Tandatangan Neural Pengekodan Memori dalam Skizofrenia Dimodulasi Oleh Rawatan Antipsikotik
Mar 17, 2022
Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com
Abstrak
Tiada rawatan farmakologi untuk memulihkan gangguan kognitif dalam skizofrenia (SZ). Adalah penting untuk mencirikan patologi asas pemprosesan ingatan untuk membangunkan rawatan baharu dengan berkesan.
Dalam kajian membujur ini, kami menggabungkan fMRI semasa tugas pengekodan memori dengan Proton MR Spectroscopy untuk mengukur glutamat hippocampal ditambah glutamin (Glx). Tujuh belas SZ telah diimbas semasa tidak dirawat dan selepas 6 minggu rawatan dengan risperidone dan dibandingkan dengan sekumpulan kawalan sihat (HC) dipadankan yang diimbas 6 minggu.
Klik untuk manfaat Cistanche dan kesan sampingan untuk ingatan
Pesakit yang tidak diberi ubat menunjukkan tindak balas yang bergantung pada tahap oksigen darah (BOLD) berkurangan di beberapa kawasan, termasuk hippocampus, dan tindak balas BOLD yang lebih besar di kawasan rangkaian mod lalai (DMN) semasa pengekodan memori yang betul. Perbezaan post hoc daripada interaksi kumpulan demi masa yang ketara menunjukkan tindak balas BOLD hippocampal berkurangan pada peringkat awal dengan peningkatan seterusnya selepas rawatan. Hippocampal Glx tidak berbeza antara kumpulan pada garis dasar, tetapi pada minggu ke-6, hippocampal Glx jauh lebih rendah dalam SZ berbanding HC. Akhirnya, dalam SZ yang tidak berubat, Glx hippocampal yang lebih tinggi meramalkan kurang penyahaktifan tindak balas BOLD di kawasan DMN.
Menggunakan dua modaliti pengimejan otak membolehkan kami menyiasat secara serentak mekanisme berbeza yang terlibat dalam disfungsi pengekodan ingatan dalam skizofrenia. Patologi hippocampal semasa pengekodan ingatan berpunca daripada pengurangan pengambilan hippocampal dan penyahaktifan DMN yang rosak, dan pengambilan hippocampal semasa pengekodan boleh dimodulasi oleh rawatan antipsikotik. Glx tinggi dalam pesakit yang tidak diberi ubat meramalkan kurang penyahaktifan DMN; keputusan ini mencadangkan mekanisme yang mana penyahaktifan DMN yang rosak, ciri penemuan patologi dalam SZ, dicapai.
Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,
Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*
1Jabatan Psikiatri dan Neurobiologi Tingkah Laku, Universiti Alabama di Birmingham
2Jabatan Neurologi, Universiti Alabama di Birmingham
Kata kunci:
pengekodan; mendapatkan semula; hippocampus; rangkaian mod lalai (DMN); glutamat; rawatan antipsikotik; MRI berfungsi; spektroskopi resonans magnetik (MRS)
pengenalan
Kira-kira 75-85 peratus pesakit skizofrenia menunjukkan kemerosotan dalam kognisi dengan defisit terpilih dalam pembelajaran dan ingatan (1). Yang penting, kemerosotan dalam ingatan episodik tidak dijelaskan secara eksklusif oleh kemerosotan keseluruhan dalam IQ atau fungsi eksekutif (2). Baru-baru ini, gabungan teknik pengimejan otak telah menjadi amalan biasa dalam penyelidikan untuk memanfaatkan maklumat silang dan menambah baik pengenalpastian tanda-tanda patologi penyakit (3). Korelasi saraf pemprosesan ingatan episod pada pesakit dengan skizofrenia (SZ) boleh dikaji menggunakan paradigma tingkah laku yang sesuai bersama-sama dengan pengimejan resonans magnetik berfungsi (fMRI) (4, 5). Spektroskopi resonans magnetik Proton (1H-MRS) membolehkan pengukuran in vivo metabolit otak seperti glutamat, asid amino yang terlibat dalam neurotransmisi rangsangan (6) dan metabolisme (7, 8). Memandangkan peranan glutamat sebagai neurotransmitter pengujaan utama yang terlibat dalam kognisi (9) dan peranan hippocampus dalam pembelajaran dan proses ingatan, pengukuran glutamat dalam hippocampus dapat memberikan gambaran tentang patologi pembelajaran dan gangguan ingatan di SZ. Yang penting, beberapa kumpulan kini telah melaporkan tahap glutamat yang tinggi dalam ubat naif atau SZ tidak berubat di kawasan otak yang berbeza (10, 11), termasuk dalam hippocampus (12).
Bukti kumulatif menunjukkan bahawa defisit ingatan dalam SZ mungkin berkaitan dengan kemerosotan dalam pengekodan yang disengajakan (13, 14). Kajian terdahulu telah menunjukkan hubungan positif antara kejayaan pengekodan dan tindak balas bergantung tahap oksigen darah (BOLD) hippocampus, menunjuk kepada peranan hippocampus dalam penyepaduan maklumat dari kawasan kortikal yang berbeza (15-17). Telah ditunjukkan bahawa pengaktifan hippocampus dan parahippocampal gyrus semasa pengekodan adalah ramalan kejayaan pengambilan berikutnya (18, 19). Beberapa kajian neuroimaging melaporkan keabnormalan isyarat BOLD dalam hippocampus dan parahippocampal gyrus kedua-duanya dalam SZ (20) dan dalam saudara-mara yang tidak terjejas (21-24). Walau bagaimanapun, kajian ini telah menghasilkan penemuan yang berbeza, menunjukkan kedua-dua peningkatan dan penurunan tindak balas BOLD dalam SZ semasa tugas ingatan (25).
Penindasan kawasan rangkaian mod lalai (DMN) semasa pengekodan memori memainkan peranan penting dalam mencapai prestasi memori optimum (26). DMN ditindas semasa tuntutan kognitif tetapi terlibat semasa rehat (27). Di SZ, hiperaktivasi DMN semasa tugas kognitif telah dilaporkan secara meluas (28, 29). Selaras dengan peranan glutamat dalam neuroenergetik (30), Hu et al. (31) melaporkan hubungan positif antara kepekatan glutamat yang tinggi dalam DMN posterior dan mengurangkan penyahaktifan DMN semasa tugas memori kerja. Di samping itu, Kapogiannis et al. mengenal pasti hubungan antara glutamat DMN posterior (korteks posteromedial) dan ketersambungan fungsi intrinsik DMN (32). Dua kajian kini telah mengenal pasti hubungan antara glutamat anterior cingulate cortex (ACC) dan tindak balas BOLD dalam DMN posterior dalam kawalan sihat dan hubungan ini didapati bertentangan dalam SZ (33, 34). Terdapat keperluan untuk menjelaskan neurokimia hiperaktivasi DMN di SZ.
Sebilangan besar kajian pengimejan fungsi ingatan telah mendaftarkan SZ berubat, bagaimanapun, telah ditunjukkan bahawa ubat antipsikotik mempunyai kesan modulasi pada fungsi otak semasa rehat (35, 36), dan semasa tugas kognitif (37). Oleh itu, tidak jelas sejauh mana penemuan ini berkaitan dengan rawatan antipsikotik dan bukannya ciri-ciri intrinsik penyakit tersebut. Di samping itu, walaupun peranan kritikal ubat antipsikotik untuk melegakan simptom, seperti halusinasi atau khayalan, sudah mantap, faedahnya terhadap fungsi kognitif adalah lebih kontroversi (38). Walau bagaimanapun, kajian yang merangkumi sejumlah besar subjek seperti CATIE (39) dan EUFEST (40) telah menunjukkan bahawa rawatan dengan pelbagai jenis antipsikotik generasi pertama dan kedua dikaitkan dengan peningkatan sederhana pada ujian kognitif. Berkaitan dengan matlamat kami, kajian terkini telah melaporkan bahawa ubat antipsikotik mengurangkan tahap glutamat (41-43).
Tujuan kajian semasa adalah untuk mengkaji pengekodan yang berkaitan dengan tindak balas BOLD dan tahap glutamat hippocampal keadaan rehat di SZ menggunakan reka bentuk membujur (sebelum, semasa tidak dirawat, dan selepas 6 minggu rawatan antipsikotik) untuk membandingkan kawalan sihat dan tindak balas SZ tanpa kesan. ubat sebagai faktor yang mengelirukan dan menyiasat kesan ubat terhadap tindak balas otak di SZ. Kami membuat hipotesis bahawa di SZ kami akan meniru penemuan tindak balas BOLD yang dikurangkan di kawasan yang sebelum ini dijumpai dikaitkan dengan pemprosesan memori, dan peningkatan tindak balas BOLD di kawasan DMN, serta perubahan akibat rawatan. Berdasarkan penemuan terdahulu, kami membuat hipotesis bahawa tahap glutamat hippocampal akan dinaikkan sebelum dan dikurangkan selepas rawatan. Di samping itu, kami meneroka hubungan antara glutamat hippocampal dan tindak balas BOLD dalam DMN sebelum dan selepas rawatan.
Bahan dan Kaedah
Peserta
Subjek dengan skizofrenia dan gangguan schizoaffective (SZ) telah direkrut dari klinik psikiatri pesakit luar dan bilik kecemasan di Universiti Alabama di Birmingham untuk mengambil bahagian dalam kajian berdasarkan tidak mengambil ubat antipsikotik selama sekurang-kurangnya 10 hari (ubat tidak dihentikan untuk memenuhi ini. kriteria). Antaranya, 17 pesakit menyelesaikan kedua-dua sesi pengekodan dan pengambilan semula paradigma ingatan pada titik dua masa (Baseline / tidak berubat dan minggu 6). Tujuh belas subjek kawalan sihat (HC), tanpa sejarah peribadi atau keluarga dalam saudara darjah pertama gangguan DSM-IV-TR Axis I yang ketara, telah diambil menggunakan iklan dalam risalah dan akhbar universiti. Kriteria pengecualian ialah keadaan perubatan utama, penyalahgunaan atau pergantungan bahan (kecuali nikotin) dalam tempoh enam bulan selepas pengimejan, kecederaan kepala sebelum ini, gangguan neurologi, kehilangan kesedaran selama lebih daripada dua minit dan kehamilan. Lembaga Kajian Institusi Universiti Alabama di Birmingham memberikan kelulusan untuk kajian itu dan semua subjek memberikan kebenaran bertulis secara bertulis sebelum mengambil bahagian. Diagnosis telah ditubuhkan menggunakan rekod perubatan subjek dan Temu Bual Diagnostik untuk Kajian Genetik (DIGS) (44). Fungsi kognitif umum untuk setiap subjek dicirikan oleh Bateri Boleh Diulang untuk Penilaian Status Neuropsikologi (RBANS) (45).
Pesakit telah diimbas semasa tidak dirawat dan kemudian memasuki 6-percubaan minggu dengan risperidone (rejimen dos fleksibel), pada penghujungnya mereka menerima imbasan kedua. Keterukan gejala dinilai dengan Skala Penilaian Psikiatri Ringkas (BPRS) (46) dan subskala positif dan negatifnya. Pematuhan ubat dipantau oleh kiraan pil. HC telah diimbas dua kali pada 6-selang minggu. Sebelum setiap sesi pengimbasan, semua subjek menjalani skrin ubat air kencing.
Reka Bentuk Tugasan dan Analisis Tingkah Laku
Tugas ingatan episodik (lihat dalam (4, 47) untuk butiran) terdiri daripada fasa pengekodan yang disengajakan, diikuti dengan fasa ingatan pengecaman selepas kelewatan 15-minit. Untuk memaksimumkan prestasi perolehan semula, paradigma pengekodan mendalam menggunakan keputusan animasi telah digunakan. Semasa tugasan pengekodan, peserta melihat satu siri 60 perkataan, dibentangkan satu demi satu untuk 300msec diikuti dengan skrin penetapan. 2-kiu prastimulus kedua ("Hidup?") menunjukkan bahawa peserta perlu menjawab dengan menekan butang sama ada perkataan yang akan datang itu hidup atau tidak. Selepas selang 15 minit, peserta melakukan tugas mendapatkan semula, di mana mereka melihat 60 perkataan, termasuk 30 perkataan yang dilihat sebelum ini (perkataan lama) dan 30 perkataan baharu, dibentangkan satu demi satu selama 300 msec. 2-Rangsangan amaran kedua ("Bersedia?") menunjukkan bahawa peserta perlu menjawab dengan menekan butang sama ada perkataan yang akan datang adalah "lama" atau "baru." Bergantung pada respons peserta, item ini diklasifikasikan sebagai pukulan, tersasar, penolakan yang betul dan penggera palsu. Sistem IFIS-SA (Di Vivo Corp., Orlando, Florida) yang menjalankan perisian E- Prime (versi 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) mengawal penghantaran rangsangan dan merekodkan masa tindak balas dan tindak balas.
Sesuatu perkataan dianggap dikodkan dengan betul jika ia berjaya diambil dalam sesi pengambilan berikutnya. Penglibatan tugas dikira menggunakan menekan butang semasa percubaan pengekodan. Kami menggunakan d-prime (d'), dikira berdasarkan maklumat semasa sesi pengambilan semula, sebagai ukuran prestasi memori utama. d' ialah ukuran kepekaan dengan mengira jarak antara isyarat dan hingar dalam unit sisihan piawai (d'=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)
Parameter Pengimejan
Semua data pengimejan diperoleh dalam dua sesi pada pengimbas kepala sahaja 3T (Siemens Allegra, Erlangen, Jerman), dilengkapi dengan gegelung kepala hantar/terima terpolar bulat. Data fMRI diperoleh menggunakan jujukan pengimejan echo-planar (EPI) yang dipanggil semula kecerunan (masa ulangan/masa gema [TR/TE]=2100/ 30msec, sudut flip=70 darjah , medan pandangan {{6 }} × 24cm2, 64 × 64 matriks, ketebalan kepingan 4mm, jurang 1mm, 26 keping paksi). Imbasan struktur resolusi tinggi diperoleh menggunakan jujukan kecerunan-gema pemerolehan pantas (MPRAGE) T{15}}pemagnetan berwajaran (TR/TE/masa penyongsangan [TI]= 2300/3.93/1100msec, sudut selak=12 darjah , matriks 256 × 256, voxel isotropik 1mm). Satu siri imbasan anatomi berwajaran T1-sagittal, koronal dan paksi yang berfungsi sebagai penyetempat MRS telah diperoleh untuk penempatan voxel spektroskopi. Potongan diselaraskan dengan garis tengah anatomi untuk mengawal kecondongan kepala. Untuk memudahkan penempatan voxel, imej paksi diperoleh di sepanjang paksi panjang hippocampus, seperti yang dilihat dari imej sagittal. Voxel diletakkan di hippocampus kiri supaya jumlah bahan kelabu dimaksimumkan (saiz voxel 2.7 × 1.5 × 1cm3). Kilauan manual dilakukan untuk mengoptimumkan kehomogenan medan merentas voxel, dan denyutan terpilih anjakan kimia (CHESS) digunakan untuk menekan isyarat air. Spektrum diperoleh menggunakan jujukan spektroskopi yang diselesaikan titik (PRESS; TR/TE=2000/80ms untuk mengoptimumkan isyarat glutamat (49) dan meminimumkan sumbangan makromolekul; lebar jalur spektrum 1200 Hz; 1024 mata; 640 purata).
Analisis statistik
Tingkah Laku dan Demografi.—Analisis telah dijalankan menggunakan SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Perbandingan kumpulan dilakukan menggunakan khi kuasa dua atau analisis varians, mengikut kesesuaian. Analisis tindak balas pada ujian pengekodan, masa tindak balas (RT) untuk percubaan yang betul, peratusan perkataan yang dikodkan dengan betul, dan nilai d' dianalisis menggunakan model campuran linear yang membandingkan kesan tetap kumpulan (HC vs SZ), masa (tidak berubat vs minggu 6 ), dan interaksi. Analisis post hoc dilakukan jika sesuai dengan pembetulan Bonferroni.
Analisis MRS.—Selepas mengalih keluar baki puncak air, data MRS dikira dalam domain masa menggunakan algoritma AMARES (50) dalam jMRUI (versi 3.0). Pengetahuan terdahulu yang diperoleh daripada spektrum metabolit in vitro dan in vivo dimasukkan dalam model (51), yang terdiri daripada puncak untuk N-asetil-aspartat (NAA), kolin (Cho), kreatin (Cr), dan tiga puncak untuk glutamat tambah. glutamin (Glx). Amplitud, lebar garisan dan anjakan kimia telah dioptimumkan untuk setiap puncak. Batas bawah Cramer-Rao (CRLB) (52) dikira untuk setiap puncak. Kriteria pengecualian ialah CRLB lebih daripada 25 peratus . Tiada data dikecualikan berdasarkan kriteria ini. Glx dikira berkenaan Cr. Data MRS hilang untuk 1 SZ, kedua-duanya pada garis dasar dan minggu 6, dan untuk 2 HC pada garis dasar dan 3 HC pada minggu 6. Perbezaan antara kumpulan telah diuji menggunakan ujian-t sampel bebas pada garis dasar dan minggu 6. Tahap alfa adalah ditetapkan pada .05.
Analisis fMRI.—Analisis data telah dilaksanakan dalam SPM12 berjalan dalam MATLAB (versi R2013b). Prapemprosesan data fMRI termasuk pembetulan pemasaan hirisan, penjajaran semula dan penjajaran semula kepada min isipadu berfungsi, pembetulan artifak/gerakan (pergerakan > 1mm) menggunakan ArtRepair, pendaftaran bersama imbasan struktur dan normalisasi ke ruang MNI menggunakan DARTEL (53) dengan { {4}}mm FWHM pelicinan isirong Gaussian. Peserta dikecualikan daripada analisis lanjut jika 33 peratus atau lebih daripada data mereka telah dibaiki semasa pembetulan artifak dan gerakan.
Analisis statistik peringkat subjek terdiri daripada GLM berkaitan peristiwa dengan regressor berikut: mengekodkan kesan utama, mengekod yang betul dan mengekod percubaan yang salah. Sesuatu perkataan dianggap dikodkan dengan betul jika ia berjaya diambil dalam sesi pengambilan berikutnya. Semua peristiwa telah dimodelkan menggunakan fungsi tindak balas hemodinamik kanonik dan data ditapis laluan tinggi (cutoff= 256 saat). Di peringkat kumpulan, peta parametrik statistik isyarat BOLD semasa pengekodan telah dihasilkan dan perbandingan antara kumpulan dijalankan menggunakan ujian-t dua sampel. Untuk pembetulan perbandingan berbilang, ambang saiz kelompok ditakrifkan dalam SPM12, berdasarkan teori medan rawak Gaussian, sebagai bilangan voxel bersebelahan dengan p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">
Untuk mengenal pasti perbezaan antara kumpulan khusus untuk DMN, kami membina gabungan kawasan minat (ROI), termasuk gyrus hadapan medial, cingulate posterior, precuneus, hippocampi dan gyri parietal inferior, menggunakan atlas AAL dalam Wake Forest University Pick Atlas Versi 2.4 (55). Korelasi anatomi topeng rangkaian lalai adalah berdasarkan Buckner dan rakan sekerja (56). Pembetulan volum kecil (SVC) hlm< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">
Untuk menilai kesan ubat, kami menjalankan analisis faktorial penuh, mengenal pasti kawasan otak yang sensitif terhadap interaksi kumpulan × masa semasa mengekod ujian yang betul. Anggaran subjek dan parameter pengekodan percubaan yang betul telah dimasukkan ke dalam analisis kesan rawak menggunakan "model faktorial penuh" SPM. Faktor adalah masa (garis dasar / tidak berubat, minggu 6) dan kumpulan (HC, SZ). Untuk analisis seluruh otak ini, ambang saiz kelompok untuk berbilang perbandingan ditakrifkan oleh simulasi Monte Carlo menggunakan ambang tahap voxel pada p= .05 dengan 1000 simulasi. Untuk tujuan ilustrasi, isyarat telah diekstrak dari kawasan penting menggunakan REX (CIBSR Stanford University, CA) dengan ROI 6mm, dan isyarat eigenvariate pertama yang diekstrak kemudiannya diplot pada setiap titik masa dan untuk setiap kumpulan. Di samping itu, untuk meneroka hubungan antara kawasan di mana interaksi kumpulan × masa yang ketara dikenal pasti dan prestasi ingatan, eigenvariate pertama yang diekstrak telah diplotkan terhadap nilai prima d' yang berkaitan dengan setiap peserta.
Untuk meneroka hubungan antara DMN BOLD dan hippocampal Glx, eigenvariate pertama kontras "encode correct" dalam DMN ROI telah diekstrak menggunakan REX dan kami melakukan korelasi bivariat antara data yang diekstrak dan ukuran Glx hippocampal menggunakan SPSS. Hubungan antara Glx dan BOLD dianalisis oleh korelasi Pearson dan dibandingkan menggunakan transformasi Fisher's r to Z.
Keputusan
Tingkah laku dan Hippocampal Glutamat
Kumpulan tersebut dipadankan dengan baik dari segi umur, jantina, status sosioekonomi ibu bapa, dan merokok (Jadual 1).
Kedua-dua HC dan SZ bertindak balas pada kebanyakan percubaan pengekodan tanpa perbezaan ketara antara kumpulan (F1,32= 2.778; p= .105), masa (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) atau interaksi kumpulan demi masa (F1,32= 0.001; p= .98). Purata masa tindak balas adalah lebih lama untuk SZ berbanding HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002) tetapi kesan ketara masa atau kumpulan demi- interaksi masa (garis dasar HC, 1103ms, minggu 6, 1096ms; garis dasar SZ, 1530ms, minggu 6, 1389ms; F1,29=2.294; p= .141) tidak diperhatikan. Terdapat perbezaan yang ketara antara kumpulan dalam peratusan perkataan yang dikodkan dengan betul (HC, 85 peratus ; SZ, 67 peratus ; F1,32=11.141; p= .002) tanpa sebarang perbezaan masa yang ketara , atau interaksi kumpulan demi masa (garis dasar HC, 86 peratus , minggu 6, 84 peratus ; garis dasar SZ, 66 peratus , minggu 6, 67 peratus ; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584).Perbandingan nilai d' merentas kumpulan dan masa mendedahkan kesan utama yang ketara untuk kumpulan (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) tetapi bukan masa, atau interaksi kumpulan demi masa (garis dasar HC, 2.14, minggu 6, 2.07; garis dasar SZ, 1.43, minggu 6, 1.44; F1,32=0.152; p= .699 ).
Tahap Glx Hippocampal tidak berbeza dengan ketara antara kumpulan pada garis dasar, tetapi pada minggu ke-6, tahap Glx hippocampal HC jauh lebih tinggi daripada SZ (garis dasar, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; minggu6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).
Keputusan fMRI
Garis Dasar Perbandingan dan kesan ubat
Analisis seluruh otak menunjukkan bahawa kedua-dua HC dan SZ menunjukkan tindak balas BOLD yang ketara secara dua hala dalam insula, dorsal dan ventral prefrontal dan korteks parietal, korteks temporal superior dan tengah, talamus, dan putamen semasa mengekod ujian yang betul. Berbanding dengan HC, SZ yang tidak berubat mendedahkan tindak balas BOLD yang berkurangan di insula kanan, hippocampus, frontal inferior, dan korteks temporal (Jadual 2, Rajah 1, panel atas). Menggunakan topeng DMN, respons BOLD yang lebih besar (Rajah 1, panel bawah) dalam precuneus (koordinat MNI peringkat voxel puncak: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) dan cingulate posterior (koordinat MNI peringkat voxel puncak x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) diperhatikan di SZ berbanding HC.
Analisis faktorial penuh mendedahkan interaksi kumpulan × masa yang signifikan di hemisfera kiri dalam korteks temporal atas dan tengah, gyrus dan insula Heschl; di hemisfera kanan, dalam gyrus parahippocampal, hippocampus, amygdala, dan korteks temporal tengah (Jadual 3, Rajah 2). Di kawasan tersebut, kontras post hoc mendedahkan pengurangan tindak balas BOLD pada garis dasar, dan peningkatan seterusnya pada minggu ke-6 di SZ (Rajah 3 A).
Untuk memeriksa sama ada corak ini memberi kesan kepada prestasi, kami meneroka hubungan antara kawasan di mana interaksi kumpulan × masa yang ketara dikenal pasti dan prestasi ingatan. Di HC, tetapi tidak di SZ, lebih banyak pengaktifan di kawasan ini dikaitkan dengan prestasi yang lebih baik. Analisis korelasi antara pengaktifan di kawasan ini dan d' adalah berbeza dengan ketara antara HC dan SZ pada garis dasar tetapi tidak pada minggu ke-6 dalam amygdala (garis dasar, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; minggu6, z= −1.36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1), dan, pada tahap aliran, dalam girus parahippocampal (garis dasar, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; minggu 6, z= −0.43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; Rajah 3B).
Hubungan antara glutamat dan isyarat BOLD
Untuk meneroka hubungan antara hippocampal Glx dan tindak balas DMN BOLD, kami menjalankan analisis korelasi antara pembolehubah ini. Pada garis dasar, dalam SZ tetapi tidak dalam HC, terdapat korelasi yang signifikan antara hippocampal Glx dan tindak balas BOLD yang diukur di kawasan DMN posterior di mana SZ menunjukkan peningkatan pengaktifan (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). Hubungan antara isyarat BOLD di kawasan DMN (menggunakan topeng DMN penuh) dan hippocampal Glx adalah berbeza dengan ketara antara kumpulan (z= −1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) pada garis dasar (Rajah 4). Oleh itu di kawasan ini, tahap glutamat yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan pengaktifan DMN di SZ. Pada minggu ke-6, korelasi antara tahap Glx hippocampal dan rangkaian mod lalai adalah tidak ketara dan tidak jauh berbeza daripada HC (z= -0.19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Rajah 4).
Perbincangan
Untuk pengetahuan kami, ini adalah kajian pertama yang menggunakan reka bentuk membujur bersama-sama dengan kumpulan kawalan untuk menilai tindak balas BOLD semasa pengekodan memori dan hubungannya dengan glutamat hippocampal pada pesakit skizofrenia sebelum (tanpa ubat) dan selepas kursus 6-minggu rawatan dengan risperidone. Penemuan kami ialah 1) Dalam pesakit yang tidak diberi ubat, kehadiran tindak balas BOLD yang dikurangkan di beberapa kawasan, termasuk di hippocampus, dan tindak balas BOLD yang lebih besar di kawasan DMN semasa pengekodan memori yang betul; 2) kumpulan tindak balas BOLD yang ketara mengikut interaksi masa dalam korteks temporal, secara dua hala, termasuk di hippocampus kanan; tetapi tidak di kawasan DMN; 3) Modulasi BOLD abnormal hippocampus pada garis dasar yang kelihatan normal pada minggu ke-6; di samping itu, perbezaan kumpulan yang ketara dalam hubungan antara hippocampal BOLD dan prestasi pada garis dasar, tetapi tidak pada minggu ke-6. 3) Hippocampal Glx tidak jauh berbeza antara kumpulan pada garis dasar, tetapi pada minggu ke-6, hippocampal Glx jauh lebih rendah dalam SZ berbanding kepada HC; 4) Pada peringkat awal, Glx hippocampal yang lebih tinggi meramalkan pengaktifan yang lebih besar (atau kurang penyahaktifan) tindak balas BOLD di kawasan DMN di SZ, tetapi tidak di HC; tiada perbezaan kumpulan dalam hubungan ini pada minggu ke-6.
Corak tanpa ubat dan kesan ubat pada BOLD
Fungsi hippocampal di SZ telah disiasat menggunakan pelbagai teknik pengimejan, seperti PET, SPECT, pelabelan putaran arteri, dan fMRI. Keabnormalan dalam aliran darah serebrum serantau (rCBF) (57-59), volum (60-63), dan isyarat BOLD (64, 65) telah dilaporkan secara konsisten. Memandangkan majoriti kajian mendaftarkan pesakit berubat, adalah penting untuk menilai subjek yang tidak berubat. Berikut adalah sekumpulan pesakit yang tidak diberi ubat, kami memerhatikan hipoaktivasi hippocampus semasa pengekodan memori yang betul dan korelasi antara hippocampal BOLD dan prestasi yang jauh berbeza daripada kawalan sihat. Keputusan ini konsisten dengan majoriti kajian yang melaporkan pengurangan pengambilan hippocampal semasa prestasi ingatan dalam skizofrenia (65-67), termasuk dalam psikosis episod pertama (68). Disfungsi ini juga telah dikenal pasti dalam adik-beradik yang sihat (23, 24), mencadangkan ia adalah sifat yang diwarisi dan calon yang baik untuk fenotip pertengahan. Keputusan kami dalam HC juga konsisten dengan kajian lain yang menunjukkan pengaktifan hippocampus dan parahippocampus semasa pengekodan adalah ramalan kejayaan pengambilan berikutnya (18, 19). Dalam sekumpulan pesakit yang tidak diberi ubat yang bertindih dengan kumpulan sekarang, kami melaporkan dissambungan fungsi yang ketara antara hippocampus dan kawasan kortikal lain semasa keadaan berehat (69), serta sambungan berkesan yang tidak normal, diukur menggunakan kaedah kausalitas Granger, antara hippocampi dua hala dan prefrontal. kawasan semasa tugas mendapatkan semula ingatan (4).
Tindak balas BOLD yang tidak normal di kawasan hadapan dan temporal lain di SZ berbanding dengan HC juga telah dilaporkan (64, 65). Pada peringkat awal, tindak balas DMN BOLD yang lebih besar diperhatikan dalam SZ berbanding HC dalam korteks cingulate posterior dan precuneus. Keputusan kami selaras dengan penemuan sebelumnya mengenai pengaktifan hiper DMN di SZ merentasi pelbagai tugas kognitif (70-73).
Kami mengenal pasti kumpulan tindak balas BOLD yang ketara mengikut interaksi masa di rantau yang merangkumi hippocampus, parahippocampus, dan amygdala; di kawasan tersebut, kontras post hoc mendedahkan tindak balas BOLD yang berkurangan pada peringkat awal dengan peningkatan seterusnya pada minggu ke-6, menunjukkan corak normal dengan rawatan. Di samping itu, lebih lanjut menunjukkan kesan ubat di rantau ini, hubungan antara tindak balas BOLD dan prestasi tidak lagi jauh berbeza daripada kawalan sihat, seperti pada garis dasar. Keputusan ini konsisten dengan kajian PET sebelumnya di mana kami menunjukkan modulasi signifikan rCBF hippocampal oleh rawatan antipsikotik semasa keadaan berehat dan prestasi tugas (58). Di samping itu, selepas satu minggu rawatan antipsikotik, kami melaporkan normalisasi sambungan berkesan yang tidak normal antara hippocampi dan kawasan prefrontal yang dilihat apabila pesakit tidak diberi ubat (4).
Walaupun memerhatikan modulasi tindak balas BOLD dalam hippocampus, kami tidak melihat peningkatan ketara dalam skor ingatan dari masa ke masa pada pesakit. Yang lain telah melaporkan peningkatan kedua-dua tindak balas BOLD dan kognisi dengan ubat antipsikotik. Semasa tugas kawalan kognitif, pesakit berubat menunjukkan pengaktifan korteks prefrontal dorsolateral yang lebih tinggi serta prestasi tingkah laku yang lebih baik berbanding pesakit yang tidak diberi ubat (74). Walaupun dalam kajian kami, masa mengikut interaksi kumpulan tidak mencadangkan kesan ubat di kawasan DMN, dalam kajian membujur, 8 minggu rawatan antipsikotik didapati meningkatkan prestasi tingkah laku dan memodulasi ketersambungan fungsi DMN di SZ semasa tugas ingatan kerja (75). Adalah penting untuk menentukan sama ada perubahan yang diperhatikan dalam kajian ini dikaitkan dengan peningkatan dalam proses ingatan, kerana ia boleh memberikan biomarker yang berpotensi membawa kepada pengenalpastian agen baru untuk rawatan gangguan ingatan dalam skizofrenia.
Bagaimanakah ubat antipsikotik boleh meningkatkan fungsi hippocampal? Ubat antipsikotik atipikal telah didapati meningkatkan tahap protein sinaptik dan menggalakkan pertumbuhan dendritik (76). Salah satu protein ini, faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) yang disimpan dan dikeluarkan oleh neuron glutamatergik, adalah pengawal selia penting penghantaran sinaptik. BDNF juga penting untuk keplastikan sinaptik dan membantu melindungi daripada apoptosis (77, 78). Bukti lanjut menunjukkan bahawa BDNF dikaitkan dengan peningkatan tahap ketumpatan tulang belakang (79). Meta-analisis besar yang merangkumi lebih daripada 7000 subjek oleh Fernandes et al. menunjukkan bahawa SZ dikaitkan dengan tahap BDNF yang lebih rendah dan tahap ini meningkat dengan rawatan antipsikotik (80). Terdapat keutamaan bahawa antipsikotik atipikal khususnya membantu membalikkan, atau sekurang-kurangnya mengurangkan, apoptosis dendritik pada lapisan luar korteks (81).
Glutamat
Pada garis dasar, tidak terdapat perbezaan kumpulan yang ketara dalam tahap Glx. Kami sebelum ini menunjukkan tahap Glx hippocampal yang tinggi dalam sekumpulan 27 pesakit yang tidak dirawat berbanding dengan kumpulan kawalan sihat yang dipadankan (12). Oleh itu, kemungkinan kajian kami kurang berkuasa untuk menunjukkan perbezaan kumpulan. Selepas 6 minggu rawatan, kami memerhatikan Glx hippocampal yang jauh lebih rendah dalam pesakit berubat berbanding HC, tetapi tidak dibandingkan dengan garis dasar mereka yang tidak dirawat. Terdapat sebilangan terhad kajian membujur yang menilai kesan rawatan antipsikotik jangka pendek pada metabolit glutamatergik. Dalam pesakit kronik yang dibasuh daripada ubat-ubatan, Szulc melaporkan penurunan dalam lobus temporal Glx selepas empat minggu rawatan dengan pelbagai ubat antipsikotik (43). Dalam pesakit psikosis episod pertama yang naif ubat / rawatan minima, Egerton melaporkan pengurangan glutamat korteks cingulate anterior selepas empat minggu rawatan dengan amisulpride (41). Dalam subjek psikosis episod pertama naif ubat berbanding kawalan sihat, de la Fuente-Sandoval memerhatikan glutamat striatal garis dasar yang lebih tinggi dan pengurangan ketara dalam glutamat striatal selepas empat minggu rawatan risperidone (42). Oleh itu, terdapat petunjuk kukuh bahawa tahap glutamat dimodulasi oleh ubat antipsikotik. Kami mengakui bahawa saiz sampel kami adalah terhad dan terdapat keperluan untuk menangani soalan ini dengan saiz sampel yang lebih besar.
Isyarat glutamat/BOLD
Pada garis dasar, Glx yang lebih tinggi meramalkan kurang penyahaktifan tindak balas BOLD di kawasan DMN di SZ, tetapi tidak dalam HC; hubungan ini tidak hadir pada minggu ke 6. Dalam kawalan sihat, Hu et al. melaporkan hubungan positif antara kepekatan glutamat yang tinggi dalam DMN posterior dan mengurangkan penyahaktifan DMN semasa tugas ingatan kerja (31). Juga dalam kawalan yang sihat, Kapogiannis mendapati hubungan antara glutamat DMN posterior (korteks posteromedial) dan ketersambungan fungsi intrinsik DMN (32). Di sini kami mendapati korelasi antara Glx hippocampal dan tindak balas BOLD di kawasan DMN, kawasan di luar kawasan yang Glx diukur. Walaupun kepekatan neurokimia tempatan terikat untuk menjejaskan aktiviti saraf tempatan, ia juga boleh dikatakan bahawa ia mungkin menyumbang kepada aktiviti kawasan unjuran yang jauh; ini mungkin melibatkan penghantaran sinaptik yang kompleks. Kini terdapat beberapa kajian yang menunjukkan korelasi antara glutamat dan isyarat BOLD di kawasan yang jauh dari tempat glutamat diukur (33, 47, 82-84).
Oleh kerana tahap glutamat yang lebih tinggi didapati secara konsisten dalam SZ naif atau tidak berubat (10-12), seseorang boleh membuat spekulasi bahawa tahap Glx yang lebih tinggi dalam pesakit yang tidak dirawat mewakili keadaan patologi yang mengubah nisbah pengujaan tempatan berbanding perencatan dan penalaan unjuran neuron dengan kesan ketara pada isyarat BOLD di kawasan unjuran. Menariknya, sama dengan kajian terdahulu (82, 85), persatuan yang tidak normal antara tindak balas BOLD dan Glx dalam SZ diperhatikan di DMN posterior. DMN posterior telah dikaitkan secara konsisten dengan ingatan yang berjaya (Vincent et al., 2006); selain itu, ia merupakan wilayah hab utama yang saling berkait rapat dengan wilayah hab lain, bersama-sama membentuk sebuah kelab yang kaya (86). Pada minggu ke-6, dalam menghadapi paras Glx yang lebih rendah di SZ, perkaitan ini tidak penting lagi.
Kesimpulan
Kognisi terjejas dalam skizofrenia, dan sehingga hari ini tiada rawatan farmakologi untuk memulihkannya. Adalah penting untuk mencirikan patologi asas tertentu pemprosesan ingatan dalam penyakit untuk membangunkan rawatan baru dengan berkesan. Menggunakan dua modaliti pengimejan otak membolehkan kami menyiasat secara serentak mekanisme putative berbeza yang terlibat dalam disfungsi pengekodan ingatan dalam skizofrenia. Kami mengesahkan bahawa patologi hippocampal semasa pengekodan ingatan berpunca daripada pengurangan pengambilan hippocampal dan penyahaktifan DMN yang rosak dan pengambilan hippocampal semasa pengekodan memori dimodulasi oleh rawatan antipsikotik dengan normalisasi seterusnya hubungan antara BOLD dan prestasi tugas. Akhirnya, kami menunjukkan bahawa Glx yang tinggi dalam pesakit yang tidak dirawat meramalkan kurang penyahaktifan DMN; keputusan ini yang perlu direplikasi dengan kumpulan yang lebih besar mencadangkan mekanisme yang mana penyahaktifan DMN yang rosak, ciri penemuan patologi dalam SZ, dicapai.
Rujukan
1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Fungsi neuropsikologi dalam skizofrenia. Kemerosotan selektif dalam ingatan dan pembelajaran. Psikiatri Jeneral Agung. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]
2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Besarnya kesan fungsi eksekutif dan IQ pada ingatan episod dalam Skizofrenia. Psikiatri Biol. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]
3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Kajian selektif kaedah gabungan multimodal dalam skizofrenia. Hum Neurosci Depan. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]
4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Keterkaitan yang berkesan semasa pengambilan ingatan episodik dalam peserta skizofrenia sebelum dan selepas ubat antipsikotik. Peta Otak Hum. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]
5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. fMRI berkaitan acara aktiviti frontotemporal semasa pengekodan dan pengecaman perkataan dalam skizofrenia. Am J Psikiatri. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]
6. Petroff OA. GABA dan glutamat dalam otak manusia. Pakar saraf. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]
7. Magistretti PJ, Pellerin L. Mekanisme selular metabolisme tenaga otak. Perkaitan dengan pengimejan otak berfungsi dan gangguan neurodegeneratif. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]
8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-Acetylaspartate dalam CNS: daripada neurodiagnostik kepada neurobiologi. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]
9. Robbins TW, Murphy ER. Farmakologi tingkah laku: 40 tahun lebih kemajuan, dengan tumpuan pada reseptor glutamat dan kognisi. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]
10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Tahap glutamat yang lebih tinggi dalam striatum bersekutu subjek dengan gejala prodromal skizofrenia dan pesakit dengan psikosis episod pertama. Neuropsychopharmacology. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]
11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Kadar asid gamma-aminobutyric prefrontal korteks dan glutamat-glutamin dalam skizofrenia diukur dalam vivo dengan spektroskopi resonans magnetik proton. Psikiatri Jeneral Agung. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]
12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Peningkatan glutamat hippocampal dan defisit volumetrik dalam pesakit yang tidak dirawat dengan skizofrenia. Psikiatri JAMA. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]
13. Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Penurunan kecekapan pengekodan dalam skizofrenia. Psikiatri Biol. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]
14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfungsi ingatan deklaratif lisan dalam skizofrenia: dari penilaian klinikal kepada genetik dan mekanisme otak. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]
15. Preston AR, Eichenbaum H. Interaksi hippocampus dan korteks prefrontal dalam ingatan. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]
16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Fungsi hippocampal, ingatan deklaratif, dan skizofrenia: pertimbangan neuroimaging anatomi dan berfungsi. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]
17. Shohamy D, Wagner AD. Mengintegrasikan kenangan dalam otak manusia: pengekodan otak tengah hippocampal bagi peristiwa bertindih. Neuron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]
18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Membuat kenangan: aktiviti otak yang meramalkan sejauh mana pengalaman visual akan diingati. Sains. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]
19. Jackson O 3rd, Schacter DL. Aktiviti pengekodan dalam lobus temporal medial anterior menyokong pengecaman bersekutu seterusnya. Neuroimage. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]
20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Dua Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Mengurangkan pengaktifan hippocampal semasa pengekodan dan pengecaman perkataan dalam pesakit skizofrenia. Am J Psikiatri. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]
21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Modulasi abnormal selektif aktiviti hippocampal semasa pembentukan ingatan dalam psikosis episod pertama. Psikiatri Jeneral Agung. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]
22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al.Risiko genetik kemerosotan neuropsikologi dalam skizofrenia: kajian kembar monozigotik sumbang dan selaras untuk gangguan itu. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]
23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Disfungsi hippocampal semasa pengekodan ingatan deklaratif dalam skizofrenia dan kesan liabiliti genetik. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]
24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al.Fungsi parahippocampal hippocampal yang diubah semasa pengekodan rangsangan: penunjuk potensi liabiliti genetik untuk skizofrenia. Psikiatri JAMA.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]
25.Kraguljac NV, Srivastava A,Lahti AC.Defisit ingatan dalam skizofrenia: semakan terpilih kajian pengimejan resonans magnetik (FMRI) berfungsi.Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47. [PubMed:25379242]
26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Apabila kurang adalah lebih: TPJ dan penyahaktifan rangkaian lalai semasa pengekodan meramalkan prestasi memori yang berfungsi. Neuroimage. 2010;49(3):2638-48. [PubMed:19913622]
27. Raichle AKU. Rangkaian mod lalai otak.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]
28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Pengekodan memori kerja dan defisit penyelenggaraan dalam skizofrenia: bukti saraf untuk keabnormalan pengaktifan dan penyahaktifan. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]
29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hiperaktif dan hipersambungan rangkaian lalai dalam skizofrenia dan saudara darjah pertama orang yang mengalami skizofrenia.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]
30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Asas bertenaga aktiviti otak: implikasi untuk neuroimaging. Trend Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed:15271497]
31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Kepekatan glutamat keadaan rehat dan GABA meramalkan penyahaktifan akibat tugas dalam rangkaian mod lalai. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]
32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, MP Mattson. Korteks glutamat posteromedial dan GABA meramalkan ketersambungan fungsi intrinsik rangkaian mod lalai. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]
33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al.Kesan tahap glutamat terhadap tindak balas neuron dan kebolehan kognitif dalam skizofrenia. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]
34. Overbeek G Hubungan antara glutamat dan kesan BOLD Stroop dalam skizofrenia Episod Pertama. Manuskrip Dihantar 2018.
35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL.Modulasi litar limbik meramalkan tindak balas rawatan terhadap ubat antipsikotik; kajian pengimejan berfungsi dalam skizofrenia. Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]
36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Keabnormalan dalam rangkaian berfungsi berskala besar dalam pesakit yang tidak dirawat dengan skizofrenia dan kesan risperidone. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]
37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Perbezaan dalam pengaktifan kortikal hadapan oleh tugas ingatan kerja selepas penggantian risperidone untuk ubat antipsikotik tipikal pada pesakit dengan skizofrenia. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]
38. Minzenberg MJ. Carter CS. Membangunkan rawatan untuk kognisi terjejas dalam skizofrenia. Trend Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]
39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al.Kesan neurokognitif ubat antipsikotik pada pesakit dengan skizofrenia kronik dalam Percubaan CATIE.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]
40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Kesan kognitif ubat antipsikotik dalam skizofrenia episod pertama dan gangguan skizofrenia: a
