Mekanisme Molekul Gangguan Metabolisme Lipid dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. ABSTRAK

Penyakit buah pinggang kronik (CKD) adalah keadaan progresif yang ditandai dengan kerosakan buah pinggang yang berlarutan yang lama kelamaan boleh membawa kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD). CKD boleh dikategorikan kepada peringkat yang berbeza berdasarkan tahap kerosakan buah pinggang dan tahap disfungsi buah pinggang dengan ESRD yang memerlukan terapi penggantian buah pinggang dianggap sebagai peringkat akhir. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa CKD dalam semua bentuknya dikaitkan dengan aterosklerosis dipercepatkan, penyakit kardiovaskular (CV) dan hasil CV yang lemah. Walaupun beberapa faktor menyumbang kepada risiko tinggi kematian CV dalam populasi pesakit ini, dislipidemia dianggap sebagai pemain utama dalam patogenesis penyakit CV dalam CKD. Mekanisme molekul yang bertanggungjawab untuk gangguan lipid yang berkaitan dengan CKD adalah unik dan sangat dipengaruhi oleh peringkat penyakit buah pinggang, kehadiran, dan tahap proteinuria, dan pada pesakit dengan ESRD, modaliti terapi penggantian buah pinggang. Artikel ini memberikan gambaran keseluruhan terperinci tentang mekanisme molekul yang menyebabkan dislipidemia dan sifat gangguan lipid yang berkaitan dengan CKD dan ESRD.

Cistanche deserticola mencegah penyakit buah pinggang, klik di sini untuk mendapatkan sampel

2. PENGENALAN

Prevalens penyakit buah pinggang kronik (CKD) terus meningkat di seluruh dunia dan dianggarkan terdapat kira-kira 25 juta pesakit dengan CKD sederhana hingga teruk (peringkat III-V) di Amerika Syarikat (AS) (1). Tambahan pula, anggaran unjuran baru-baru ini menunjukkan bahawa China mungkin mempunyai prevalens pesakit CKD yang lebih tinggi daripada AS dalam masa terdekat (2, 3). Oleh itu, CKD ialah wabak global dengan kesan sosial, penjagaan kesihatan dan ekonomi yang ketara yang kesan penuhnya masih perlu direalisasikan sepenuhnya. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa walaupun kehilangan progresif fungsi buah pinggang dalam CKD adalah penyumbang penting kepada morbiditi dan kematian, majoriti pesakit ini tunduk kepada penyakit CV dan komplikasinya dan bukannya kegagalan buah pinggang (4). Oleh itu, memahami mekanisme yang bertanggungjawab untuk penyakit CV yang berkaitan dengan CKD dan kematian mempunyai nilai pencegahan dan terapeutik yang ketara. Dalam hal ini, diketahui umum bahawa penyakit dan kecederaan buah pinggang dikaitkan dengan perubahan besar dalam metabolisme lipid dan profil lipoprotein plasma. Walaupun CVD yang dikaitkan dengan CKD adalah kompleks dengan banyak unsur yang menyumbang kepada patogenesisnya, kemungkinan dislipidemia adalah salah satu faktor yang memainkan peranan penyebab dalam komplikasi CV CKD termasuk perkembangan dan perkembangan aterosklerosis (5) (6, 7). Terdapat beberapa faktor penting yang boleh mengubah metabolisme lipid dan mempengaruhi sifat keabnormalan lipid yang diperhatikan pada pesakit dengan CKD. Ini termasuk tahap dan keterukan penyakit buah pinggang, kehadiran dan tahap proteinuria, dan ciri unik untuk setiap modaliti terapi penggantian buah pinggang. Walaupun kami akan menyebut secara ringkas beberapa ciri unik dislipidemia yang dikaitkan dengan proteinuria dan modaliti khusus terapi penggantian buah pinggang, perbincangan terperinci mengenai topik ini adalah di luar skop kajian ini. Dalam manuskrip ini, kami memberikan gambaran keseluruhan tentang sifat gangguan lipid dan mekanisme molekul yang bertanggungjawab untuk keabnormalan ini pada pesakit dengan CKD. faktor

3.1. Dislipidemia CKD dan ESRD

Dislipidemia dalam majoriti pesakit CKD tanpa proteinuria yang ketara dan pada pesakit ESRD yang dikekalkan pada hemodialisis dicirikan oleh hiper-trigliseridemia, peningkatan paras plasma lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL), lipoprotein ketumpatan pertengahan (IDL) dan sisa kilomikron, pengumpulan. daripada lipid dan lipoprotein teroksida, kepekatan plasma rendah apolipoprotein I (ApoAI) dan paras kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDL) (Rajah 1) (8–10). Tidak seperti pesakit dengan proteinuria berat yang mempunyai hiperkolesterolemia, kolesterol serum dan nilai kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) selalunya berada dalam atau di bawah had biasa dalam pesakit ESRD yang dikekalkan pada hemodialisis dan pesakit CKD tanpa proteinuria julat nefrotik. Di samping itu, LDL mereka sangat aterogenik dan terdiri daripada zarah padat kecil yang mengandungi sejumlah besar sisa trigliserida (10–12). Tambahan pula, kepekatan plasma lipoprotein(a), (Lp(a)), terutamanya Lp(a) molekul rendah, dinaikkan dan menyumbang kepada risiko kejadian kardiovaskular dalam pesakit CKD/ESRD (13, 14). Walau bagaimanapun, pesakit CKD dengan proteinuria yang ketara sering menunjukkan hiperkolesterolemia dan kepekatan LDL plasma yang tinggi. Begitu juga, kehilangan protein dalam cecair dialisis peritoneal boleh mengakibatkan hiperkolesterolemia dan tahap LDL yang tinggi dalam pesakit ESRD yang dikekalkan pada dialisis peritoneal (15, 16). Akhirnya, paras HDL plasma dinaikkan dalam minoriti pesakit ESRD yang menunjukkan risiko paradoks yang lebih tinggi terhadap kematian keseluruhan dan kardiovaskular (17).

3.1.1. Perubahan dalam metabolisme lipoprotein yang kaya dengan trigliserida dan trigliserida

Untuk memahami patogenesis metabolisme trigliserida yang tidak normal dalam CKD, kami memberikan gambaran ringkas tentang proses fisiologi yang merupakan kunci kepada homeostasis trigliserida dalam keadaan normal. Kenderaan utama untuk pengangkutan dan penghantaran trigliserida dalam plasma adalah lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL) dan kilomikron. Lipoprotein yang kaya dengan trigliserida ini menyediakan sumber asid lemak yang penting untuk sel/tisu dalam badan yang bergantung padanya untuk penjanaan dan penyimpanan tenaga. Asid lemak yang diserap dalam usus oleh enterosit dikumpulkan menjadi trigliserida dan digabungkan ke dalam apolipoprotein B-40 (ApoB-40) dalam sel usus membentuk kilomikron yang baru lahir yang kemudiannya dilepaskan ke dalam limfa dan akhirnya peredaran sistemik. Sementara itu, trigliserida hepatik dibungkus bersama ester kolesterol dan fosfolipid dalam apolipoprotein B-100 (ApoB-100) untuk membentuk VLDL yang baru lahir dan dilepaskan ke dalam peredaran. Dalam serum VLDL dan kilomikron memperoleh apolipoprotein E (ApoE) dan C (Apoc) daripada lipoprotein berketumpatan tinggi yang kaya dengan ester kolesterol-2 (HDL-2). Pemerolehan apolipoprotein ini merupakan langkah kritikal dalam metabolisme normal lipoprotein kaya trigliserida memandangkan pengikatannya pada permukaan endothelial dalam kapilari bergantung kepada ApoE. Setelah terikat pada endothelium kapilari dalam tisu periferi, enzim lipoprotein lipase (LPL), yang bertanggungjawab untuk hidrolisis kandungan trigliserida dan pembebasan asid lemak daripada lipoprotein ini, diaktifkan melalui apolipoprotein CII (ApoCII). Pembebasan asid lemak melalui tindakan LPL membawa kepada transformasi VLDL kepada lipoprotein berketumpatan pertengahan (IDL) dan kilomikron kepada sisa kilomikron. Kebanyakan asid lemak yang dikeluarkan dalam proses ini diambil oleh sel-sel jiran dan sama ada disimpan atau digunakan sebagai sumber tenaga. Sementara itu, sisa IDL dan kilomikron memasuki semula peredaran di mana sisa kilomikron akhirnya dibersihkan oleh protein berkaitan reseptor lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) hepatik (LRP). Dalam kes IDL, ia mengalami perubahan selanjutnya apabila kandungan trigliserida dan fosfolipidnya ditukar dengan ester kolesterol daripada HDL-2 melalui tindakan protein pemindahan ester kolesterol (CETP). Di samping itu, kandungan trigliserida dan fosfolipid IDL disingkirkan lagi oleh enzim lipase hepatik untuk diambil oleh hati. Langkah terakhir mengakibatkan penyusutan komponen trigliserida dan pengayaan IDL dengan ester kolesterol yang membawa kepada transformasinya menjadi LDL, lipoprotein yang biasanya tidak mengandungi sejumlah besar trigliserida. Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa sebahagian daripada kandungan VLDL yang beredar juga boleh dibersihkan oleh reseptor VLDL, ahli keluarga reseptor LDL yang mengikat dan menghayati VLDL. Reseptor ini sangat dinyatakan dalam tisu seperti miosit dan adiposit yang bergantung pada trigliserida untuk pengeluaran dan penyimpanan tenaga (18, 19).

manfaat cistanche: merawat penyakit buah pinggang

Telah diketahui umum bahawa CKD dikaitkan dengan pelepasan terjejas kilomikron, VLDL, dan saki-bakinya yang membawa kepada peningkatan ketara dalam trigliserida serum (20). Terdapat beberapa mekanisme molekul yang menjelaskan keabnormalan ini. Pertama, terdapat pengurangan ketara dalam reseptor VLDL yang boleh membawa kepada pengurangan pelepasan VLDL (21–23). Ini ditunjukkan dalam kajian menggunakan haiwan dengan CKD eksperimen di mana ekspresi mRNA otot jantung dan rangka dan kelimpahan protein reseptor VLDL berkurangan dengan ketara jika dibandingkan dengan kawalan (21). Penemuan ini disokong lagi oleh bukti terkini yang mendedahkan bahawa paras VLDL dan kilomikron yang tinggi dalam pesakit diabetes dengan CKD dikaitkan dengan penurunan pengeluaran hepatik VLDL ApoB-100, justeru mengenal pasti penurunan penyingkiran apolipoprotein dan bukannya peningkatan sintesis, sebagai punca utama. hipertrigliseridemia dalam populasi pesakit ini (24). Satu lagi mekanisme kritikal yang bertanggungjawab untuk hipertrigliseridemia dalam CKD telah mengurangkan tahap dan aktiviti enzim LPL dengan ketara (25, 26). Sebagai langkah pengehad kadar dalam hidrolisis asid lemak dalam kilomikron dan VLDL, LPL memainkan peranan penting dalam metabolisme trigliserida dan tenaga. Sama seperti reseptor VLDL, LPL sangat dinyatakan dalam sel yang terlibat dalam metabolisme tenaga. Enzim disintesis dalam sel dan dilepaskan ke dalam ruang ekstraselular di mana ia mengikat endothelium kapilari melalui interaksi domain pengikat heparin yang bercas positif dengan proteoglycans heparan sulfat yang bercas negatif (27). Ini terutamanya dicapai melalui protein pengikat glycosylphosphatidylinositol yang berasal dari endothelium 1 (GPIHBP1) yang menambat LPL pada endothelium selain berfungsi sebagai ligan untuk mengikat kilomikron (28, 29). Ini membolehkan LPL membuat sentuhan dan mengantara hidrolisis trigliserida dalam kilomikron dan VLDL. Fungsi LPL biasanya dinilai dengan mengukur aktiviti enzimatiknya dalam tisu atau plasma yang dirawat heparin memandangkan heparin boleh mengusir dan membebaskan LPL daripada endothelium. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, kandungan ApoCII lipoprotein yang kaya dengan trigliserida memainkan peranan penting dalam proses ini dengan mengaktifkan LPL. Ini berbeza dengan apolipoprotein CIII (ApoCIII) yang telah ditunjukkan untuk menghalang fungsi LPL. Mekanisme molekul yang mendasari penurunan ekspresi dan aktiviti LPL dalam CKD adalah beberapa lipatan. Pertama, nisbah ApoCIII kepada ApoCII meningkat dengan ketara pada pesakit dengan CKD yang membawa kepada kesan perencatan keseluruhan pada aktiviti LPL (9, 30). Tambahan pula, hiperparatiroidisme sekunder, yang biasanya berlaku dalam CKD dan secara beransur-ansur menjadi lebih teruk dengan penyakit buah pinggang yang semakin meningkat, telah ditunjukkan untuk mengecilkan ekspresi mRNA LPL dan kelimpahan proteinnya pada haiwan dengan CKD eksperimen (31-35). Kesan buruk hiperparatiroidisme pada tahap LPL telah disahkan lagi dalam kajian yang menunjukkan bahawa aktiviti lipolitik plasma pasca heparin bertambah baik dengan ketara dalam haiwan CKD yang menjalani parathyroidectomy (36). Satu lagi mekanisme penting yang bertanggungjawab untuk disfungsi LPL dalam CKD ialah kekurangan GPIHBP1. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, GPIHBP1 memainkan peranan penting dalam fungsi dan metabolisme LPL dengan menambat LPL kepada endothelium dan meningkatkan interaksinya dengan lipoprotein yang kaya dengan trigliserida seperti kilomikron. Telah ditunjukkan bahawa haiwan dengan CKD eksperimen mempunyai pengurangan ketara dalam ekspresi mRNA dan kelimpahan protein GPIHBP1 dalam otot rangka, miokardium, dan tisu adipos jika dibandingkan dengan kawalan biasa (37). Kajian pada pesakit dengan ESRD pada hemodialisis penyelenggaraan juga telah mengesahkan pengurangan ketara aktiviti lipolitik selepas heparin plasma (38-40). Adalah dipercayai bahawa antikoagulasi heparin yang digunakan untuk mencegah pembekuan dalam litar hemodialisis menyebabkan pembebasan dan degradasi LPL terikat endothelium yang akhirnya membawa kepada kekurangan LPL (41). Di samping itu, heparinisasi pesakit pada hemodialisis membawa kepada pembebasan protein seperti angiopoietin (ANGPTL) 3 dan 4 yang seterusnya menyebabkan hipertrigliseridemia. ANGPTL4 ialah glikoprotein yang dinyatakan dalam hati, usus kecil, otot rangka, miokardium, dan tisu adiposa (42, 43). Pengikatan ANGPTL4 kepada LPL membawa kepada penukaran LPL daripada dimer aktif kepada monomer tidak aktif seterusnya membawa kepada perencatan LPL. Akibatnya, penyelarasan ANGPTL4 menyebabkan kemerosotan metabolisme VLDL dan kilomikron dan menggalakkan hipertrigliseridemia melalui penyahaktifan LPL. Telah ditunjukkan bahawa tahap ANGPTL4 plasma pada pesakit dengan ESRD pada hemodialisis penyelenggaraan adalah beberapa kali ganda lebih tinggi daripada subjek kawalan dan berkorelasi secara positif dengan tahap asid lemak bebas serum (44). Ia juga penting untuk diperhatikan bahawa ANGPTL4 menghalang lipase hepatik, dengan itu, mengehadkan penyingkiran kandungan trigliserida HDL dan IDL oleh hati yang boleh meningkatkan lagi kepekatan plasma trigliserida (45). Kesan buruk ANGPTL4 dan ANGPTL3 pada LPL dikurangkan oleh GPIHBP1, yang menstabilkan enzim ini dan menghalang perencatannya (46). Oleh itu, peningkatan kepekatan serum ANGPTL4 dan 3 disertai dengan pengurangan kelimpahan protein GPIHBP1 bekerjasama untuk menyebabkan disfungsi LPL yang ketara dalam CKD dan ESRD (47). Ia juga harus diperhatikan bahawa faktor lain yang mengurangkan ekspresi dan aktiviti LPL seperti rintangan insulin, aktiviti fizikal yang berkurangan, dan penukaran tiroksin (T4) kepada-triiodothyronin (T3) berkurangan biasanya berlaku dalam CKD lanjutan dan oleh itu boleh menyumbang kepada kekurangan LPL (48). –51). Satu lagi mekanisme penting yang bertanggungjawab untuk metabolisme trigliserida yang tidak normal dalam CKD ialah kekurangan protein berkaitan reseptor LDL (LRP). Ekspresi gen LRP hepatik dan kelimpahan protein berkurangan dengan ketara pada haiwan dengan CKD eksperimen jika dibandingkan dengan kawalan (52).

Enzim intrasel, 11beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD), memangkinkan penukaran kortison lengai kepada kortisol aktif dan kortikosteron. 11beta-HSD jenis 1 yang merupakan versi utama 11beta-HSD dalam kebanyakan sel memangkinkan penjanaan semula glukokortikoid aktif dan, dengan itu menguatkan tindakan selular glukokortikoid. 11beta-HSD1 secara meluas dinyatakan dalam hati, tisu adiposa, otot, pulau pankreas, otak dewasa, sel radang dan gonad (53). Eksperimen in vitro terkini dan kajian in vivo model haiwan CKD menunjukkan bahawa CKD menghasilkan peningkatan 11beta-HSD1 hepatik, yang dengan menguatkan isyarat glukokortikoid intraselular menyumbang kepada pengawalseliaan gen lipogenik, pengumpulan lipid intraselular, dan peningkatan glukosa serum, asid lemak, dan trigliserida (54, 55).

Diambil bersama, hipertrigliseridemia CKD disebabkan oleh beberapa mekanisme termasuk kekurangan dan disfungsi LPL dan LRP, kekurangan reseptor VLDL, dan pengawalseliaan hepatik 11beta-HSD jenis 1 (lihat rajah 2).

3.1.2. Perubahan dalam kolesterol dan metabolisme lipoprotein berketumpatan rendah

Dua sumber kolesterol ialah penyerapan diet dan pengeluaran endogen. Pengeluaran endogen kolesterol biasanya diimbangi oleh katabolismenya melalui penukaran kepada asid hempedu. Enzim pengehad kadar dalam biosintesis kolesterol ialah HMG-CoA reduktase dan enzim pengehad kadar dalam katabolisme kolesterol ialah kolesterol 7alpha hydroxylase. Ester kolesterol yang dihasilkan oleh hati atau tisu periferi lain diangkut dalam serum melalui lipoprotein yang kaya dengan kolesterol ester, terutamanya LDL. Dalam keadaan normal, sebahagian besar zarah IDL ditukar kepada LDL melalui tindakan enzim seperti LPL, CETP, dan lipase hepatik. Proses ini membawa kepada pengayaan kolesterol dan pengekstrakan baki kandungan trigliserida IDL seterusnya mengubahnya kepada LDL. Zarah LDL dikeluarkan daripada peredaran melalui reseptor LDL yang dinyatakan dalam hati dan tisu periferi termasuk makrofaj dan sel mesangial. Di dalam hati, kolesterol yang baru disintesis atau diimport diesterkan oleh asil-CoA cholesterol acyltransferase (ACAT) yang membolehkan penyimpanan intraselularnya dalam vesikel sitoplasma atau pembungkusan dan rembesan dalam VLDL. Dengan menggalakkan pengesteran dan pengekalan kolesterol intraselular dalam tisu periferi, peningkatan aktiviti ACAT boleh menggalakkan ketoksikan lipid dan pembentukan sel buih. Di samping itu, dengan mengurangkan kolesterol bebas intraselular, ACAT memainkan peranan penting dalam pengawalan transkrip dan pasca translasi bagi jentera pengeluaran kolesterol selular. Penyakit buah pinggang kronik jika tiada proteinuria berat tidak mengubah ekspresi atau aktiviti sama ada HMG CoA reduktase atau kolesterol 7alpha-hydroxylase (56). Ini berbeza dengan CKD dengan proteinuria julat nefrotik yang membawa kepada pengawalseliaan ketara ekspresi gen HMG-CoA reduktase, kelimpahan protein, dan aktiviti enzimatik (57). Tambahan pula, pesakit dengan ESRD dikekalkan pada dialisis peritoneal kronik juga menunjukkan profil lipid serum yang sama memandangkan kehilangan protein yang ketara dalam efluen dialisat peritoneal boleh meniru proteinuria berat (15). Telah ditunjukkan bahawa ekspresi reseptor LDL hepatik tidak berubah dalam model eksperimen CKD tanpa proteinuria yang ketara (56). Walau bagaimanapun, dengan kehadiran glomerulosklerosis yang ketara dan proteinuria berat, kekurangan reseptor LDL hepatik berkembang membawa kepada hiperkolesterolemia (16). Sementara itu, telah ditunjukkan bahawa CKD dikaitkan dengan pengawalseliaan ketara ekspresi gen ACAT, kelimpahan protein, dan aktiviti enzimatik dalam hati, buah pinggang, dan tisu vaskular (58-60). Peningkatan aktiviti ACAT membawa kepada pengumpulan lipid intraselular yang boleh menyebabkan lipotoksisiti dan aterosklerosis. Walaupun keabnormalan yang terakhir mungkin memainkan peranan dalam metabolisme kolesterol yang menyimpang dalam CKD, komponen yang lebih bernuansa dan kritikal bagi dislipidemia berkaitan CKD kekal sebagai transformasi rosak IDL kepada LDL. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, lipase hepatik dan otot rangka dan tisu adipos kekurangan LPL dalam CKD membawa kepada penukaran terjejas IDL yang kaya trigliserida kepada LDL yang kaya dengan kolesterol yang berkurangan trigliserida (22, 61). Oleh itu, komposisi LDL pada pesakit dengan CKD lanjutan diubah sedemikian rupa sehingga kebanyakannya terdiri daripada zarah kecil dan padat (LDL padat kecil) yang mengandungi tahap trigliserida sisa yang luar biasa tinggi (26, 62). Zarah LDL ini lebih terdedah kepada pengoksidaan dan lebih sukar untuk dibersihkan oleh reseptor LDL. Dalam hal ini, terdapat juga bukti besar yang menunjukkan bahawa CKD lanjutan dikaitkan dengan peningkatan paras serum Lp(a). Lp(a) ialah lipoprotein aterogenik dan protrombotik yang secara strukturnya terdiri daripada zarah LDL yang diubah suai yang mempunyai ApoA terglikosilasi tinggi yang dipautkan kepada ApoB-100 oleh jambatan disulfida. Lp(a) memberikan kesan aterogeniknya dengan menggalakkan pengoksidaan LDL, menghalang fibrinolisis melalui persaingan dengan tapak pengikat plasminogen, dan memudahkan lekatan monosit (63–65). Peningkatan paras serum isoform kecil Lp(a) dianggap sebagai faktor risiko untuk CVD dan peningkatan kepekatan Lp(a) tahan terhadap ubat penurun lipid seperti perencat reduktase HMG-CoA (statin). Tahap serum Lp(a) didapati meningkat pada pesakit dengan ESRD pada hemodialisis dan telah ditunjukkan bahawa masa tinggal plasma zarah ini adalah dua kali ganda jika dibandingkan dengan subjek tanpa CKD(66). Kadar sintesis untuk Lp(a) dalam pesakit ini didapati serupa dengan kawalan dan oleh itu kurang berkemungkinan peningkatan sintesis adalah faktor peningkatan paras Lp(a) serum (67, 68). Sebaliknya, kemungkinan peningkatan paras serum Lp(a) dalam CKD disebabkan oleh kekurangan katabolisme buah pinggang lipoprotein ini. Andaian ini disokong oleh pemerhatian bahawa pemulihan fungsi buah pinggang melalui pemindahan dikaitkan dengan penurunan paras Lp(a) (13). Memandangkan kaedah rutin yang digunakan untuk mengukur kolesterol tidak membezakan antara LDL dan Lp(a) kolesterol terbitan, pengukuran kolesterol LDL serum mencerminkan kandungan kolesterol kedua-dua lipoprotein. Oleh itu, sementara paras kolesterol LDL serum mungkin berada dalam julat normal pada pesakit dengan CKD lanjutan, kandungan Lp(a) serum mereka yang tinggi mungkin menyumbang dengan ketara kepada jumlah paras kolesterol LDL yang diukur atau dikira. Oleh itu, tidak menghairankan bahawa pesakit dengan CKD dan ESRD lanjutan mengalami peningkatan risiko penyakit CV dan kematian yang ketara walaupun pada hakikatnya majoriti daripada mereka kekurangan hiperkolesterolemia dan paras kolesterol LDL yang tinggi yang secara tradisinya dikaitkan dengan hasil CV yang lebih teruk (69 ). Ia juga boleh difikirkan bahawa pengumpulan Lp(a) proatherogenik dan LDL padat kecil teroksida yang boleh menyumbang kepada tekanan oksidatif dan keradangan CKD memberi kesan yang ketara ke atas diatesis aterogenik dalam populasi pesakit ini tanpa mengira jumlah serum dan paras kolesterol LDL.

faedah cistanche: anti-radang

3.1.3. Perubahan dalam metabolisme lipoprotein berketumpatan tinggi

Terdapat banyak kajian yang menunjukkan bahawa dalam populasi umum peningkatan kepekatan serum kolesterol HDL dikaitkan dengan pengurangan risiko penyakit CV dan kematian dan hasil yang lebih baik (70, 71). Sesungguhnya, HDL ialah lipoprotein pelbagai rupa yang bukan sahaja memainkan peranan penting dalam pelupusan lebihan kolesterol daripada tisu periferi (pengangkutan kolesterol terbalik) tetapi juga mempunyai ciri-ciri antioksidan, anti-radang dan antitrombotik utama yang memainkan peranan penting dalam keseluruhannya. kesan perlindungan. Oleh itu, lebih penting daripada kepekatan kolesterol HDL serum adalah sifat fungsinya. Kepentingan perkara ini menjadi lebih jelas memandangkan bukti yang muncul bahawa dalam keadaan tertentu, seperti keradangan kronik pada pesakit dengan CKD lanjutan, HDL boleh berubah menjadi zarah proinflamasi yang boleh memainkan peranan penyebab penyakit CV (72). Untuk memahami proses molekul yang menyebabkan HDL menjadi tidak berfungsi, kami mula-mula memberikan gambaran ringkas tentang proses yang terlibat dalam metabolisme HDL dan fungsi yang berkaitan dengannya dalam keadaan normal.

Langkah awal dalam penjanaan HDL ialah sintesis tulang belakang proteinnya yang kebanyakannya terdiri daripada ApoAI dan sedikit sebanyak apolipoprotein AII (ApoAII). Selepas dijana dalam hati dan usus, apolipoprotein ini dilepaskan ke dalam peredaran di mana ia mengikat hati dan usus penghantar kaset pengikat ATP A1 (ABCA-1) dan memperoleh fosfolipid dan kolesterol, membentuk yang baru lahir (kurang lipid) Zarah HDL (73–75). Tambahan pula, pengikatan HDL yang baru lahir kepada ABCA-1 dan pengangkut kaset pengikat ATP G1 (ABCG-1) pada tisu periferi (seperti makrofaj) membawa kepada pengaktifan kolesterol ester hidrolase (CEH) dan mobilisasi lebihan. kolesterol intraselular dalam bentuk kolesterol bebas dan efluksnya ke permukaan zarah HDL yang lemah lipid (73–77). Selain itu, HDL memperoleh sejumlah besar lipid dan fosfolipid daripada beredar ApoB yang mengandungi lipoprotein (seperti kilomikron dan VLDL dan IDL). Kolesterol bebas kemudiannya diesterifikasi semula oleh lecithin–cholesterol acyltransferase (LCAT) dan penukaran ini menjana ester kolesterol hidrofobik yang tertanam dalam teras zarah HDL diskoid miskin lipid, tindakan yang boleh digambarkan sebagai "pemuatan" HDL. zarah. Proses ini menghasilkan transformasi HDL3 miskin lipid diskoid kepada HDL2 sfera kaya ester kolesterol, juga dikenali sebagai HDL matang (78). Kematangan HDL adalah penting memandangkan HDL yang lemah lipid boleh dikeluarkan daripada peredaran dan didegradasi oleh rantai beta hepatik ATP sintase. HDL juga menerima trigliserida daripada IDL dan LDL sebagai pertukaran untuk ester kolesterol melalui tindakan CETP. Selepas itu, lebihan lipid dan kargo lain diangkut kembali ke hati. HDL pada ketika ini boleh mengikat reseptor hepatiknya termasuk reseptor scavenger-B1 (SR-B1). Pengikatan HDL kepada SR-B1 tidak mengakibatkan internalisasinya; sebaliknya ia meletakkan dan memunggah kandungan lipidnya melalui tindakan lipoprotein dan lipase hepatik. Docking HDL membolehkan ia kemudiannya dilepaskan semula ke dalam peredaran dalam bentuk lipid dan trigliserida yang habis untuk mengulangi kitaran ini (73–76). Proses ini yang melibatkan penyingkiran lipid dan trigliserida yang berlebihan daripada tisu periferi (seperti makrofaj yang sarat dengan lipid) untuk dimetabolismekan dalam hati dipanggil pengangkutan kolesterol terbalik dan merupakan aspek kritikal fungsi HDL. Di samping itu, untuk membalikkan pengangkutan kolesterol, HDL mempunyai beberapa sifat anti-radang, antioksidan dan antitrombotik yang penting (79). Kompleks HDL mengandungi sejumlah besar protein termasuk enzim antioksidan seperti paraoxonase-1 dan glutation peroxidase yang boleh menghalang/membalikkan kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif (ROS) (78). HDL juga mempunyai aktiviti antitrombotik melalui perkaitannya dengan faktor pengaktif platelet (PAF) acetylhydrolase (80). Tambahan pula, terdapat semakin banyak bukti yang menunjukkan bahawa melalui pelbagai mekanisme HDL mempunyai aktiviti anti-radang yang penting (81). Contohnya, HDL dengan sendirinya boleh menghalang pengeluaran sitokin pro-radang yang disebabkan oleh LDL atau sitokin seperti protein chemoattractant monocyte-1 (MCP-1) (82, 83). Selain itu, HDL dan ApoAI berupaya menghalang lekatan monosit pada sel endothelial, dengan mengurangkan ekspresi molekul lekatan yang disebabkan oleh LDL seperti molekul lekatan sel vaskular-1 dan molekul lekatan antara sel-1 pada sel endothelial dan CD 11b pada monosit (84, 85). Malah, sifat anti-radang ApoAI yang ketara telah membawa kepada potensi penggunaan peptida mimetik ApoAI sebagai alat terapeutik dalam rawatan pelbagai keadaan keradangan (86, 87). Faedah kesihatan fungsi anti-radang HDL melangkaui peranan kardioprotektifnya kerana terdapat bukti bahawa HDL juga boleh memainkan peranan dalam pencegahan/pembalikan keradangan sistemik kronik dengan mengeluarkan fosfolipid dan asid lemak teroksida daripada lipoprotein lain dan dengan menghapuskan pro-radang. molekul seperti endotoksin dan serum amyloid-A (SAA) (88–90). Akibatnya, HDL mempunyai beberapa ciri fungsian yang melangkaui peranannya dalam pengangkutan kolesterol songsang dan memberi sumbangan besar kepada kesan perlindungan keseluruhannya.

manfaat cistanche: merawat penyakit buah pinggang & meningkatkan fungsi buah pinggang

Terdapat tiga komponen dalam metabolisme dan fungsi HDL berkaitan CKD yang tidak normal. Pertama, CKD dikaitkan dengan kekurangan ApoAI dan HDL yang ketara dan ini boleh menyebabkan pengurangan pengangkutan kolesterol songsang dan pengurangan fungsi HDL. Kedua, CKD dikaitkan dengan kematangan HDL yang rosak dan pengangkutan kolesterol songsang terjejas yang terutamanya didorong oleh efluks kolesterol pengantara ApoAI yang terjejas, kekurangan LCAT dan ekspresi berlebihan ACAT. Akhirnya, CKD dikaitkan dengan penurunan ketara dalam aktiviti antitrombotik, antioksidan dan anti-radang HDL yang boleh menjadi punca dan akibat pengubahsuaian oksidatif HDL seperti yang ditunjukkan pada pesakit dengan ESRD (91). Akibatnya, kekurangan HDL, kematangan terjejas, dan disfungsi HDL boleh membawa kepada peningkatan tekanan oksidatif, keradangan, dan pengumpulan LDL teroksida dan fosfolipid mewujudkan persekitaran proaterogenik dan keradangan yang membawa kepada hasil yang buruk (92).

CKD dan perkembangannya kepada ESRD mengakibatkan keabnormalan yang ketara dalam saiz, kandungan dan metabolisme HDL (79). CKD lanjutan dikaitkan dengan penurunan paras kolesterol HDL serum dan kematangan HDL terjejas daripada HDL kurang ester kolesterol diskoid kepada HDL kaya ester kolesterol sfera (8, 17, 93, 94). Salah satu mekanisme yang mendasari kekurangan HDL dalam CKD ialah pengurangan tahap ApoAI plasma yang seperti yang ditunjukkan dalam satu siri kajian in vivo dan in vitro disebabkan oleh ketidakstabilan RNA ApoAI dan pengawalan rendah biosintesis hepatiknya (95, 96). Di samping itu, pesakit dengan CKD dan ESRD pada hemodialisis penyelenggaraan telah ditunjukkan telah meningkatkan katabolisme ApoAI yang menggabungkan pengeluarannya yang berkurangan (97, 98). Tambahan pula, pesakit dengan ESRD didapati mempunyai prevalensi autoantibodi anti ApoAI yang tinggi yang boleh menyebabkan kekurangan dan disfungsi ApoAI berfungsi (99). Satu lagi faktor penting yang menyumbang kepada disfungsi HDL dalam CKD ialah pengubahsuaian oksidatif dan myeloperoxidase yang disebabkan oleh ApoAI yang dengan mengehadkan keupayaan HDL untuk mengikat ABCA-1, menjejaskan pengangkutan kolesterol songsang dalam CKD (100) (101). Mekanisme utama yang bertanggungjawab untuk kematangan HDL terjejas dalam CKD ialah penurunan regulasi ketara bagi ekspresi mRNA LCAT hepatik dan mengurangkan tahap dan aktiviti LCAT plasma yang dengan mengehadkan penukaran kolesterol bebas kepada ester kolesterol mengehadkan pengambilan kolesterol oleh HDL (102-106) (107). ). Tambahan pula, terdapat peningkatan kandungan trigliserida HDL pada pesakit dengan ESRD yang berkemungkinan besar disebabkan oleh pengurangan LPL dan aktiviti lipase hepatik memberikan tahap dan aktiviti CETP serum adalah normal pada pesakit ini (35, 108, 109). Selain itu, CKD membawa kepada regulasi yang ketara bagi ACAT1 buah pinggang dan arteri yang memihak kepada penyimpanan lipid intraselular dalam bentuk ester kolesterol lantas mengurangkan ketersediaan kolesterol bebas untuk diserap oleh HDL (58-60).

Terdapat bukti terkumpul bahawa CKD dikaitkan dengan kemerosotan ketara sifat antioksidan dan anti-radang HDL (79, 110). Kemerosotan aktiviti antioksidan HDL dalam pesakit ESRD dikaitkan dengan pengurangan ketara enzim antioksidan yang berkaitan dengan HDL, paraoxonase1 dan glutathione peroksidase (107, 111). Tambahan pula, pengurangan sifat anti-oksidan dan anti-radang HDL telah ditunjukkan dalam pesakit CKD tanpa mengira umur, jantina, peringkat CKD, komorbiditi, atau modaliti penggantian buah pinggang (112-114) (115). Terdapat juga bukti yang muncul bahawa CKD dan ESRD lanjutan bukan sahaja dikaitkan dengan aktiviti anti-radang HDL yang berkurangan dengan ketara tetapi dalam subset pesakit HDL secara paradoks menjadi pro-radang (116, 117). Ini ditunjukkan dalam satu siri kajian yang menunjukkan bahawa HDL daripada pesakit hemodialisis telah mengurangkan aktiviti anti chemotactic dan secara paradoks merangsang pengeluaran sitokin radang oleh sel imun (113, 118). Ciri pro-radang HDL pesakit ESRD didapati dikaitkan dengan kehadiran kandungan protein aterogenik termasuk lipoprotein yang diperkaya dengan amiloid A serum yang tindakan pro-radangnya ditunjukkan oleh eksperimen in vitro (119). Sifat pro-radang HDL boleh meningkatkan tekanan oksidatif dan keradangan yang meresap dalam pesakit ESRD. Malah, terdapat bukti bahawa peningkatan tahap ApoAI teroksida dikaitkan dengan risiko kematian kardiovaskular yang tinggi dalam pesakit hemodialisis (120). Kepentingan klinikal keabnormalan yang disebutkan di atas diserlahkan dalam kajian baru-baru ini yang telah menunjukkan persatuan paras kolesterol HDL serum yang tinggi dengan kematian CV yang lebih baik berkurangan dengan ketara pada pesakit dengan anggaran GFR yang dikurangkan (121). Di samping itu, kami telah menunjukkan bahawa pada pesakit dengan ESRD pada hemodialisis penyelenggaraan, pengurangan trigliserida serum kepada nisbah HDL dan paras kolesterol HDL serum yang tinggi secara paradoks dikaitkan dengan peningkatan CV dan kematian semua sebab (122). Satu kajian baru-baru ini dalam kohort besar veteran AS mendapati bahawa desil terendah dan tertinggi paras kolesterol HDL serum dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian dan perkembangan CKD dengan ketara (123). Oleh itu, kepekatan kolesterol HDL serum yang tinggi tidak semestinya dikaitkan dengan hasil yang lebih baik pada pesakit dengan CKD (121). Ini digabungkan dengan fakta bahawa HDL daripada pesakit dengan CKD/ESRD pada hemodialisis penyelenggaraan telah terbukti telah menjejaskan keupayaan pengangkutan kolesterol songsang yang boleh membawa kepada disfungsi HDL dan menyumbang kepada persatuan paradoks paras HDL serum dengan hasil yang dinyatakan dalam kajian epidemiologi (124). , 125).

manfaat cistanche: merawat penyakit buah pinggang

4. RUMUSAN DAN PERSPEKTIF

CKD mengakibatkan perubahan ketara dalam metabolisme lipid dan profil lipid plasma yang dicirikan oleh hipertrigliseridemia, lipoprotein kaya trigliserida yang tinggi, peningkatan LDL padat kecil, peningkatan Lp(a) dan paras plasma menurun, diubah

komposisi dan fungsi terjejas HDL dan pengumpulan lipoprotein teroksida aterogenik dan proinflamasi. Keabnormalan metabolisme lipid menyumbang kepada keradangan sistemik yang lazim, tekanan oksidatif, dan kejadian kardiovaskular dan morbiditi dan kematian keseluruhan yang tinggi dalam populasi ini. Di samping itu, penyampaian bahan api lipid terjejas ke otot rangka dan tisu adipos yang mengakibatkan hipertrigliseridemia memainkan peranan utama dalam patogenesis sindrom pembaziran, kelemahan, dan pengurangan kapasiti fizikal yang biasa diperhatikan pada pesakit dengan CKD lanjutan. Ejen terapeutik yang ada pada masa ini digunakan untuk merawat dislipidemia dalam populasi umum tidak berkesan dalam memperbaiki gangguan lipid yang berkaitan dengan CKD. Memandangkan peranan buruk yang mungkin dimainkan oleh metabolisme lipid yang diubah dalam patogenesis hasil buruk dalam populasi CKD, strategi diagnostik dan terapeutik yang baru dan berkesan diperlukan segera untuk meningkatkan hasil dalam populasi yang terdedah dan berkembang ini. Dalam hal ini, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa penilaian komposisi dan aspek fungsi lipid/lipoprotein dalam CKD mungkin bukan sahaja memberikan maklumat berharga mengenai risiko CVD dan kematian tetapi juga boleh digunakan dalam mengenal pasti sasaran terapeutik yang berpotensi. Sebagai contoh, kajian klinikal baru-baru ini dalam pesakit bukan CKD telah menunjukkan korelasi yang kuat antara kapasiti efluks kolesterol HDL in vitro dan kejadian/kelaziman CVD126. Walaupun kapasiti efluks kolesterol HDL tidak didapati mempunyai nilai prognostik yang sama pada pesakit CKD, penilaian terperinci lebih lanjut mengenai aspek fungsi lipoprotein ini (seperti sifat antioksidan dan anti-radang HDL) mungkin mendedahkan maklumat penting yang boleh memberi nilai dalam penjagaan pesakit dengan CKD127–129. Kajian masa depan diperlukan untuk menerangkan lebih lanjut peranan bidang penyelidikan lipid dan lipoprotein yang sedang berkembang ini dalam patogenesis, perkembangan, dan kematian CVD yang dikaitkan dengan CKD.

5. PENGHARGAAN

HM disokong oleh anugerah pembangunan kerjaya daripada Pejabat Penyelidikan dan Pembangunan Jabatan Hal Ehwal Veteran (1 IK CX 001043- 01A2). Dr. Vaziri dan Dr. Moradi menyumbang secara sama rata kepada artikel ini.

6. RUJUKAN

1. USRDS. USRDS, Laporan Data Tahunan: Atlas Penyakit Renal Peringkat Akhir di Amerika Syarikat. Institut Kesihatan Kebangsaan NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy, dan K. Kalantar-Zadeh: Masukkan naga: wabak Cina penyakit buah pinggang kronik? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li, dan H. Wang: Prevalens of penyakit buah pinggang kronik di China: tinjauan keratan rentas. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita, dan CP Wen: Penyakit buah pinggang kronik dan risiko kardiovaskular: epidemiologi, mekanisme dan pencegahan. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura, dan AM Gotto, Jr.: Keabnormalan lipid dan lipoprotein dalam penyakit buah pinggang. Perspek Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman, dan P. Alaupovic: Patogenesis hiperlipidemia dalam sindrom nefrotik. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman, dan RJ Havel: Serum lipid dan perubahan lipoprotein dalam nefrosis. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dislipidemia kegagalan buah pinggang kronik: sifat, mekanisme dan akibat yang berpotensi.Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mekanisme dislipidemia kegagalan buah pinggang kronik. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Pandangan baharu tentang metabolisme lipid dalam penyakit buah pinggang kronik. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy, dan J. Terbaik: Taburan saiz zarah lipoprotein berketumpatan rendah dalam penyakit buah pinggang peringkat akhir yang dirawat dengan hemodialisis atau dialisis peritoneal. Am J Ginjal Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall, dan DC Wheeler: Profil subfraksi lipoprotein berketumpatan rendah dalam kegagalan buah pinggang kronik. Pemindahan Dail Nephrol. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker,P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger, dan A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) kepekatan serum dan fenotip apolipoprotein(a) dalam kegagalan buah pinggang ringan dan sederhana. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)