Neuroglial Senescence, -Synucleinopathy, Dan Potensi Terapeutik Senolitik dalam Penyakit Parkinson Bahagian 3

Berkenaan dengan patologi PD, caspase diaktifkan-1 membelah synuclein menjadi bentuk terpotong yang sangat terdedah kepada membentuk ciri agregat tidak larut badan Lewy (Wang et al., 2016).

Apabila usia mereka meningkat, ramai orang mendapati bahawa ingatan mereka mula merosot. Ini boleh membawa kepada pelbagai masalah, termasuk janji temu yang terlupa, nama ahli keluarga terdekat, dan juga hari lahir penting. Walau bagaimanapun, penyelidikan baru-baru ini menunjukkan bahawa perubahan patologi yang berkaitan dengan PD (penyakit Parkinson) mungkin mempunyai kesan positif terhadap ingatan.

PD adalah penyakit neurodegeneratif yang menyebabkan kematian neuron di kawasan tertentu otak. Kematian di kawasan ini mungkin mempunyai akibat untuk banyak aspek fungsi kognitif, terutamanya ingatan. Walau bagaimanapun, perubahan patologi PD mungkin mempunyai beberapa kesan positif pada ingatan.

Dalam penyelidikan PD, bahan dalam otak yang dipanggil "badan Lewy" telah ditemui, iaitu struktur kecil yang dibentuk oleh pengagregatan protein yang tidak normal. Badan-badan kecil ini terutamanya muncul dalam otak pesakit PD tetapi tidak berkaitan secara langsung dengan masalah ingatan yang berlaku pada peringkat awal dan pertengahan PD.

Penyelidikan terkini mencadangkan bahawa badan Lewy dalam otak pesakit PD mungkin melindungi ingatan mereka sedikit sebanyak. Terutama dari segi ingatan visuospatial, pesakit PD mungkin mempunyai beberapa kesan perlindungan. Ini kerana badan-badan ini mengaktifkan dan memperbaiki kawasan tertentu fungsi ingatan. Walaupun penyelidikan ini masih dalam peringkat awal, jelas bahawa terdapat hubungan antara patologi PD dan ingatan.

Secara keseluruhannya, walaupun pesakit PD mungkin menghadapi banyak masalah kognitif dan kehidupan yang mencabar, penyelidikan menunjukkan bahawa kehadiran badan Lewy dalam otak pesakit PD mungkin mempunyai kesan positif terhadap memori visuospatial. Walaupun kajian ini masih dalam peringkat penerokaan, ia menyediakan titik permulaan yang baik untuk penyelidikan masa depan untuk memahami kesan patologi PD terhadap kognisi manusia. Ia juga menunjukkan bahawa kita harus kekal optimistik dan walaupun PD boleh menjejaskan kehidupan kita, kita tidak seharusnya melepaskan ingatan kita atau sebarang keupayaan kognitif yang lain. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu cara untuk meningkatkan ingatan anda

Terdapat bukti in vitro yang kukuh bahawa inflammasom-activated, caspase-1-induced -synucleinopathyis sitotoksik (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). Caspase-1juga telah ditunjukkan untuk memotong -synuclein di terminal-C dalam model tetikus transgenik protein proteolipid -synuclein (PLP-SYN) MSA, yang menggalakkan pengagregatan -synuclein, defisit motor dan pengurangan tyrosine hydroxylase -positiveneuron dalam substantia nigra (Bassil et al., 2016).

Tambahan pula, perencat caspase-1 VX-765 adalah neuroprotektif dalam model tetikus PLPSYN (Bassil et al., 2016). Pemotongan seperti caspase pada hujung terminal C-synuclein telah ditemui dan dicirikan dalam model PD tikus transgenik lain, kultur sel, dan tikus yang disuntik virus berkaitan adeno rekombinan (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy. et al., 2010).

Synuclein yang dipotong dan juga synuclein panjang penuh telah diperhatikan secara meluas dalam otak bedah siasat daripada pesakit PD dan pesakit Demensia dengan badan Lewy (Suzuki et al., 2018).

Oleh itu, apabila mikroglia dan astrosit terdedah kepada tekanan oksidatif kronik berkaitan toage, mereka maju untuk melepaskan SASP pro-radang dan menukar WT -synuclein kepada spesies toksik berkaitan aPD. Neuron utama neuroglia senescent untuk neurodegenerasi dan menyumbang kepada patologi awal. Sebagai contoh, apabila neuron yang sihat dikultur bersama dengan neuroglia senescent, mereka mengalami pengurangan fungsi, kematangan sinaps, keplastikan sinaptik, saiz vesikel sinaptik dan neuronalhomeostasis yang terganggu (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et. al.,2020; Sheeler et al., 2020).

Faktor-faktor yang terlibat dalam kerosakan neuron senescentneuroglial-mediated termasuk rembesan proinflamasi, pengurangan rembesan faktor neurotropik, pengurangan rembesan glutation, dan pengurangan keupayaan untuk membersihkan ekstraselular -synuclein (Rodriguez et al., 2015; Burtscher andMillet, 2021).

Tambahan pula, telah ditunjukkan bahawa mengeluarkan neuroglia tua daripada model neurodegeneration mengurangkan gliosis reaktif dan kematian neuron sambil mengekalkan fisiologi organisma normal (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

Kemerosotan neuron dopaminergik dalam PD boleh mencetuskan kitaran penyebaran sendiri tekanan oksidatif, keradangan saraf, penuaan neuroglial, pengaktifan neuroglial dan kematian neuron. Neuron dopaminergik yang tercedera dan degeneratif dalam PD melepaskan fibril -sinuklein tidak larut, ATP}} MMP-3 , dan neuromelanini ke dalam ruang ekstraselular (He et al., 2021).

Untuk mengekalkan homeostasis otak, mikroglia dan astrosit digesa untuk mengambil serpihan selular daripada neuron yang merosot dan memulakan tindak balas keradangan dan tekanan oksidatif yang seterusnya.

Walaupun tindakan neuroglia ini diperlukan dan bermanfaat dalam keadaan bukan patologi, apabila mereka tidak lagi dapat memerangi arus degenerasi, kitaran menjadi menguatkan diri dan merosakkan.

Kesan Pengambilan Neuroglial -Synuclein dan Pengaktifan oleh -Synuclein

Neuron merembeskan -synuclein ke dalam ruang ekstraselular melalui cara eksosomal dan bergantung kepada kalsium (Emmanouilidouet al., 2010). Kadar rembesan -synuclein daripada neuron dan neuroblastoma ke dalam ruang ekstraselular, serta kepekatan agregat -synuclein yang dirembeskan tidak larut, meningkat di bawah salah lipatan dan kerosakan protein yang disebabkan oleh tekanan selular (Jang et al., 2010).

Synuclein yang rosak dan menyimpang dirembeskan ke dalam ruang ekstraselular di bawah tekanan melalui eksositosis dan bukannya dalam eksosom (Jang et al., 2010). Ekstraselular jenis liar dan -sinuklein mutan boleh diambil oleh neuron atau glia melalui endositosis dan dihantar antara glia dan neuron, walaupun dalam bentuk agregat, membawa kepada penyebaran badan Lewy (Lee et al., 2011, 2014).

Oligomer synuclein tidak bermutasi ekstraselular menimbulkan tindak balas keradangan daripada mikroglia melalui pengaktifan paracrine reseptor seperti Toll 2 (TLR2) (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Selain itu, ekstraselular -synuclein boleh bertindak sebagai corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP) untuk mengaktifkan reseptor mikroglial lain dan laluan intrasel, seperti reseptor gamma Fc IIB (Fc RIIB) dan laluan NF-κB (Kam et al., 2020).

Pengaktifan reseptor dan laluan ini membawa kepada fagositosis mikroglial yang dikurangkan, tindak balas keradangan yang dikawal, nitrasi -synuclein, dan peningkatan pelepasan ROS (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi dan Xilouri, 2021).

Perdebatan yang mantap mengenai sama ada mikroglia yang diaktifkan adalah berbahaya atau bermanfaat menjangkau lebih daripada 20 tahun (Streitet al., 1999). Dalam PD, mikroglia yang diaktifkan secara kronik meningkatkan kerentanan neuron kepada neurodegenerasi.

Mikroglia pemujaan kekal berbeza daripada mikroglia yang diaktifkan sementara. Microglia menjadi sementara diaktifkan sebagai tindak balas kepada kecederaan otak dan mengimbangi kedua-dua gen pro-radang dan anti-radang secara serentak (Osman et al., 2020).

Walau bagaimanapun, mikroglia yang diaktifkan secara kronik yang lazimnya diperhatikan dalam neurodegeneration nampaknya berbeza dengan ketara daripada mikroglia tua dalam semantik sahaja (Lull and Block, 2010; Woodburn et al., 2021). Sememangnya, terdapat sedikit perbezaan antara mikroglia senescent dan diaktifkan secara kronik, tetapi ia kelihatan sangat serupa dari segi fungsi dalam PD.

Kami membuat hipotesis bahawa nasib senescent, diaktifkan secara kronik, atau diaktifkan sementara mencerminkan heterogeniti populasi mikroglial dan kesan persekitaran mikroglial individu (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020). Beroperasi di bawah hipotesis ini, sesetengah mikroglia senescent mungkin menggunakan fenotip yang diaktifkan secara kronik disebabkan oleh persekitaran neurodegeneratif awal dan menyumbang kepada perkembangan selanjutnya neurodegenerasi secara kronik (Masuda et al., 2020).

Mikroglia yang diaktifkan secara kronik menyumbang kepada perkembangan awal PD sebagai tindak balas kepada interaksi dengan -synucleina dan kekal diaktifkan secara kronik selagi -synuclein ada.Contohnya, model tetikus in vivo yang menyatakan terlalu panjang penuh, jenis liar, manusia -sinuklein di bawah murine Thy-1promotor mengalami pengaktifan sepanjang hayat mikroglia (Chesseletet al., 2012).

Mikroglia yang diaktifkan pertama kali muncul pada striata pada usia 1 bulan dan dalam SNpc pada usia kira-kira 5 bulan, sebelum kerosakan saraf diperhatikan (Chesselet et al., 2012). Orang yang mempunyai tingkah laku tidur pergerakan mata cepat (IRBD) idiopatik berfungsi sebagai populasi yang menarik untuk mengkaji ciri-ciri PD. Sembilan daripada sepuluh orang dengan IRBD menerima diagnosis PD dalam tempoh 14 tahun selepas menerima diagnosis IRBD (Iranzo et al., 2016).

Patologi adalah sangat serupa antara dua penyakit. Sebagai contoh, striatal 18F-DOPA dikurangkan dalam 90% pesakit IRBD, ditambah dengan pengaktifan mikroglia unilateral dalam SNpc, selaras dengan PD awal (Ouchi, 2017).

Pemerhatian ini berkait dengan tanggapan bahawa keradangan akibat mikroglia yang diaktifkan secara kronik memudahkan perubahan daripada IRBP kepada PD lebih masa. Sesungguhnya, otak PD postmortem mempunyai kuantiti mikroglia dan astrosit pro-radang yang banyak di kawasan yang sama yang terjejas oleh -sinukleinopati (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021). .

Ekstraselular -sinuklein yang diendositosis oleh astrocytes menyebabkan pelepasan rembesan proinflamasi dan neuroinhibitory, seperti GFAP, sitokin, kemokin, dan proteoglycan kondroitinsulfat (Vieira et al., 2020). Walau bagaimanapun, terdapat beberapa bukti bahawa -pengambilan synuclein oleh astrocytes mengikuti -synuclein yang mengikat kepada reseptor astrocyte untuk merangsang rembesan proinflamasi (Vieira et al., 2020).

Synuclein yang diendositosis dalam astrosit menyebabkan Ca2+ terganggu dan homeostasis mitokondria, tekanan oksidatif dan paras glutathioneperoxidase yang tinggi (Mavroeidi dan Xilouri, 2021). Astrocytes boleh menyimpan agregat -synuclein yang tidak larut (Lee et al., 2010).

Pengambilan agregat -synuclein oleh astrocytes pada mulanya merupakan mekanisme perlindungan yang bertujuan untuk membersihkan protein toksik (Booth et al., 2017). Walau bagaimanapun, kemasukan patologi boleh menyebabkan disfungsi lisosom, boleh kekal dalam astrosit, dan oleh itu, terkumpul dan menyebabkan kerosakan selular (Booth et al., 2017). Astrosit mempunyai kerentanan unik untuk menjadi senescent dalam tindak balas kepada tekanan selular.

Sebagai tindak balas kepada tekanan oksidatif, astrosit menjadi tua sebelum fibroblas, neuron, dan mungkin mikroglia (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). Tisu SNpc PD inpostmortem, satu-satunya jenis sel yang dipantau yang mempunyai pengurangan dalam lamin nuklear B1 berbanding dengan tisu controlSNpc adalah astrosit (Chinta et al., 2018). Tahap Reducedlamin B1 adalah biomarker cellularsenescence yang telah lama wujud (Freund et al., 2012).

Walau bagaimanapun, mikroglia adalah barisan pertahanan pertama sebagai tindak balas kepada kecederaan dan tekanan oksidatif. Mereka mempamerkan penghijrahan pantas ke kawasan yang cedera untuk memulakan fagositosis dan cepat diaktifkan. Tidak lama selepas itu, mikroglia merekrut astrocytes untuk diaktifkan, melepaskan faktor pro-radang, dan menggalakkan excitotoxicity yang disebabkan oleh glutamat (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk dan Ransohoff)., 2020).

Jika corak yang sama ini dilihat dalam neuroglialactivation kronik yang berkaitan dengan neurodegeneration, maka mikroglia akan menjadi "senescent" terlebih dahulu. Walaupun astrosit menjadi tua sebelum jiran selularnya, kesan pemerhati memastikan penyebaran penuaan kepada jenis sel lain (Nelson et al., 2012).

Kesan Pendedahan Neuroglial kepada Fibril -Synuclein Terdahulu

Terdapat tiga spesies morfologi -synuclein. Daripada yang paling kecil kepada yang terbesar, ia adalah monomer, oligomer, dan fibril. Komponen patologi utama Lewy Bodies ialah fibril synuclein. Sintesis buatan "preformed -synucleinfibrils" (PFFs) boleh disuntik ke dalam model haiwan PD untuk mengkaji dinamik spatiotemporal pergerakan -synuclein, keradangan, tekanan oksidatif dan neurodegenerasi.

Bertindak balas kepada kehadiran fibril -synuclein, neuroglia generatesuperoxide (O2-), ROS dan faktor sitotoksik (He et al., 2021).PFF juga memberikan tindak balas yang kuat dalam neuron dopaminergik.

Contohnya, neuron dopaminergik yang dirawat dengan PFF tersintesis mengalami peningkatan paras serin 129 terfosforilasi -synuclein, peningkatan -agregasi synuclein, pengurangan tahap protein presinaptik, gangguan protein pengangkutan akson, dan pengurangan kemandirian dopaminergik (Tapias et al., 2017). dikaitkan dengan disfungsi mitokondria yang disebabkan oleh PFF, peningkatan pengeluaran O2-, peningkatan pengeluaran nitrik oksida(NO), tahap penitratan protein dan keradangan (Tapias et al., 2017).

Dalam kajian baru-baru ini, PFF telah disuntik ke dalam striata tikus jantan yang sihat, dewasa muda, jenis liar (C57BL/6), yang pada mulanya menyebabkan tindak balas keradangan dalam kedua-dua astrocytes dan mikroglia (Lai et al., 2021). Keadaan keradangan memuncak pada 7 hari selepas suntikan (dpi). Agregat -synuclein kemudian meningkat dalam kepekatan dan penyebaran selepas empat belas dpian dan memuncak antara tiga puluh dan sembilan puluh dpi (Lai et al., 2021).

Akhirnya, kehilangan neuron dopaminergik striatal dan disfungsi motor diperhatikan (Lai et al., 2021). Keputusan yang sama dilihat pada tikus maleFischer 344 yang menerima suntikan intrastriatal unilateral PFFs (Duffy et al., 2018).

Pengaktifan mikroglial dan keradangan yang berkaitan adalah tindak balas awal kepada suntikan PFF dalam tikus (Duffy et al., 2018). Pengaktifan mikroglial sebagai tindak balas kepada PFF berlangsung sekurang-kurangnya 3 bulan sebelum degenerasi neuron SNpc berlaku dan berterusan sepanjang proses degeneratif, menunjukkan bahawa mikroglia telah diaktifkan secara kronik (Duffy et al., 2018).

Dalam satu lagi kajian terbaru yang diterangkan di sini, PFF menimbulkan neuroglia yang diaktifkan, neuroglia senescent, dan kematian neuron (Verma et al., 2021). Rawatan MPP+ atau PFF terhadap sel N27 tikus kulturddopaminergik menyebabkan sel-sel tersebut menyatakan penanda penuaan, seperti paras Lamin B1 dan HMGB1 yang berkurangan serta peningkatan paras p16 dan p21.

Rawatan PFF terhadap astrocytes primer berbudaya dan mikroglia daripada tikus jenis liar C57BL/6 juga membawa kepada penuaan, seperti yang dibuktikan oleh penurunan Lamnin B1, HMGB1, protein pengikat jujukan kaya AT 1 (SATB1), dan p16levels, tetapi p21 dinaikkan. Menariknya, terdapat pengeluaran serentak astroglia senescent dan reaktif sebagai tindak balas rawatan PFF budaya toprimary.

Pemerhatian ini mungkin mencerminkan subpopulasi astrosit yang berbeza (Miller, 2018). Micet yang menerima suntikan PFF otak melalui kanula menunjukkan perubahan yang sama dalam penanda tua. Sebagai contoh, ventralmidbrain dan SNpc tikus ini mengalami penurunan paras Lamnin B1, HMGB1 dan p16 serta peningkatan paras p21. Peningkatan paras GFAP dan Iba-1 turut dilihat, masing-masing menunjukkan astroglia reaktif dan mikroglia. Selain itu, terdapat bukti kematian neuron dengan pengurangan tahap -IIItubulin.

Akhirnya, tisu SNpc daripada pesakit PD postmortem mengesahkan penglibatan penuaan selular oleh analisis westernblot. Lamnin B1, HMGB1, dan SATB1 telah dikurangkan, paras p21 telah meningkat dan paras p16 kekal tidak berubah dalam otak PD postmortem berbanding dengan mengawal tisu otak tengah. Keputusan eksperimen dari Verma et al. (2021) menonjolkan bagaimana pathologic -synuclein menghasut neuroglialsenescence serentak dan pengaktifan neuroglial yang akhirnya membawa kepada kematian neuron yang berkaitan dengan PD.

SENOLYTIK SEBAGAI VENUE TERAPI UNTUK PENYAKIT PARKINSON

Sel senescent menyumbang kepada pelbagai penyakit berkaitan usia. Sebaliknya, penyingkirannya mengurangkan kesan patologi yang berkaitan dan meningkatkan tempoh kesihatan. Pengurangan aktiviti protein SAB1 dalam neuron dopaminergik baru-baru ini telah dikenalpasti sebagai faktor risiko untuk PD (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020).

Tambahan pula, kalah mati genetik Satb1 membawa kepada penuaan selular dan peningkatan ekspresi p21 dan CDKN1A dalam sel-sel embrionik manusia yang telah dibezakan menjadi neuron dopaminergik (Riessland et al., 2019). Riessland et al. (2019) juga menunjukkan fenomena ini dalam otak tengah tikus dengan menggunakan suntikan astereotactic adeno-associated virus 1 yang mengekspresikan shRNA(AAV1-shRNA) untuk menurunkan kawalan Satb1, yang kemudiannya meningkatkan ekspresi p21 dan penuaan neuron.

Akhirnya, rawatan dengan AAV1-shRNA menghapuskan neuron pengekspres tyrosine hydroxylase, mengurangkan bilangan mitokondria, mengawal selia Cdkn1a dan mendorong tindak balas imun (Riessland et al., 2019). Di samping itu, tisu SNpc postmortem daripada pesakit PD telah meningkatkan ekspresi p21 dan menurunkan fungsi pengawalseliaan SATB1 (Brichta et al., 2015; Riessland et al., 2019; Riessland, 2020). Perencatan p21 dalam neuron dopaminergik manusia knockout SATB1 melalui perencat p21 UC2288 dengan ketara mengurangkan kesan penuaan tanpa menghasilkan proliferasi (Riessland et al., 2019).

Tambahan pula, rawatan neuron dopaminergik manusia kalah mati SAB1 dengan CDKN1Ashort hairpin RNA (shRNA) secara mendadak mengurangkan tahap p21 dan ciri penuaan yang lain (Riessland et al., 2019). Selain itu, UC2288 baru-baru ini telah ditunjukkan untuk mengurangkan penanda penuaan seperti tekanan oksidatif dan keradangan dalam model tetikus MPTP PD (Im et al., 2020). Oleh itu, UC2288 mungkin merupakan agen anti-penuaan yang boleh digunakan untuk PD.

Astragaloside IV (AS-IV) ialah agen farmakologi aktif yang berasal daripada tumbuhan herba Astragalus membranaceus. ASIV mempunyai sejarah yang panjang dalam perubatan herba Cina kerana banyak khasiatnya, seperti sebagai agen antioksidan, antifibrotik dan anti-radang yang kuat (Li et al., 2017). AS-IV adalah neuroprotektif dalam kultur sel nigral dopaminergik primer yang terdedah kepada 6-hidroksidopamin (Chan et al., 2009).

Tikus yang dirawat dengan suntikan MPTP kronik dan probenesid mengalami kehilangan neuron dopaminergik yang ketara dalam SNpc dan mengalami kehilangan kekuatan dan keseimbangan otot (Xia et al., 2020). Walau bagaimanapun, apabila menerima rawatan bersama dengan AS-IV, neuron dopaminergik dan defisit motor dalam MPTP dan tikus yang dirawat probenesid mempunyai perlindungan yang ketara tanpa mengubah metabolisme MPTP (Xia et al., 2020).

Penemuan penting daripada kajian Xia et al.(2020) ialah rawatan AS-IV mengurangkan kepekatan SNpc bagi astrosit tua dalam mod tetikus MPTP meningkatkan banyak penanda penuaan selular, seperti paras p16 yang dinaikkan dan paras lamin B1 yang berkurangan dalam nukleus selular. . Tambahan pula, penuaan semula jadi yang berkaitan dengan usia dan penuaan pramatang disebabkan oleh rawatan MPP + dalam kultur primerastrocyte daripada tikus ditunjukkan untuk dihalang oleh rawatan AS-IV (Xia et al., 2020).

AS-IV telah ditunjukkan untuk memberikan kesan anti-penuaan dengan menggalakkan mitophagy dan sifat antioksidannya (Xia et al., 2020). Baru-baru ini telah ditunjukkan bahawa astrocyte dan microgliasenescence dalam PD boleh dikurangkan dengan rawatan senolitik dengan serum dan kinase berkaitan glukokortikoid. 1 (SGK1)perencat GSK-650394 (Kwon et al., 2021). Faktor transkripsi NF-kB bertanggungjawab untuk menyalin gen pro-radang, termasuk untuk sitokin dan kemokin (Liu et al., 2017).

Melalui fosforilasi, SGK1 mengaktifkan laluan NF-kB dan menggalakkan tindak balas keradangan (Lang dan Voelkl, 2013). GSK650394 mengurangkan tahap sitokin dan ekspresi berlebihan SGK1 meningkatkan tahap sitokin dalam astrocytes tikus berbudaya dan mikroglia daripada korteks dan otak tengah ventral (Kwon et al., 2021). Tambahan pula, Nurr1 dan Foxa2 mengecilkan Sgk1 dalam glia kultur tetikus, seperti yang ditunjukkan dalam data microarray dan RNA-seq (Kwon et al., 2021). Tujuh daripada sepuluh gen teratas yang dikurangkan oleh GSK-650394 mempunyai imuniti. -ontologi yang berkaitan (Kwon et al., 2021).

Oleh itu, kesan anti-radang Nurr1 dan Foxa2 inglia adalah disebabkan oleh tindakan perencatan pada Sgk1. Ia juga telah menunjukkan bahawa perencatan SGK1 menyekat laluan keradangan yang dikaitkan dengan NLRP3inflammasome dan CGAS-STING, mengimbangi pelepasan glutamat daripada glia dan menghalang kerosakan mitokondria glial (K. et al., 2021).

Akhir sekali, perencatan SGK1 mengurangkan penanda glialsenescent seperti SA- -gal, turun kawal selia gen yang dikaitkan dengan SASP, mengurangkan tahap protein pro-senescent, mengurangkan pengeluaran spesies oksigen reaktif dan menurunkan kawal selia gen pro-oksidan (Kwon et al., 2021). Yang penting, neuron dopaminergik otak tengah tetikus yang mengekspresikan synuclein manusia secara berlebihan telah dikultur bersama dengan midbrainastrocytes ventral tikus dan mikroglia.

Kultur ini dirawat dengan PFF. Rawatan kultur dengan GSK-650394 atau SGK1 knockdown dalam glia yang dikurangkan -synuclein patologi dalam neuron termasuk -synuclein neuron-to-neuron pemindahan, dengan syarat ia dikultur bersama dengan ventral midbrain glia (Kwon et al., 2021).Tambahan pula, perencatan SGK1 dalam midbrainastrocytes ventral tikus dan mikroglia yang dikultur bersama dengan neuron midbraindopaminergik tetikus melindungi neuron daripada toksikinsult daripada H2O2.

Akhir sekali, penyenyapan genetik SGK1 atau perencatan GSK650394-pengantara dalam model tetikus MPTP PD dilindungi daripada defisit tingkah laku, kehilangan dopaminergik otak tengah dan menekan keradangan dan penuaan SNpc (Kwon et al., 2021). Limfoma sel B-tambahan besar (Bcl-xL) ialah ahli keluarga protein Bcl-2dan tinggal dalam membran mitokondria. Bcl-xL mempunyai sifat anti-apoptosis yang dimediasi melalui perencatan pembebasan sitokrom c mitokondria (D'Aguanno dan Del Bufalo, 2020).

Tambahan pula, Bcl-xL juga mempunyai sifat pro-senescent. Sebagai contoh, adalah dihipotesiskan bahawa sel-sel rosak yang ditakdirkan untuk apoptosis sebaliknya boleh menjadi tua melalui ekspresi berlebihan Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021). Bcl-xL juga meningkatkan metabolisme mitokondria dan meningkatkan kecekapan sintesis ATP, yang kedua-duanya diperlukan untuk menyokong secara metabolik peningkatan pengeluaran SASP sel senescent (Herranz dan Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

Dalam sampel otak postmortem daripada pesakit PD, ia telah menunjukkan bahawa ekspresi Bcl-xL dalam mesencephalon dopaminergikneuron hampir dua kali lebih tinggi daripada kawalan (Hartmannet al., 2002). Menariknya, Bcl-xL berkemungkinan terlibat dalam sporadicPD melalui aktiviti pro-senescence dan anti-Parkin. Dalam keadaan yang tidak normal, protein PINK1 bekerjasama dengan protein Parkin untuk memindahkan kepada mitokondria terpolarisasi dan mendorong mitophagy. Walau bagaimanapun, bermutasi E3 ubiquitin ligase Parkina dan bioenergetik mitokondria patologi dikaitkan dengan PD keluarga resesif inautosomal (Dawson dan Dawson, 2010). Telah ditunjukkan bahawa Bcl-xL menentang keupayaan PINK1 dan Parkin untuk merangsang mitophagy (Mas-Bargues et al., 2010). ).

Mitophagy otak tengah yang terganggu adalah ciri patologi asas yang biasa dalam kedua-dua pesakit PD dan model haiwan PD (Liuet al., 2019). Oleh itu, nampaknya perencat Bcl-xL, seperti A1331852 dan A1155463, boleh menjadi agen terapeutik yang berkesan dalam PD dengan menggalakkan mitophagy (Zhu et al., 2017). Hubungan antara patologi PD dan Bcl-xL adalah rumit. Seperti penuaan selular, Bcl-xL nampaknya mempunyai kapasiti dalam PD untuk perlindungan saraf, serta memburukkan lagi patologi.

Sebagai contoh, sel SH-SY5Y yang ditransfeksi dengan pengangkut adopamine adalah tahan terhadap MPP + apabila dirawat dengan Bcl-xL (Dietz et al., 2008). Sel SH-SY5Y yang mengekspresikan Bcl-xL secara berlebihan juga tahan kepada 6-kematian akibat hidroksidopamin (Jordánet al., 2004). Di samping itu, sel SH-SY5Y mengekspresikan dinamik mitokondria Bcl-xL yang dipelihara melalui mekanisme tekanan anti-oksidatif apabila LRRK2 dihalang secara farmakologi olehGSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016). Tambahan pula, Bcl-xLtreatment ditunjukkan sebagai neuroprotektif dalam model tetikus MPTP PD (Dietz et al., 2008).

Akhir sekali, Bcl-xL diperlukan untuk pembentukan sinaps CNS, dinamik membran vesikel sinaptik, dan pertumbuhan neurit, yang semuanya menjadi terganggu semasa penjanaan neurodegenerasi (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). Walaupun keputusan ini hanya ditunjukkan dalam kultur sel dan model tetikus PD yang tidak sempurna, mereka menimbulkan sedikit keraguan untuk mengejar antagonis Bcl-xL senolitik sebagai jalan terapeutik.

Walaupun potensi dua peranan Bcl-xL dalam PD, mungkin kesan yang berbeza boleh dihuraikan dan dijadikan modal. Protein Bcl-xL boleh dibelah pada terminal-Nnya oleh mekanisme yang bergantung kepada caspase untuk menghasilkan serpihan 1N-Bcl-xL. Pemecahan Bcl-xL meningkat semasa neuroekitotoksik akibat glutamat, yang biasanya berlaku dalam banyak penyakit neurodegeneratif, termasuk PD (Park dan Jonas ,2017; Iovino et al., 2020).

Pengumpulan serpihan 1N-Bcl-xL menyebabkan kecederaan mitokondria, seperti konduktans membran yang tinggi dan peningkatan pelepasan cytochrome c, akhirnya membawa kepada kematian neuron (Park dan Jonas, 2017). SenolyticABT-737 mengikat kedua-dua Bcl-xL dan 1N-Bcl-xL, menghalang 1N-Bcl-xL daripada merosakkan mitokondria dan menghalang Bcl-xL daripada membentuk serpihan 1N-Bcl-xL (Park dan Jonas,2017).

Tambahan pula, telah ditunjukkan bahawa kesan senolitik Bcl-xL bergantung kepada kepekatan. Contohnya, kepekatan tinggi ABT-737 (1 µM) dan WEHI-539(5 µM) memburukkan lagi neurotoksisiti daripada glutamat, potensi membran mitokondria yang terganggu dan mengurangkan kepekatan selular ATP (Park et al., 2017) . Sebaliknya, kepekatan rendah ABT-737 (10 ηM) dan WEHI-539 (10 ηM) adalah neuroprotektif terhadap kematian sel akibat glutamat dengan melindungi potensi membran mitokondria dan memelihara kehilangan ATP (Park et al., 2017).

Bersama-sama, bukti seolah-olah menunjukkan bahawa Bcl-xL masih memegang janji sebagai sasaran dalam rawatan anti-penuaan PD, tetapi kepekatan senolitik khusus Bcl-xL dan potensi pemecahan Bcl-xL perlu diambil kira. Memandangkan pemecahan Bcl-xL berlaku sebagai tindak balas kepada neurotoksisiti glutamat, mungkin senolitik khusus Bcl-xL akan mempunyai lebih banyak kesan sebelum permulaan penyakit. Strategi penyingkiran sel anti-penuaan atau penyingkiran sel tua kelihatan seperti kaedah terapi farmakologi baru yang mungkin untuk pesakit PD. Walau bagaimanapun, majoriti bukti pada masa ini terhad dan terhad kepada model sel dan haiwan seperti yang diterangkan dalam Jadual 1. Sesungguhnya, majoriti kajian terapeutik senolitik adalah praklinikal (Romashkan et al., 2021).

Walau bagaimanapun, percubaan klinikal lengan tunggal label terbuka pertama bagi senolitik dalam pesakit manusia telah diterbitkan pada 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Kajian ini menunjukkan bahawa rawatan jangka pendek (3 minggu) sel senolitik pada pesakit dengan fibrosis pulmonari idiopatik dengan dasatiniband quercetin (D + Q) meningkatkan gejala dan fungsi (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020). Sejak itu, D + Q juga telah terbukti berkesan dalam mengurangkan sel senescent pesakit penyakit buah pinggang indiabetik (Hickson et al., 2019).

Terdapat peningkatan pesat dalam bilangan dan skop ujian klinikal yang tertumpu pada senolitik hanya sepanjang tahun lalu (Kirkland dan Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Pada masa yang sama, terdapat juga peningkatan pesat syarikat farmaseutikal dan pelaburan kapitalis yang tertumpu secara eksklusif pada pembangunan senolitik sejak beberapa tahun yang lalu (Dolgin, 2020). Terdapat empat belas kajian klinikal yang disenaraikan pada masa ini diClinicalTrials.gov yang terhasil daripada pencarian "senolitik" dalam "lain-lain". "medan carian.

Empat ujian menyasarkan osteoartritis, empat tertumpu pada mengurangkan COVID-19, dan selebihnya berpusat pada perlanggaran femoroacetabular, kelemahan orang dewasa yang terselamat daripada kanser kanak-kanak, penyakit buah pinggang kronik dan meningkatkan kesihatan rangka orang dewasa yang lebih tua yang sihat. Dalam pelbagai kombinasi dan dos, senolitik D, Q, dan fisetina dimasukkan sebagai campur tangan ubat dalam semua ujian klinikal ini. Salah satu ujian osteoarthritis termasuk fisetin dan juga losartan ubat antihipertensi.

Satu lagi percubaan semasa osteoartritis termasuk Q, fisetin, dan juga campur tangan glycyrrhizin. Glycyrrhizin mempunyai sifat anti-radang dan antivirus. Percubaan klinikal tertumpu senolitik yang dirancang sebelum ini atau yang dirancang telah menggunakan penggunaannya dalam rawatan penyakit saluran udara reaktif yang disebabkan oleh hiperoksia, rintangan insulin, diabetes, praeklampsia, penyakit hati berlemak, obesiti, degenerasi makula, dan penyakit buah pinggang kronik diabetes (Kirkland dan Tchkonia, 2020; Lagu et al., 2020).

Daripada empat belas keputusan, hanya dua percubaan menumpukan padaneurodegeneration: percubaan perintis dan fasa II kajian SToMPAD (Terapi Senolitik untuk Memodulasi Perkembangan Penyakit Alzheimer). Kajian rintis (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) memberi tumpuan kepada penggunaan D + Q untuk lima pesakit dengan penyakit Alzheimer peringkat awal selama 12 minggu (Gonzales et al., 2022).

Kajian SToMPAD Fasa II sedang merekrut dan merancang untuk memasukkan kedua-dua pesakit dengan penyakit Alzheimer dan Kemerosotan Kognitif Ringan(ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT04685590). Adalah diharapkan sepenuhnya bahawa terapi berasaskan senolitik yang berkesan untuk pesakit PD dan keluarga mereka akan menjadi kenyataan dalam masa yang tidak terlalu lama.

KESIMPULAN

Penyakit Parkinson adalah gangguan pergerakan yang paling biasa dan gangguan neurodegeneratif kedua paling biasa. Walau bagaimanapun, patologi kompleks belum difahami sepenuhnya atau ada ubat yang tersedia. Kajian PD sebahagian besarnya tertumpu pada neuron kerana penyakit ini ditandai dengan progresifeurodegenerasi. Penyelidikan PD juga sebahagian besarnya memusatkan onaggregated -synuclein kerana ia adalah ciri molekul utama penyakit ini. Walau bagaimanapun, neuroglia menyumbang sebahagian besar otak dan bertanggungjawab untuk pelbagai fungsi kritikal dalam CNS.

Peranan neuroglia dalam penyakit neurodegeneratif kurang dihargai. Menyasarkan neuroglia senescent dalam PD adalah cara terapeutik yang menarik. Percubaan klinikal ubat anti-penuaan baru-baru ini mula dijalankan dan memegang banyak janji.

SUMBANGAN PENULIS

Semua pengarang menyumbang kepada penulisan manuskrip, telah menyemak manuskrip, dan meluluskan bentuk semasanya. Menyelia skop dan kemajuan manuskrip, menulis draf akhir, dan membuat angka akhir.

PEMBIAYAAN

Kerja ini dibiayai oleh Jawatankuasa Pengajaran dan Pembangunan Profesional Kolej Nazarene Timur dan oleh Diagnostik Pluripotent.

PENGHARGAAN

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada semua ahli pasukan di PluripotentDiagnostics dan Jabatan Biologi di Eastern NazareneCollege atas input dan perbualan yang bermanfaat. Kami juga ingin mengucapkan terima kasih kepada Lembaga Penasihat Saintifik Diagnostik Pluripotent atas sumbangan teori dan sokongan berterusan mereka.

RUJUKAN

1.Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., et al. (2020).Mitokondria sebagai pembuat apoptosis, autophagy dan penuaan. Semin.Cell Dev. biol. 98, 139–153. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martínez, M. (2020). Membentuk fenotip mikroglial melalui reseptor estrogen: kaitan dengan tindak balas neuroinflamasi khusus jantina kepada kecederaan otak dan penyakit. J. Pharmacol. Exp. Terapi. 375, 223–236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

3.Angelova, DM, dan Brown, DR (2019). Microglia dan otak yang semakin tua: mikroglia adalah kunci kepada neurodegenerasi? J. Neurochem. 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M., dan Finkbeiner, S. (2012). Agregat protein dalam penyakit Huntington. Exp. Neurol. 238, 1–11. doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5.Bachiller, S., Jiménez-Ferrer, I., Paulus, A., Yang, Y., Swanberg, M., Deierborg, T.,et al. (2018). Microglia dalam penyakit neurologi: peta jalan kepada tindak balas keradangan yang bergantung kepada penyakit otak. Depan. sel. Neurosci. 12:1–17. doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6.Baker, DJ dan Petersen, RC (2018). Penuaan selular dalam penuaan otak dan penyakit neurodegeneratif: bukti dan perspektif. J. Clin. Menyiasat. 128,1208–1216. doi: 10.1172/JCI95145

7.Bakshi, R., Logan, R., dan Schwarzschild, MA (2015). "Purin dalam Parkinson: Reseptor Adenosin A2A dan urat sebagai sasaran untuk perlindungan saraf," dalam Sistem Adenosinergic: Sasaran Bukan Dopaminergik dalam Penyakit Parkinson, edsM. Morelli, N. Simola dan J. Wardas (Berlin: Springer), doi: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8.Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., dan Romero-Ramos, M. (2012). Polarisasi jangka panjang mikroglia pada -synuclein overexpression bukan manusia. Neurosains 208, 85–96. doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com