkan gangguan kognitif, kehilangan ingatan, dan perubahan tingkah laku akibat neurodegenerasi dan keradangan [120].

Kajian menunjukkan bahawa ECB telah ditunjukkan untuk mengurangkan pengaktifan mikroglia yang disebabkan oleh A dan keradangan saraf [121-123]. Baru-baru ini, CB2R telah menarik perhatian dalam penyiasatan AD kerana ekspresinya dalam sel imun dan ekspresinya yang dipertingkatkan semasa keradangan. Kajian menunjukkan bahawa terdapat peningkatan ekspresi CB2R dalam tisu otak dalam pesakit AD dan model tetikus yang menyatakan varian patogenik protein prekursor amiloid (APP) [121,124,125].

Penyelidikan terdahulu mendapati bahawa penghapusan genetik CB2Rs meningkatkan pewarnaan Iba1 dan memburukkan lagi pemendapan plak A42 dan plak [126], membayangkan bahawa CB2Rs memainkan peranan penting dalam mencegah patologi amyloidplaque dalam AD [127]. Pada tikus, pemberian JWH-133 telah meningkatkan kecacatan kognitif, menghalang keradangan saraf dan tekanan oksidatif, mengurangkan hiperfosforilasi tau, vasodilasi teraruh [128,129] dan meningkatkan pengambilan glukosa, menunjukkan bahawa agonis CB2R boleh digunakan sebagai nootropik [130].

Satu kajian baru-baru ini menilai peranan AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITYr) dalam tikus APP/PS1 yang meniru model AD menunjukkan bahawa NITyr melindungi neuron daripada kecederaan A, yang kebanyakannya dimediasi oleh CB2Rs [131]. Menariknya Rivas-Santisteban et al. [132] menunjukkan bahawa pengaktifan CB2R menumpulkan isyarat pengantara reseptor NMDA dalam neuron hippocampal primer daripada model APPSw/Indmice AD, mencadangkan peranan CB2R dalam patogenesis AD. Di samping itu, dalam tikus ADmodel, pengaktifan CB2R oleh JWH{11}} didapati dapat meningkatkan pengecaman objek baharu sambil turut mengawal keradangan saraf pengantaraan mikroglia dan kerumitan dendritik dalam cara khusus rantau (Li et al., 2019) [133] .

Pentadbiran parenteral 1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) karbonil) piperidine (MDA7), agonis CB2R selektif anovel, menghalang pengaktifan sel mikroglial dan astrosit, mengurangkan tahap ekspresi CB2R, meningkatkan kelegaan A, dan meningkatkan pengecaman dan ingatan dalam model AD tikus [134,135]. Dalam pelbagai in vitro dan in vitro vivo AD model, pengaktifan CB2R mengurangkan tahap faktor neurotoksik dan mediator pro-radang yang dihasilkan oleh astrosit reaktif dan sel mikroglial, merangsang percambahan dan penghijrahan mikroglial, dan menurunkan tahap A [136-138].

Walaupun terdapat banyak bukti untuk penglibatan CB2R dalam mengurangkan dan memproses A dalam model tetikus AD, adalah sukar untuk menentukan nilai terapeutik ubat berasaskan kanabis dalam AD [139]. Beberapa laporan menunjukkan bahawa tikus dengan kekurangan CB2R menunjukkan pengurangan dalam sel mikroglial dan makrofaj, mengurangkan tahap dekpresi sitokin pro-radang otak, kepekatan terlarut A 40/42 berkurangan, dan defisit kognitif dan pembelajaran yang lebih baik [121]. Dalam beberapa kajian klinikal, terdapat laporan bercanggah tentang potensi ligan CB2R dalam AD, dan penyelidikan lanjut diperlukan untuk menentukan potensi peranan CB2R dalam manusia dan model haiwan AD.

4.2.2. CB2R-ECS dalam Penyakit Parkinson (PD)

Kajian terdahulu menunjukkan perubahan dalam ECS terutamanya dengan interaksi sistem dopaminergik dan eCB dalam ganglia basal yang dikaitkan dengan gangguan pergerakan, salah satu ciri penyakit Parkinson (PD). PD adalah gangguan pergerakan yang dicirikan oleh degenerasi neuron dopaminergik, yang mengakibatkan disfungsi motor [140,141].

Perkembangan penyakit dicirikan oleh keradangan melalui pengaktifan mikroglia [142] dan peningkatan dalam sitokin [143,144]. Bukti terkumpul menunjukkan bahawa terdapat potensi yang kuat untuk ECS untuk memberikan perlindungan saraf terhadap gangguan neurodegeneratif orkronik akut [145-149]. Tahap CB2R meningkat dengan ketara dalam model haiwan PD dan kajian postmortem pesakit PD, dan peningkatan ini berkorelasi dengan ketara dengan peningkatan pengaktifan mikroglial, menunjukkan kemungkinan peranan CB2R dalam PD [61,150]. Kajian menunjukkan penurunan peraturan CB2R dalam substantia nigra dan hippocampus tiga minggu selepas suntikan 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) pada tikus dengan sindrom Parkinson yang disebabkan oleh MPTP.

Di samping itu, AM1241, agonis CB2R terpilih, telah ditunjukkan untuk menjana semula neuron DA selepas kesan neurotoksik rawatan MPTP [145]. Tambahan pula, tikus yang tidak mempunyai CB2R menunjukkan peningkatan pengaktifan sel-sel mikroglial dan kemerosotan yang lebih hebat daripada neuron nigral tyrosine hydroxylase (TH) yang mengandungi neuron dalam model haiwan PD [150], yang menyokong peranan neuroprotektif CB2R yang berpotensi. Dalam model haiwan PD, ∆9-THCV, agonis CB2R, mengurangkan perencatan motor yang disebabkan oleh 6-hidroksidopamin (6-OHDA) dan kehilangan neuron TH-positif yang disebabkan oleh 6-lesi OHDA dalam substantia nigra selepas pentadbiran akut dan kronik, masing-masing. Walau bagaimanapun, CB2R kurang dikawal selia dalam tindak balas substantia nigra tikus kepada 6-OHDA.

Sebaliknya, substantia nigra tikus yang telah disuntik dengan lipopolysaccharide (LPS) mempamerkan pengawalseliaan CB2R yang lebih besar. Pengarang mencadangkan bahawa ∆9-THCV menyebabkan pemeliharaan neuron TH-positif, mungkin melalui penglibatan CB2R [151]. Dalam kajian lain, kesan perlindungan JWH-015 terhadap degenerasi nigrostriatal yang disebabkan oleh MPTP dan penindasan pengaktifan/penyusupan mikroglial melalui pengaktifan CB2Rs [152] telah dikaitkan. Di samping itu, laporan menunjukkan bahawa BCP mengurangkan tekanan oksidatif dan keradangan saraf, menyekat gliosis dan pembebasan sitokin pro-radang, dan menurunkan degenerasi nigrostriatal dalam model haiwan yang disebabkan oleh rotenone (ROT) PD [153].

Seperti kajian pra-klinikal, kajian klinikal mendedahkan bahawa ekspresi CB2R dalam sel otak yang berbeza dikawal selia dalam pesakit PD. Satu kajian menunjukkan bahawa CB2Rs dinaikkan dalam sel mikroglial yang direkrut dan diaktifkan di tapak lesi dalam substantia nigra pesakit PD berbanding subjek kawalan [150]. Dalam kajian lain, penulis memerhatikan bahawa CB2R terletak dalam neuron yang mengandungi TH dalam substantia nigra pada tahap yang jauh lebih rendah dalam pesakit PD berbanding dengan kawalan [154]. Oleh itu, CB2R boleh menjadi sasaran farmaseutikal yang menjanjikan untuk mengurangkan gejala Parkinson dan memperlahankan perkembangan penyakit dalam penyakit Parkinson.

4.2.3. CB2R-ECS dalam Penyakit Huntington

Penyakit Huntington (HD) adalah penyakit neurodegeneratif yang disebabkan oleh pengembangan ulangan triplet CAG (cytosine-adenine-guanine) dalam gen yang mengekod protein huntingtin (Htt), yang membawa kepada penurunan kognitif dan pergerakan motor yang tidak normal (chorea) [1,155]. ]. Pada masa ini, tiada rawatan berkesan untuk HD, dan keperluan untuk sasaran terapeutik baru semakin meningkat [1]. Oleh kerana ECS banyak terdapat dalam ganglia basal, pengaktifan atau perencatan laluan isyarat ECS mungkin mempunyai kesan besar pada tindak balas motor [156], dan CB2R muncul sebagai sasaran terapeutik baru untuk rawatan dan diagnosis awal HD [157]. Dalam model tetikus Huntingtonchorea transgenik R6/2, CAG ulangan panjang, ekspresi CB2R ditunjukkan dalam hippocampus, otak, striatum, dan cerebellum [158].

Kajian juga mendapati bahawa tikus yang kekurangan CB2R lebih sensitif terhadap malonat berbanding kumpulan kawalan. Di samping itu, tikus kekurangan CB2R menunjukkan peningkatan defisit motor dan peningkatan keterukan [159,160]. Ekspresi CB2R telah meningkat dalam mikroglia striatal dalam model tetikus transgenik HD dan pesakit. Di samping itu, ablasi genetik CB2R memburukkan lagi HD, dan pentadbiran agonis selektif CB2R mengurangkan neurodegenerasi striatal melalui microglialactivation [161]. Diambil bersama, CB2R mungkin menjadi sasaran yang berpotensi, dan sebatian yang secara selektif mengaktifkan CB2R mungkin digunakan sebagai agen terapeutik yang berpotensi dalam rawatan HD.

4.2.4. CB2R-ECS dalam Multiple Sclerosis

Sklerosis berbilang (MS) ialah gangguan autoimun yang dicirikan oleh keradangan, penjanaan neurodegenerasi, dan demielinasi neuron tanpa terapi yang berkesan [162], dan kajian menunjukkan peranan CB2R dalam keadaan keradangan yang dikaitkan dengan MS [157,163]. Pengaktifan mikroglial dikaitkan dengan CB2R. overexpression dalam model haiwan eksperimen autoimmuneencephalomyelitis (EAE) MS [164]. HU-308, agonis selektif CB2R, juga secara mendadak mengurangkan simptom EAE, kehilangan akson dan pengaktifan mikroglial apabila diberikan secara lisan [165]. O-1966, agonis CB2R, juga didapati dapat mengurangkan pencerobohan sel imun, mengurangkan penggulungan sel putih dan lekatan pada saluran mikro serebrum dan meningkatkan fungsi neurologi berikutan penghinaan terhadap perkembangan EAE [166].

Penyelidikan tambahan yang dijalankan menggunakan model haiwan EAE menunjukkan bahawa BCP menghalang sel mikroglial, CD{0}} dan CD8+ T limfosit dan sitokin dengan ketara, mengurangkan axonaldemielination dan memodulasi keseimbangan imun Th1/Treg melalui pengaktifan CB2Rs [167] . Maresz et al. [164] juga melaporkan bahawa ekspresi CB2R oleh sel T encephalitogenik mengurangkan keradangan yang berkaitan dengan EAE. Tambahan pula, semasa EAE, sel T kekurangan CB2R dalam CNS menunjukkan pengurangan apoptosis, peningkatan proliferasi, dan peningkatan pengeluaran sitokin radang, mengakibatkan penyakit klinikal yang teruk. Penyakit demielinasi akibat virus Theiler murine encephalomyelitis (TMEV-IDD), yang meniru demielinasi neuron pusat yang berlaku dalam MS, adalah model haiwan MS yang lain [168]. Dalam tikus TMEV-IDD, agonis CB1R dan CB2R menunjukkan faedah klinikal yang dipertingkatkan melalui mekanisme imunomodulator dan anti-radang [169,170], yang merupakan bukti lain untuk peranan CB2R dalam MS. Kajian postmortem dan klinikal juga menunjukkan penglibatan CB2R dalam MS. Perkaitan antara polimorfisme CB2R rs35761398 (Q63R) dan MS ditemui dalam kajian yang dijalankan ke atas sejumlah 100 pesakit IranianMS dan 100 kawalan sihat [171].

Bukti menunjukkan bahawa pesakit MS menunjukkan ekspresi CB2 yang ketara dalam sel B, tetapi tidak dalam sel T atau NK [172]. Yiangouet al. [173] menunjukkan tahap sel mikroglial yang lebih tinggi dalam spesimen saraf tunjang postmortem manusia. Bukti mendedahkan bahawa limfosit T, astrosit, dan kedua-dua sel mikroglial perivaskular dan reaktif juga diperhatikan untuk menyatakan CB2R dalam tisu otak postmortem daripada penderma MS [174]. Penemuan ini menunjukkan bahawa CB2R memainkan fungsi pelindung saraf dalam patologi MS, dan menyasarkan CB2R boleh membantu dalam pengurusan simptom dan masalah neurologi dalam pesakit MS.

4.2.5. CB2R-ECS dalam Sklerosis Lateral Amyotrophic

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ialah penyakit degeneratif yang menjejaskan korteks, batang otak, dan neuron motor saraf tunjang. Kemerosotan kedua-dua neuron motor atas dan bawah adalah ciri utama perkembangan penyakit [121,175]. Penglibatan CB2R dalam ALS telah ditunjukkan oleh kajian yang berbeza. Pengurangan dalam degenerasi motorneuron dan pemeliharaan fungsi motor dalam ALS diperhatikan selepas pengaktifan terpilih CB2R dalam haiwan [176-178]. TDP{6}} tikus transgenik dan kajian spesimen postmortem menunjukkan bahawa terdapat pengawalseliaan peningkatan CB2R dalam sel mikroglia yang diaktifkan [173,179]. Kajian juga menunjukkan bahawa selang kelangsungan hidup selepas permulaan ALS meningkat sebanyak 56% selepas pentadbiran agonis CB2R AM1241, dimulakan pada permulaan simptom [176]. Selain itu, Kim et al. [177] melaporkan pengurangan dalam tanda-tanda perkembangan penyakit apabila AM1241 ditadbir selepas permulaan tanda-tanda dalam model tikus anALS (hSOD1(G93A) tikus transgenik. Satu lagi kajian yang dilakukan untuk menilai kesan europrotektif ubat berasaskan phytocannabinoid Sativex® menggunakan tikus SOD1G93Amutant. , model eksperimen ALS, menunjukkan peningkatan ketara CB2R [180]. Semua bukti ini menunjukkan bahawa CB2R memainkan peranan dalam mencegah perkembangan ALS. Oleh itu, CB2R mungkin dianggap sebagai sasaran yang menjanjikan untuk pendekatan terapeutik dalam ALS.

4.2.6. CB2R-ECS dalam Epilepsi

Epilepsi adalah penyakit saraf biasa, yang menjejaskan lebih daripada 70 juta individu di seluruh dunia. Ubat anti-epileptik yang ada pada masa ini tidak dapat mengawal sawan epileptik dalam kebanyakan pesakit [181], dan oleh itu terdapat keperluan untuk sasaran terapeutik baru untuk ubat anti-epileptik yang berkesan. Terdapat bukti mengenai peranan inepilepsi ECS [182,183], dan kajian menunjukkan bahawa CBD berkesan dalam rawatan sawan epileptik dalam kajian praklinikal [184] dan klinikal [185,186]. Peranan CB2R dalam sawan epileptik telah didokumenkan dalam kajian lain [33,187]. Satu kajian menunjukkan bahawa antagonis CB2R selektif AM630 menghalang peningkatan yang disebabkan oleh palmitoyl ethanolamide (PEA) dalam latensi permulaan sawan dan mengurangkan tempoh sawan dalam model rampasan tikus pentylenetetrazol (PTZ) akut [188]. Di samping itu, pentadbiran BCP didapati meningkatkan aktiviti penyitaan dalam model tetikus [189]. Walaupun terdapat bukti yang menunjukkan peranan CB2R dalam mengawal sawan pada haiwan, beberapa kajian mendapati kemungkinan hubungan antara pengaktifan CB2R dan kawalan sawan. Dalam kajian menggunakan HU-308, agonis selektif CB2R, HU-308 tidak menunjukkan kesan antiseizure dan AM630 telah meningkatkan keterukan sawan [190]. Selain itu, agonis CB2R AM1241 meningkatkan keamatan sawan dalam model PTZ [191], dan AM630 dan SR144528 boleh meningkatkan kerentanan sawan [190]. Kajian menggunakan tikus yang dimanipulasi secara genetik mendedahkan bahawa tikus kalah mati CB2R menunjukkan kerentanan yang dipertingkatkan, dan pengurangan dalam aktiviti CB2R dikaitkan dengan peningkatan kerentanan [192]. Diambil bersama, bukti terkumpul menyokong penglibatan CB2R dalam patofisiologi sawan epilepsi. Ekspresi CB2R yang dipertingkatkan dalam otak semasa pelbagai keadaan penyakit termasuk epilepsi menjadikannya sasaran penting untuk perlindungan saraf, dan oleh itu CB2R mungkin berfungsi sebagai sasaran yang mungkin untuk rawatan epilepsi.

4.2.7. CB2R-ECS dalam Kecederaan Otak Traumatik

Kecederaan otak traumatik (TBI) disebabkan oleh kecederaan mekanikal otak yang mengakibatkan pembentukan hematoma yang akhirnya membawa kepada komplikasi jangka panjang dan kematian [193]. Bukti menunjukkan penglibatan CB2R dalam memodulasi patofisiologi TBI. Kajian menggunakan agonis CB2R, O-1966, pada tikus dengan TBI menunjukkan bahawa pentadbiran O-1966 melemahkan gangguan penghalang darah-otak dan degenerasi neuron [194], dan menyebabkan kesan neuroprotektif akut [195] , menyokong peranan CB2R dalam pengurusan TBI. Terdapat juga laporan yang menunjukkan peningkatan dalam ekspresi CB2R pada tikus dengan TBI yang dikaitkan dengan defisit neurologi edema. Dalam kajian itu, pengarang mendapati korelasi positif antara ungkapan CB2R dan TBI [59]. Dalam kajian lain yang bertujuan untuk menilai potensi kesan agonis CB2R, HU-910dan HU-914, dalam patofisiologi TBI pada tikus, Magid et al. [196] menunjukkan peningkatan neuroprotection dan pemulihan neurobehavioral. Dalam kajian baru-baru ini, agonis CB2R selektif, JWH133, melindungi kecederaan bahan putih melalui isyarat PERK dalam model tikus kecederaan otak traumatik [197].

5. Kesimpulan dan Perspektif Terapeutik Masa Depan

Membongkar mitos bahawa CB2R hanya terdapat di "pinggiran" dan ketiadaan kesan memabukkan reseptor ini dengan ketara meningkatkan minat dalam penyiasatan reseptor ini sebagai sasaran terapeutik dalam gangguan neuropsikiatri dan neurodegeneratif. Pada masa ini, kami tidak boleh berpuas hati sepenuhnya dengan rawatan yang sebahagiannya berkesan untuk kebanyakan gangguan ini, dan oleh itu lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk sasaran terapeutik baharu menggunakan strategi baru, termasuk kecerdasan buatan (AI), yang mungkin mempunyai ramalan dan hasil terapeutik yang lebih baik dengan kesan buruk yang minimum.

Ledakan pesat penyelidikan cannabinoid juga boleh mengubah landskap semasa dengan menggunakan teknologi in vitro dan in vivo yang akan meningkatkan pemahaman kita tentang potensi peranan CBR dalam gangguan neuropsikiatri dan neurodegeneratif. Walaupun kemajuan baru-baru ini, penarikan perencat FAAH semasa ujian klinikal dan kesan buruk akibat antagonis CB1R anti-obesiti telah menimbulkan pendekatan berhati-hati dalam ujian klinikal. Adalah menggalakkan bahawa ujian klinikal yang menyasarkan CB2R, dan kelulusan oleh Foodand Drug Administration (FDA) nabiximols untuk sawan epilepsi, menjadikan komponen penyasaran CB2R-ECS menjadi strategi farmakoterapi.

Penemuan yang disertakan dalam ulasan ini menunjukkan bahawa CB2R sangat dinyatakan dalam gangguan neuropsychiatrik dan neurodegeneratif, dan ligan CB2R terpilih mempunyai kesan yang menjanjikan ke atas pengurusan gejala gangguan ini. Kajian tambahan diperlukan untuk menilai penglibatan CB2R dalam gangguan ini menggunakan rangkaian penuh alat yang tersedia untuk mengkaji CB2R dan ligan terpilihnya dalam model haiwan serta dalam ujian klinikal terkawal. Kajian masa depan sedemikian mesti termasuk translasi dan profil klinikal dan model in vivo dan in vitro yang menyatakan CB2R manusia. Tambahan pula, penilaian yang teliti terhadap kesan sampingan yang berkaitan dengan rawatan kronik ligan CB2R akan memberikan gambaran lanjut tentang potensi peranan CB2R dalam mengawal selia fungsi neurofisiologi dan tingkah laku. Kepentingan penyelidikan yang semakin meningkat dalam eCBome, gangguan dalam peraturannya, tahap perubahan eCB dan penemuan. polimorfisme genetik yang berkaitan menyediakan sasaran untuk campur tangan terapeutik dalam gangguan neuropsikiatri dan neurodegeneratif. Malah, ketumpatan reseptor eCB dan tahap eCB telah dicadangkan sebagai penanda bio yang mungkin dalam gangguan neuropsikiatri.

Dengan semakin banyak bukti bahawa CB2R terlibat dalam otak, peranan fungsi paksi neuro-imun CB2R dalam isyarat patofisiologi dalam perkembangan gangguan psikiatri memerlukan siasatan lanjut. Perlu diperhatikan juga bahawa penentuan struktur kristal CB1R dan CB2R mendedahkan hubungan yin-yang dan profil fungsi antagonis CB2R berbanding agonisme CB1R [43,133,198]. Ini menyerlahkan satu lagi bidang yang CB1R dan CB2R nampaknya berfungsi secara bebas dan/atau bekerjasama, dan itu akan mendapat manfaat daripada pembangunan aplikasi perubatan kritikal. Terdapat had dan kebimbangan mengenai penggunaan CB2Rubat untuk gangguan neurologi, kerana ia banyak dinyatakan di pinggiran dan mungkin mempunyai kesan sampingan periferi, sementara ia mungkin berguna dalam gangguan CNS yang berkaitan dengan neuroinflammation. 

Perlu ditekankan bahawa manipulasi farmakologi atau genetik langsung ECS ​​mungkin menghasilkan kesan yang berbeza daripada yang dihasilkan oleh fitokannabinoid. Selanjutnya, penyelidikan yang menilai banyak sebatian dalam kanabis, bersama-sama dengan terpenes dan flavonoid, akan menambah pemahaman kita tentang gangguan neuropsikiatri dan neurodegeneratif eCBomein semula jadi ini dan menyumbang kepada biomarker baru dan agen terapeutik.

Sumbangan Pengarang: BGK mencari kesusasteraan dan menulis draf pertama dan seterusnya manuskrip. ESO menyelia dan menyemak semula manuskrip. HI dan YH membantu dalam penyelidikan kesusasteraan dan dalam penulisan manuskrip. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Universiti Yamanashi dan Institut Sains Perubatan Metropolitan Tokyo menyokong kerja dan penyelidikan kolaboratif oleh Dr. Ishiguro dan Dr. Horiuchi. Penyelidikan dalam kumpulan Dr. Onaivi bersama Dr. Berhanu Kibret disokong oleh geran NIAAA-NIH AA027909, Universiti William Paterson, dan Dekan CoSH, Dr. Venkat Sharma. Dana CoSH menyokong pelajar dan kemudahan Makmal Haiwan.

Penyata Lembaga Semakan Institusi: Tidak berkenaan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum: Tidak berkenaan.

Pernyataan Ketersediaan Data: Tidak berkenaan.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan bahawa tiada potensi konflik kepentingan.

Singkatan

6-OHDA, 6-hidroksidopamin; AC, adenilil siklase; AD, penyakit Alzheimer; AEA, anandamide; AI, kecerdasan buatan; ALS, sklerosis sisi Amyotrophic; AN, anoreksia nervosa; APP, protein prekursor amiloid; ASD, gangguan spektrum autisme; A , -amyloid; BCP, -caryophyllene;BN, bulimia nervosa; CB1R, reseptor jenis 1 cannabinoid; CB2R, reseptor jenis 2 cannabinoid; CBD, cannabidiol; CMS, tekanan ringan kronik; CNS, sistem saraf pusat; CPP, pilihan tempat terkondisi; D1R, reseptor jenis dopamin 1; EAE, encephalomyelitis autoimun; eCBome, endokannabinoidome; eCB, endokannabinoid; ECS, sistem endokannabinoid; ERK, 1/2 kinase dikawal isyarat ekstraselular; FDA, pentadbiran makanan dan ubat; GIT, saluran gastrousus; GPCR, reseptor berganding G-protein; HD, penyakit Huntington; JNK, Jun N-terminal kinase protein; Kir, membetulkan arus kalium secara dalaman; LPS, lipopolisakarida; MAPK, proteinkinase diaktifkan mitogen; MDA7, 1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) karbonil) piperidine; MPTP,1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine; MS, sklerosis berbilang; NAc, nukleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosine; NMDA, N-metil-D-aspartat; PD, penyakit Parkinson; PEA, palmitoylethanolamide; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PPI, perencatan pra-nadi; PTZ, pentylenetetrazol;ROT, rotenone; TBI, kecederaan otak traumatik; TH, tyrosine hydroxylase; TMEV- IDD, penyakit demielinasi yang disebabkan oleh virus Theiler murineencephalomyelitis; VTA, kawasan tegmental ventral; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrocannabinol.

Rujukan

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Sistem endokannabinoid dalam gangguan neurodegeneratif. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endocannabinoidome sebagai substrat untuk tindakan fitokannabinoid bukan euforia dan disfungsi mikrobiom usus dalam gangguan neuropsikiatri. Dialog Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Cannabinoid reseptor dan ligannya. Prostaglandin Leukot. pati. gemuk. Asid 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, AKU; Glass, M. Sistem endokannabinoid adalah sasaran untuk rawatan penyakit neurodegeneratif. Br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Pencirian molekul reseptor persisian untuk cannabinoids. Alam 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carriere, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Bulu, G.; Casellas, P. Ekspresi Reseptor Cannabinoid Pusat dan Periferal dalam Tisu Kekebalan Manusia dan Subpopulasi Leukosit. Eur. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Pengklonan dan pencirian molekul reseptor cannabinoid CB2 tikus. Biochim.Biophys. Struktur Gen Acta (BBA). Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Penilaian antagonis reseptor-selektif cannabinoidCB2, SR144528: Bukti lanjut untuk ketiadaan reseptor cannabinoid CB2 dalam sistem saraf pusat tikus. Eur. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Menyasarkan reseptor CB2 cannabinoid: Pemodelan dan penentu struktur ligan terpilih CB2.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Penyetempatan Postsynaptic reseptor cannabinoid CB2 dalam hippocampus tikus.Synapse 2008, 62, 944-949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com