Modulasi Homeostasis Spesies Oksigen Reaktif Sebagai Kesan Pleiotropik Dadah Yang Biasa Digunakan Ⅱ

4 MODULASI SPESIES OKSIGEN REAKTIF OLEH DADAH YANG DILULUSKAN

4.1 Ubat Kardioprotektif

4.1.1 Penyekat Beta

Penyekat beta terdiri daripada sebatian yang menghalang pengaktifan reseptor -adrenergik oleh katekolamin endogen. Penyekat beta pertama, propranolol, telah diluluskan pada tahun 1960-an untuk merawat angina pectoris dan merevolusikan rawatan CVD.

Penyekat adrenoreceptor 1 dan 2 bukan selektif seperti propranolol dan carvedilol dan penyekat adrenoreceptor 1 khusus seperti atenolol, metoprolol, dan bisoprolol kini digunakan secara meluas untuk memperbaiki fungsi jantung dan mengurangkan kadar kematian pesakit kegagalan jantung (Srinivasan, 2019). Selain itu, beta-blocker adalah ubat yang digunakan secara meluas untuk merawat hipertensi. Rangsangan 1 reseptor mendorong kesan kronotropik dan inotropik positif dalam otot jantung dan memodulasi vasokonstriksi arteri dengan pembebasan renin dalam buah pinggang. 2-reseptor adrenergik terletak dalam pelbagai organ, termasuk hati dan otot licin vaskular, dan 2 pengaktifan reseptor menyebabkan kelonggaran otot licin (Farzam dan Januari 2021). Penyekat beta menjejaskan homeostasis ROS secara tidak langsung melalui mekanisme yang berbeza. Pertama, perencatan 1 reseptor adrenergik menghalang tekanan oksidatif akibat tindak balas yang disebabkan oleh katekolamin. Terutama, ROS mungkin penting dalam menyampaikan tindakan katekolamin dengan melaraskan homeostasis besi mitokondria, kritikal untuk enzim pengehad kadar kitaran TCA dan untuk rantai pengangkutan elektron mitokondria (Tapryal et al., 2015). Walau bagaimanapun, tahap peningkatan katekolamin adrenalin dan noradrenalin dikaitkan dengantekanan oksidatif yang dipertingkatkandan ditemui dalam pelbagaidisfungsi dan penyakit kardiovaskular, termasuktakikardia, aritmia,kegagalan jantung, dankecederaan reperfusi iskemia(Nakamura et al., 2011). Sebagai contoh, pengeraman kardiomiosit tikus yang baru diasingkan dengan adrenalin meningkatkan aktiviti kompleks mitokondria dan menyebabkan peningkatan ekspresi SOD2 selepas 3 jam pengeraman, berpotensi disebabkan oleh kebocoran elektron yang dipertingkatkan dari ETC dan peningkatan dalam pengeluaran ROS (Costa et al., 2009). Kedua, penyekat beta mungkin mengurangkan pengeluaran ROS secara tidak langsung dengan menurunkan tekanan mekanikal di dalam kapal. Regangan kitaran meningkatkan ROS dan pengaktifan ROS yang bergantung kepada lata isyarat, termasuk kinase terkawal isyarat ekstraselular (ERK1/2) dan JNK dalam myocytes ventrikel tikus neonatal (Pimentel et al., 2001). Ketiga, carvedilol penyekat adrenoreceptor 1 dan 2 yang tidak selektif didapati memusnahkan ROS secara langsung dan mungkin juga menghalang 1 isyarat hipertropik yang dirangsang oleh ROS (Nakamura et al., 2011). Oleh kerana kesan pleiotropiknya, termasuk tindakan antioksidan atau peningkatan sensitiviti insulin (Nguyen et al., 2019), carvedilol telah dispekulasi lebih berkesan daripada penyekat beta lain seperti metoprolol atau bisoprolol dalam mengurangkan kadar kematian pada manusia (Rain dan Rada, 2015). Walau bagaimanapun, ujian klinikal pada pesakit dengan kegagalan jantung sistolik kronik mendedahkan carvedilol kurang berkesan daripada bisoprolol dalam mengurangkan tahap troponin T, memperbaiki keradangan, dan meningkatkan jumlah ekspirasi paksa. Namun begitu, kesan carvedilol pada penanda tegasan oksidatif adalah lebih ketara (Toyoda et al., 2020). Sebagai contoh, carvedilol digunakan pada pesakit dengan kardiomiopati diluaskan dan kerosakan DNA oksidatif yang dipertingkatkan, dengan ketara mengurangkan kerosakan DNA oksidatif, peroksidasi lipid dan memperbaiki kegagalan jantung (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Selain carvedilol, juga 1-beta-blocker nebivolol terpilih ditunjukkan sebagai antioksidan langsung sama ada dengan membuang radikal bebas atau bertindak sebagai pemutus rantai melalui pendermaan proton atau penstabilan elektron (Gao dan Vanhoutte, 2012). Selain itu, nebivolol didapati menghalang pembentukan ROS dengan mengurangkan aktiviti dan ekspresi NOX vaskular dalam haiwan dan sel yang dirawat angiotensin II (Oelze et al., 2006). Terutama, nisbah glutation yang dikurangkan kepada glutation teroksida telah meningkat dengan ketara pada pesakit dengan hipertensi penting selepas rawatan dengan carvedilol, manakala pesakit yang dirawat nebivolol tidak menunjukkan perbezaan yang ketara dalam parameter ini tetapi menunjukkan peningkatan kepekatan plasma nitrogen dioksida (Zepeda et al., 2012). ). Laporan ini mencadangkan bahawa penggunaan penyekat beta yang berbeza mungkin bergantung kepada patofisiologi individu

KLIK DI SINI UNTUK MENGETAHUI CISTANCHE UNTUK MERAWAT MASALAH ANGING

4.1.2 ACE Inhibitor/AT1

Antagonis Perencat enzim penukar angiotensin (ACE) menghalang penukaran angiotensin I kepada angiotensin II yang mengikat reseptor angiotensin II (AT1) dalam saluran darah untuk mengantara kesan vasokonstriksinya (Burnier, 200 1), manakala antagonis reseptor AT1 secara langsung menghalang pengikatan angiotensin II kepada reseptor AT1 (Gradman, 2002). Akibatnya, perencat ACE digunakan untuk mengawal tekanan darah untuk mengurangkan kematian pada pesakit dengan kegagalan jantung kongestif dan pada pesakit yang mempunyai profil risiko kardiovaskular yang tinggi, termasuk diabetes. Selain itu, perencat ACE adalah penting dalam melambatkan perkembangan penyakit buah pinggang kronik kerana ia menurunkan proteinuria. Perencat ACE aktif secara lisan pertama, captopril, telah diluluskan oleh FDA pada tahun 1981. Kesan yang sama seperti perencat ACE boleh dicapai dengan menggunakan antagonis reseptor AT1, yang pertama kali diluluskan oleh FDA sebagai losartan pada tahun 1995 (Ripley dan Hirsch, 2010). Inhibitor ACE dan antagonis AT1 sepatutnya mengurangkan penjanaan pengantara angiotensin II ROS dan sebahagiannya juga secara langsung menghilangkan pengeluaran ROS. Angiotensin II didapati memodulasi kesan penekan melalui isyarat ROS dalam neuron glutamatergik dalam tikus hipertensi yang disebabkan oleh tekanan. Oleh itu, ROS yang berasal dari NAPDH oksidase mengaktifkan SAPK dan JNK, mempromosikan ekspresi reseptor AT1 dalam neuron glutamatergik. Akibatnya, glutamat akan dibebaskan ke dalam saraf tunjang dan membawa kepada tindak balas tekanan (Jiang et al., 2018). Selain itu, candesartan antagonis reseptor AT1 didapati menumpulkan faktor nekrosis tumor (TNF) yang disebabkan oleh pengeluaran sitokin inflamasi sel epitelium buah pinggang embrio dengan menghalang tekanan oksidatif. Terutama, kejatuhan reseptor AT1 tidak mengubah kesan candesartan terhadap aktiviti ROS pada manusia (Yu et al., 2019). Angiotensin II didapati meningkatkan pembentukan ROS melalui pengaktifan reseptor AT1 pada biri-biri tua, yang dihalang oleh penggunaan perencat ACEII (Gwathmey et al., 2010). Selain itu, gangguan reseptor AT1 pada tikus menyebabkan kerosakan oksidatif yang berkurangan dan secara signifikan meningkatkan umur panjang (Benigni et al., 2009). Penggunaan lisinopril inhibitor ACE melemahkan pembentukan ROS dan mengimbangi pembentukan semula kardiovaskular pada tikus diabetes ke tahap yang sama seperti antioksidan N-acetyl-L-cysteine ​​(NAC) (Fiordaliso et al., 2006). Terutamanya, penggunaan gabungan temocapril perencat ACE dengan antagonis AT1 olmesartan menyebabkan penindasan hipertrofi ventrikel dan fibrosis yang lebih ketara dalam model tikus kegagalan jantung diastolik berbanding dengan monoterapi dengan temocapril. Faedah ini dikaitkan dengan kesan tambahan pada penyumbatan penjanaan ROS dan isyarat keradangan (Yoshida et al., 2004). Selain itu, telah dibincangkan sama ada sebatian pembawa tiol seperti alacepril mungkin berfungsi sebagai agen penghapus ROS langsung. Sebagai contoh, 0.6-0.7 mM alacepril mengurangkan pengeluaran ROS dalam sel lavage bronchoalveolar daripada pesakit penyakit pulmonari obstruktif kronik sebanyak 50 peratus, manakala 3-4 mM lisinopril bebas tiol diperlukan untuk mencapai kesan yang sama (Teramoto et al., 2000). ), mencadangkan bahawa Selain itu, kaptopril pembawa tiol adalah lebih berkesan terhadap pengubahsuaian oksidatif yang disebabkan oleh tembaga pada lipid dan protein daripada perencat ACE nonthiol enalapril dan lisinopril (Fernandes et al., 1996). Walau bagaimanapun, candesartan antagonis reseptor AT1 yang tidak membawa tiol menghalang tekanan oksidatif dalam sel epitelium buah pinggang embrio yang bebas daripada aktiviti reseptor AT1 (Yu et al., 2019). Akibatnya, masih dipersoalkan sama ada kumpulan tiol diperlukan untuk langsungsifat antioksidanbeberapa perencat ACE dan antagonis AT1.

4.1.3 Statin

Statin menghalang langkah pengehad kadar dalam sintesis kolesterol dengan menyekat enzim hati 3-hidroksi-3-metil-glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reduktase yang menukarkan HMG-CoA kepada asid mevalonik. Akibatnya, paras kolesterol dalam darah menurun dan potensi kesan sampingan hiperlipidemia dapat dicegah. Statin pertama yang diluluskan oleh FDA sebagai terapi untuk mencegah kejadian aterosklerotik koronari ialah lovastatin pada tahun 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA reductase ialah enzim penting dalam laluan mevalonat. Penyekatan reduktase HMG-CoA juga mengurangkan bioavailabiliti pelbagai produk laluan mevalonat, termasuk heme A, ubiquinone, isoprenoid, kortikosteroid dan vitamin D. Akibatnya, statin menjejaskan fungsi mitokondria secara tidak langsung melalui pengurangan metabolit laluan mevalonat. Selain itu, kemerosotan langsung aktiviti ETC juga dilaporkan (Mollazadeh et al., 2021). Terutama, statin mempamerkan kesan yang bertentangan pada mitokondria otot jantung dan rangka (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). Kesan yang berbeza pada respirasi mitokondria dibincangkan sebagai sebab yang berpotensi. Sebagai contoh, simvastatin didapati menghalang kompleks I ETC dalam sampel otot rangka manusia dan tikus, manakala kardiomiosit sebahagian besarnya tidak terjejas (Sirvent et al., 2005). Terutama, statin didapati mencetuskan tindak balas mitohormetik oleh isyarat ROS sementara dalam tisu jantung, mengakibatkan pengawalan enzim detoksifikasi ROS. Pada masa yang sama, tahap ROS yang dipertingkatkan menunjukkan tindakan berbahaya pada tisu otot rangka (Bouitbir et al., 2012). Selaras dengan penemuan ini, pengeluaran ROS berkurangan dan kapasiti oksidatif dan ekspresi pengaktif gamma reseptor diaktifkan proliferator peroksisom 1 (PGC-1) dipertingkatkan dalam atrium pesakit yang dirawat dengan atorvastatin, manakala miopati otot yang disebabkan oleh statin disertai dengan mengurangkan kapasiti oksidatif, kesan sampingan yang dilawan oleh penggunaan molekul antioksidan (Bouitbir et al., 2012). Analisis sampel biopsi otot rangka daripada pesakit dengan miopati berkaitan statin mengesahkan peningkatan pengeluaran hidrogen peroksida selepas rawatan statin. Walau bagaimanapun, perbezaan antara gentian otot yang lambat dan cepat berkedut yang didorong oleh tahap glikolisis yang lebih besar dapat dikesan: Rawatan atorvastatin meningkatkan pengumpulan hidrogen peroksida, menurunkan nisbah GSH/GSSG, dan mencetuskan laluan apoptosis dalam otot plantaris glikolitik tikus, manakala otot soleus oksidatif sebahagian besarnya tidak terjejas kerana kapasiti antioksida yang tinggi (Bouitbir et al., 2016). Akibatnya, tindak balas jenis sel yang berbeza terhadap pecahan ROS awal yang disebabkan oleh statin mungkin bergantung kepada keadaan metabolik individu dan potensi untuk tindakan antioksidan. Oleh itu, gentian otot oksidatif mungkin lebih baik diselaraskan kepada aktiviti mitokondria yang dipertingkatkan dan kepada produk sampingan yang berkaitan seperti ROS. Sebagai contoh, peningkatan dalam ROS adalah terhad dalam myofibre jantung kerana sistem antioksidannya yang sangat cekap, menyebabkan pengaktifan PGC-1 dan, dengan itu, biogenesis dan fungsi mitokondria, manakala sel dengan kapasiti antioksidan yang lebih rendah menghadapi pecahan ROS gergasi dan selular. kerosakan (Mollazadeh et al., 2021). Rawatan dengan antioksidan mungkin merupakan penyelesaian yang berpotensi untuk mengatasi tindakan merosakkan statin dalam gentian otot. Walau bagaimanapun, kajian klinikal mendedahkan bahawa suplemen tokoferol sebagai tambahan kepada rawatan pravastatin selama setengah tahun tidak meningkatkan lagi tahap lipid atau kekerapan kesan buruk, termasuk kerosakan otot pada orang dewasa yang lebih tua (Carlsson et al., 2002), menonjolkan bahawa meningkatkan selular. mekanisme pertahanan antioksidan mungkin merupakan strategi yang lebih menjanjikan untuk mengatasi potensi kesan sampingan statin. Selain itu, statin lipofilik seperti cerivastatin, flfluvastatin, atorvastatin dan simvastatin secara khusus mengurangkan respirasi keadaan 3 yang dipacu glutamat dan menyebabkan pembengkakan mitokondria, pembebasan cytochrome c, dan pemecahan DNA dalam sel otot rangka tikus. Sebaliknya, pravastatin hidrofilik tidak menjejaskan fungsi mitokondria (Kaufmann et al., 2006). Berdasarkan keputusan ini, pemberian statin hidrofilik mungkin menghalang pengumpulan mitokondria dan, dengan itu, kesan berbahaya pada otot rangka.

4.1.4 Perencatan Pengagregatan Platelet ("Antiplatelet")

Ubat antiplatelet digunakan dalam pencegahan primer dan sekunder penyakit trombotik dengan mengurangkan pengagregatan platelet dan pembentukan trombus. Antiplatelet oral diklasifikasikan berdasarkan mekanisme tindakannya, termasuk perencat agregasi platelet aspirin dan clopidogrel. Aspirin dos rendah, 75-150 mg sekali sehari (Cryer, 2002), adalah ubat antiplatelet yang paling menonjol, menyekat pengeluaran prostaglandin dan tromboksan melalui ketidakaktifan COX yang tidak dapat dipulihkan. Oleh itu, pembentukan tromboksan A2 pro-trombotik dalam platelet disekat (Iqbal et al., 2021). Diluluskan sekitar tahun 1900 untuk merawat demam, sakit, dan keradangan, kompaun itu mengalami kebangkitan semula dalam dekad terakhir abad ke-20 dengan penggunaan meluas sebagai pencegahan terhadap kejadian kardiovaskular (Tsoucalas et al., 2011). Pada masa kini, aspirin dos rendah adalah salah satu terapi antiplatelet yang paling popular untuk rawatan pesakit dengan sindrom koronari akut (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) dan untuk pencegahan komplikasi aterotrombotik pada pesakit berisiko tinggi (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). Aspirin didapati menghalang pengeluaran ROS dengan merendahkan NOX4 dan sintase nitrik oksida yang boleh diinduksi dalam sel endothelial manusia yang terdedah kepada LDL teroksida (Chen et al., 2012). Selain itu, dos aspirin yang rendah juga meningkatkan ekspresi SOD1 dan SOD2 dalam astrosit tikus yang dirawat dengan peptida toksik A (Jorda et al., 2020). Terutama sekali, kajian double-blind, rawak mendedahkan bahawa penggunaan gabungan aspirin dos rendah dengan vitamin E menyebabkan pengurangan ketara dalam lekatan platelet berbanding aspirin sahaja. Walau bagaimanapun, kejadian strok hemoragik meningkat pada pesakit yang dirawat dengan kedua-dua ubat, tidak mencapai kepentingan statistik kerana bilangan kes yang rendah (Steiner et al., 1995). Penemuan ini menyerlahkan potensi mekanisme pertahanan antioksidan dalam pencegahan pengagregatan platelet tetapi sekali lagi mempersoalkan penggunaan ROS scavengers.

4.2 Ubat Antidiabetik Oral

4.2.1 Metformin

Metformin pertama kali diluluskan di United Kingdom pada tahun 1958 dan mendapat terapi lini pertama untuk T2DM (Scarpello dan Howlett, 2008). Metformin menunjukkan kesan anti-diabetes yang serba boleh dalam pelbagai organ dan tisu (Foretz et al., 2019). Pertama, metformin menjejaskan penyerapan glukosa dalam usus dengan meningkatkan rembesan peptida seperti glukagon hormon penurun glukosa (GLP-1) ​​(Mannucci et al., 2004). Kedua, metformin menggalakkan pengambilan glukosa dalam tisu periferi oleh pengangkut glukosa 4 (GLUT4) translokasi ke membran plasma, yang membolehkan peningkatan pelepasan glukosa darah dan dengan itu mengatasi glikemia (Musi et al., 2002; Natali dan Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). Akibatnya, metformin melemahkan tahap insulin plasma puasa dan membantu memulihkan sensitiviti insulin (Grzybowska et al., 2011). Ketiga, metformin menghalang kompleks I rantai pernafasan, menyebabkan defisit tenaga yang membawa kepada pengaktifan AMP-activated protein kinase (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). Isyarat AMPK, seterusnya, menghalang pengeluaran glukosa melalui perencatan mitokondria gliserol-3 fosfat dehidrogenase (Madiraju et al., 2014) dan glukoneogenesis hepatik yang dirangsang glukagon (Miller et al., 2013). Selain itu, isyarat pAMPK mengawal pelbagai laluan hiliran lain seperti (Jaul dan Barron, 2017) penderiaan nutrien dengan perencatan mTORC1 dan pengaktifan SIRT1, serta (Hayyan et al., 2016) permulaan biogenesis mitokondria melalui PGC1 , (Tejero et al., 2019), perencatan isyarat pro inflamasi melalui NFkB, dan (Sun et al., 2010) peraturan autophagy (Semancik dan Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen dan Kaarniranta, 2012t; al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig dan Shaw, 2018). Di samping itu, isyarat AMPK yang disebabkan oleh metformin menstabilkan faktor transkripsi NRF2 (Onken dan Driscoll, 2010), pengawal selia induk peraturan redoks, seterusnya memulakan ekspresi gen antioksidan seperti CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . Penyelarasan enzim pertahanan antioksidan akhirnya membawa kepada penurunan ROS, kemerosotan NOX, dan rangsangan ekspresi SOD (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). Perencatan NOX oleh metformin sangat menyumbang kepada pengawalan homeostasis redoks kerana ROS yang diperolehi NOX mewakili sumber utama tekanan oksidatif yang disebabkan oleh glukosa tinggi (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). Di samping itu, metformin mengganggu pengeluaran RNS dan dengan itu mengurangkan tekanan nitro-oksidatif. Sebagai contoh, ditunjukkan bahawa bioavailabiliti nitrik oksida, penyumbang kepada fungsi endothelial, telah dipertingkatkan oleh metformin, manakala tahap peroksinitrit sitotoksik telah menurun pada tikus diabetes (Sambe et al., 2018).

Selaras dengan pengaktifan isyarat AMPK yang bergantung kepada metformin dan induksi proses pengawalseliaan redoks yang berbangkit, beberapa kajian in vitro membentangkan kesan antioksidan metformin (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). Percubaan klinikal rawak yang menyiasat kesan metformin pada homeostasis ROS pesakit T2DM mendapati peningkatan dalam status antioksidan dan kesan kardioprotektif terhadap rawatan metformin (Chakraborty et al., 2011). Sebagai tambahan kepada gangguan terhadap proses pengawalseliaan redoks, metformin sendiri memaparkan tindakan antioksidan langsung dengan menyahtoksik radikal hidroksil, seperti yang dilihat dalam model murine in vitro dan in vivo kecederaan hati oksidatif dan fibrosis jantung dan monosit/makrofaj manusia (Mummidi et al., 2016). Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). Suplemen Metformin selanjutnya dikaitkan dengan proses anti-radang dan anti-apoptosis dalam beberapa kajian yang menyiasat neurodegeneration dan multiple sclerosis (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). Metformin mengganggu pengeluaran IL1, sitokin pro-radang yang bertanggungjawab untuk apoptosis sel pankreas (Kelly et al., 2015). Mekanisme ini mengatasi peningkatan yang bergantung kepada ROS dalam ekspresi IL1 dalam fesyen bebas AMPK (Bauernfeind et al., 2011). Kajian yang sama mendedahkan bahawa metformin meningkatkan tahap sitokin anti-radang IL-10 (Bauernfeind et al., 2011). Kajian klinikal memerhatikan peranan metformin dalam memelihara fungsi kognitif (Ng et al., 2014), mengakibatkan penurunan tingkah laku kemurungan (Guo et al., 2014) dan penurunan kematian dalam pesakit diabetes (Barzilai et al., 2016). Yang penting, manfaat kesihatan yang bergantung kepada metformin melangkaui kawalan glisemik dan termasuk kesan berfaedah terhadap pelbagai jenis kanser (Heckman-Stoddard et al., 2017), CVD (Rena dan Lang, 2018), gangguan neurodegeneratif (Rotermund et al., 2018) , dan penyakit autoimun (Ursini et al., 2018). Beberapa kajian praklinikal dan klinikal mempunyai bukti kukuh untuk potensi neuroprotektif metformin (Barzilai et al., 2016; Grossmann dan Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). Di samping itu, kajian epidemiologi dan persatuan menunjukkan bahawa metformin dikaitkan dengan pengurangan insiden dan kematian semua punca dalam beberapa penyakit berkaitan usia, seperti kanser yang berkaitan dengan usia dan AD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Valencia et al., 2017). Berdasarkan hasil yang menjanjikan ini, kajian "penuaan sasaran dengan metformin" (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) kini menyiasat potensi metformin dalam penuaan dan potensi terapeutiknya dalam penyakit berkaitan usia (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 Perencat DPP4 dan Agonis-1 GLP

Perencat dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), yang dipanggil gliptin dan agonis reseptor seperti protein glukagon 1 (GLP-1) (GLP- 1RAs), juga dikenali sebagai incretin mimetics, mewakili dua kelas ubat yang menangani laluan yang sama dengan bertindak dengan cara yang bertentangan. Walaupun gliptin meningkatkan kestabilan GLP-1 dengan menghalang kemerosotannya, GLP-1RA meniru GLP-1 dan dengan itu menggalakkan penindasan glukagon dan rembesan insulin (Deacon et al., 2012). DPP4 ialah protease serin yang bertanggungjawab untuk degradasi protein, termasuk incretins GLP-1 dan peptida perencatan gastrik (GIP), dua hormon metabolik yang terlibat dalam pengecilan paras glukosa darah. Aktiviti DPP4 yang tinggi adalah faktor risiko untuk membangunkan sindrom metabolik dan T2DM (Zheng et al., 2014) dan dikaitkan dengan rintangan insulin (Sell et al., 2013). Akibatnya, kekurangan DPP4 pada tikus ditunjukkan dalam toleransi glukosa yang lebih baik (Marguet et al., 2000) dan penurunan obesiti dan rintangan insulin (Conarello et al., 2003). Selain menurunkan tahap insulin plasma, rawatan dengan perencat DPP4 vildagliptin dan sitagliptin berjaya meningkatkan parameter tekanan oksidatif dalam tikus tahan insulin yang obes (Apaijai et al., 2013). Satu lagi kajian melaporkan bahawa vildagliptin dan sitagliptin memberi kesan positif kepada tekanan oksidatif mitokondria dan fungsi mitokondria, mengakibatkan kognisi yang dipertingkatkan dan fungsi otak hippocampal dalam tikus Wistar tahan insulin yang disebabkan oleh diet tinggi lemak (Pintana et al., 2013). Produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) mewakili ukuran tekanan oksidatif dalam T2DM. Telah ditunjukkan bahawa perbualan silang antara AGEs, reseptor untuk AGEs (RAGE) dan sistem incretin DPP{28}}menambahkan komplikasi vaskular diabetes (Yamagishi et al., 2015). Oleh itu, DPP4 berkorelasi positif dengan pengeluaran ROS dan ekspresi gen RAGE (Ishibashi et al., 2013). Proses ini boleh diterbalikkan oleh perencatan DPP4 melalui suplemen linagliptin dalam sel endothelial (Ishibashi et al., 2013). Keputusan yang sama diperolehi selepas rawatan teneligliptin yang mengakibatkan pengurangan kesan buruk AGE dalam makrofaj peritoneal tikus dan sel THP-1 (Terasaki et al., 2020). Secara umum, penanda tekanan oksidatif dan sitokin radang telah dilemahkan dalam pesakit T2DM yang menerima rawatan perencat DPP4 selama 4-16 minggu (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). Selain mengatasi tekanan oksidatif, perencat DPP4 meningkatkan fungsi mitokondria pada tikus dengan diet tinggi lemak (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) dan meningkatkan biogenesis mitokondria dan kapasiti senaman dalam tetikus model kegagalan jantung iskemik (Takada et al., 2016). Serupa dengan ini, agonis GLP-1 merangsang biogenesis mitokondria dan sistem pertahanan antioksidan melalui modulasi isyarat PPAR dalam sel PC12 dan tikus yang dirawat dengan GLP-1RA (An et al., 2015). Ini menjelma dalam peningkatan jisim mitokondria dan fungsi yang dikaitkan dengan fungsi sel pankreas yang lebih baik dalam INS-1 sel insulinoma tikus (Kang et al., 2015). Dari sudut mekanistik, rawatan dengan pelanjutan agonis GLP-1-4 menghasilkan penyelarasan superoksida dismutase dan dilindungi daripada apoptosis yang disebabkan oleh ROS dalam sel stem mesenchymal yang berasal dari adiposa (Zhou et al., 2014). Selain itu, agonis GLP-1, liraglutide, D-ser2-oxyntomodulin, agonis reseptor dwi GLP-1/GIP, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal dan exendin-4 mempertingkatkan ekspresi protein penanda berkaitan autophagy atg7 dan piruvat dehidrogenase serta meningkatkan fungsi mitokondria dalam sel SH-SY5Y neuron (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Glitazon

Glitazones, juga dikenali sebagai thiazolidinediones (TZDs), adalah ubat antidiabetik yang diluluskan dan termasuk sebatian seperti rosiglitazone dan pioglitazone (Hauner, 2002). Mereka mewakili agonis spesifik reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR) dan dengan itu memodulasi peraturan metabolik hilirannya (Day, 1999). Kesan hipoglisemik dan antidiabetik mereka hasil daripada peningkatan penyerapan glukosa dan kepekaan insulin dalam tisu periferi (Hauner, 2002). Sama seperti metformin, TZD diterangkan untuk menghalang kompleks I rantai pernafasan dalam ujian aktiviti vitro (Brunmair et al., 2004) dan menggalakkan kelangsungan hidup sel dengan mengekalkan Ψmito melalui isyarat PPAR dalam limfosit (Wang et al., 2002). Pioglitazone telah ditunjukkan untuk mengatasi tekanan oksidatif dan keradangan, meningkatkan biogenesis mitokondria dalam penyakit hati berlemak bukan alkohol (Bogacka et al., 2005), dan melemahkan kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh mitokondria dalam tisu adipos subkutaneus manusia sel seperti neuron manusia (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). Selaras dengan penemuan ini, pioglitazone meningkatkan aktiviti SOD1 dan menghalang ekspresi NOX dalam sel mesangial tikus (Wang et al., 2013). Bolten et al. (Bolten et al., 2007) menyimpulkan bahawa kesan hipoglikemik yang diperhatikan lebih berkemungkinan akibat daripada fungsi mitokondria yang lebih baik daripada isyarat PPAR. Sebaliknya, rawatan sel hepatoma manusia dengan troglitazone menyebabkan kesan sampingan yang teruk dan kecederaan struktur mitokondria, yang kurang kuat apabila rawatan dengan rosiglitazone atau pioglitazone dalam kepekatan yang sama (Hu et al., 2015). Akibatnya, troglitazone telah ditarik balik sebagai ubat antidiabetik kerana kesan sampingan hepatotoksisiti dan ketoksikan mitokondria hanya 3 tahun selepas kelulusannya pada tahun 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 Perencat SGLT2

Glukosa diserap semula melalui proses pengangkutan aktif atau pasif semasa penapisan darah dalam tubul renal proksimal buah pinggang (Vallon dan Thomson, 2017). Satu pemain penting semasa proses ini ialah kotransporter natrium-glukosa 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), yang boleh dihalang secara farmakologi oleh perencat SGLT2. Kompaun sedemikian menghalang pengambilan semula glukosa dan memihak kepada rembesan glukosa bebas daripada insulin (Chao, 2014), sekali gus mewakili ubat antidiabetik untuk mengatasi glikemia. Tambahan pula, perencat SGLT2 menjejaskan glukoneogenesis dan meningkatkan sensitiviti insulin dan rembesan insulin sel-sel (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). Lebih penting lagi, perencat SGLT2 terdiri daripada sifat antioksidan dengan mengurangkan pengeluaran radikal bebas dan menguatkan sistem antioksidan (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Eksperimen pada tikus mendedahkan keadaan redoks yang lebih baik, kerosakan oksidatif yang berkurangan (Sugizaki et al., 2017), dan fungsi mitokondria yang dipertingkatkan, akhirnya membawa kepada homeostasis ROS yang seimbang dalam otak (Sa Nguanmoo et al., 2017). Secara mekanikal, perencat SGLT2 mempengaruhi aktiviti dan ekspresi enzim prooksidan seperti NOX, eNOS, dan XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). Sebagai contoh, rawatan empagliflozin dalam model tikus diabetes membawa kepada pengurangan peraturan NOX1 dan NOX2 (Oelze et al., 2014). Selain itu, ekspresi NOX4 ditunjukkan terjejas oleh dapagliflozin (Steven et al., 2017). Dalam kedua-dua kes, penjanaan radikal bebas dan kerosakan oksidatif diatasi (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). Sebagai tambahan kepada pengurangan proses prooksidan, perencat SGLT2 juga menguatkan sistem pertahanan antioksidan. Beberapa kajian menunjukkan bahawa ekspresi CAT, SOD dan GPX meningkat dalam model haiwan diabetes dengan kehadiran phlorizin (Osorio et al., 2012), dapagliflozin (Shin et al., 2016), dan TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), satu lagi perencat SGLT2.

4.2.5 Alpha-Glucosidase

Inhibitor Perencat alfa-glukosidase, seperti acarbose dan miglitol, melambatkan pencernaan karbohidrat dengan menghalang enzim alfa-glukosidase dalam usus kecil dan dengan itu menghalang hiperglisemia selepas makan. Perencat alfa-glukosidase acarbose mengurangkan pengeluaran sitokin yang meradang, seperti yang dilihat dalam pengurangan tahap protein teraruh interferon-gamma 10 kD, protein chemoattractant monosit-1, kemokin terbitan makrofaj, TNF serta aktiviti NF-kB dalam THP{ {8}} sel (Lin et al., 2019). Selain itu, diperhatikan bahawa rawatan bersama acarbose dengan insulin mengurangkan keradangan dan tekanan oksidatif pada individu diabetes (Li et al., 2016). Pengurangan tahap superoksida mungkin disebabkan oleh perencatan NOX yang bergantung kepada acarbose dalam aorta, jantung, dan buah pinggang tikus diabetes obes (Rösen dan Osmers, 2006). Tambahan pula, perencatan pengeluaran superoksida yang bergantung kepada NOX4 oksidase dilihat dalam sel endothelial aorta tikus dan dikaitkan dengan peraturan anti-radang (Li et al., 2019).

4.2.6 Sulfonilurea dan Glinide

Sulfonylurea menghalang saluran K plus sensitif ATP dalam membran plasma sel -sel dan memulakan pelepasan insulin dan hipoglikemia (Groop, 1992). Sulfonilurea, termasuk gliclazide, glibenclamide, dan glimepiride, juga menjejaskan saluran K plus yang sensitif ATP dalam membran mitokondria dalaman dan dengan itu mengubah suai fungsi mitokondria (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 1997, 1997). ; Argaud et al., 2009). Selain itu, rawatan gliclazide dalam model tikus mengurangkan tekanan oksidatif dan keradangan melalui beberapa mekanisme, termasuk regulasi enzim antioksidan seperti SOD, CAT, dan GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Ubat Anti-degeneratif

4.3.1L-Dopa (atau Levodopa) dan Agonis Dopamin

Sehingga kini, L-dopa dianggap sebagai "standard emas" untuk terapi PD (Nagatsu dan Sawada, 2009). Pada akhir 1960-an, rawatan L-dopa dos tinggi ditunjukkan untuk menghasilkan keberkesanan klinikal yang luar biasa dalam pesakit PD dengan memulihkan tahap dopamin dalam otak (Barbeau et al., 1961) dan pertama kali diluluskan pada tahun 1970 (Abbott, 2010). Walaupun keberkesanannya, rawatan jangka panjang dengan L-dopa sering mengakibatkan komplikasi motor, termasuk pergerakan sukarela yang tidak normal (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). Serupa dengan ini, rawatan dengan agonis dopamin dikaitkan dengan pelbagai kesan sampingan, daripada implikasi ringan hingga teruk (Faulkner, 2014). Telah ditunjukkan bahawa degradasi dopamin selepas suplemen L-dopa mengakibatkan peningkatan yang bergantung kepada dos dalam ROS dan kematian sel neuron serotonergik (Stansley dan Yamamoto, 2013). Pemerhatian ini menggariskan bahawa kedua-dua L-dopa dan agonis dopamin dianggap bertindak secara simptomatik sahaja (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu dan Sawada, 2009; Blandini dan Armentero, 2014), menekankan keperluan mendesak untuk ubat yang lebih kuat. yang menyasarkan disregulasi awal penyakit, seperti tekanan oksidatif.

4.3.2 Perencat MAO-B

Perencat MAO-B terhadap PD termasuk perencat tak boleh balik selegiline (L-deprenyl), yang pertama kali diluluskan oleh FDA pada tahun 1996, diikuti oleh rasagiline pada tahun 2006 (Knudsen Gerber, 2011), serta safinamide, FDA- boleh balik pertama perencat MAO-B yang diluluskan terhadap PD tersedia untuk kegunaan klinikal sejak 2015 (Deeks, 2015). Dalam model praklinikal, selegiline ditunjukkan untuk meningkatkan tahap enzim antioksidan seperti glutation dan SOD, meningkatkan biomarker tekanan oksidatif, dan mengurangkan kehilangan neuron pada tikus (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Kesan yang sama diperolehi dengan rasagiline yang melemahkan tekanan oksidatif dalam tikus, seperti yang diukur dengan tahap 7-ketocholesterol dan nisbah GSSG/GSH (Aluf et al., 2013). Ujian klinikal dengan safinamide sahaja atau dalam kombinasi dengan levodopa atau agonis dopamin (pergolide, ropinirole, pramipexole, cabergoline) mengesahkan gejala PD bertambah baik (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al., 2021). . Walau bagaimanapun, potensi klinikal perencat MAO-B untuk melemahkan tekanan oksidatif dengan menghalang pengeluaran hidrogen peroksida yang disebabkan oleh MAO masih perlu ditunjukkan kerana bukti klinikal status oksidan bertambah baik dalam pesakit PD masih kurang. Akibatnya, adalah dipersoalkan sama ada kesan positif yang diperhatikan dengan perencat MAO-B adalah disebabkan oleh neuroprotection atau sebaliknya terhad kepada faedah simptomatik seperti mengekalkan tahap dopamin (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Penggunaan Semula Antidiabetik sebagai Antidemensia

Dadah Terutama, AD dan PD menunjukkan perubahan dalam tahap tekanan oksidatif, hiperglikemia, disfungsi mitokondria, metabolisme glukosa, isyarat insulin, rintangan insulin, dan proses keradangan (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Otak individu AD menunjukkan kekurangan ekspresi GLUT1 dan GLUT3 (Simpson et al., 1994) akibat penurunan aktiviti enzim yang terlibat dalam glikolisis dan kitaran TCA (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak. dan Reddy, 2012). Selain itu, otak AD sering mempamerkan aktiviti reseptor insulin terjejas (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), tahap insulin dan faktor pertumbuhan insulin 1 yang dilemahkan serta penurunan tahap protein hiliran seperti substrat reseptor insulin 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). Ciri-ciri ini berkorelasi positif dengan gangguan kognitif (Talbot et al., 2012) dan perkembangan AD (Rivera et al., 2005). Kesimpulannya, T2DM dan AD berkongsi kelainan biasa dalam metabolisme glukosa, yang membawa kepada istilah "diabetes jenis III" dan klasifikasi AD sebagai penyakit metabolik yang mungkin dirawat secara alternatif dengan antidiabetik sebagai strategi terapeutik baru (de la Monte dan Wands). , 2005). Sama seperti AD, PD mempunyai disregulasi bertindih dengan diabetes. Sebagai contoh, 50-80 peratus pesakit PD telah menurunkan toleransi glukosa (Sandyk, 1993) dan metabolisme glukosa terjejas, yang dianggap sebagai peristiwa awal dalam patologi PD (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . Analisis rangkaian integratif membandingkan ekspresi gen dalam PD dan T2DM dan menjelaskan disregulasi 7 gen yang terlibat dalam insulin dan isyarat IR sebagai mekanisme tindakan biasa (Santiago dan Potashkin, 2013). Satu lagi ciri umum patogenesis PD dan T2DM ialah disfungsi mitokondria dan kemerosotan kompleks mitokondria I (Esteves et al., 2008). Akibatnya, mensasarkan disregulasi metabolik dalam penyakit neurodegeneratif telah mendapat minat terapeutik yang hebat kerana persamaan yang kuat dengan T2DM.

Dengan mengukuhkan sistem antioksidan, metformin ditunjukkan telah memusnahkan ROS daripada tisu otak (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) dan dengan itu menarik perhatian sebagai kemungkinan rawatan luar label untuk AD. Sesungguhnya, kajian haiwan praklinikal mencadangkan peranan metformin dalam mencegah neuropatologi dalam model AD dan T2DM (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso dan Moreira, 2020) serta mengurangkan risiko untuk pembangunan AD (Chin). -Hsiao, 2019). Menariknya, rawatan metformin mengganggu pemendapan plak amiloid dan menggalakkan neurogenesis hippocampal (Ou et al., 2018). Di samping itu, ia mengaktifkan isyarat insulin, menghalang perubahan struktur di bawah keadaan hiperinsulinemik (Gupta et al., 2011), dan memulihkan fungsi mitokondria dalam fesyen yang bergantung kepada AMPK (Chiang et al., 2016). Kajian klinikal perintis mendapati bahawa peningkatan fungsi kognitif, prestasi pembelajaran, dan ingatan berkorelasi positif dengan rawatan metformin (Koenig et al., 2017). Walau bagaimanapun, pemerhatian ini adalah kontroversi kerana kajian lain melaporkan peningkatan tahap A (Chen et al., 2009) dan peningkatan risiko AD (Imfeld et al., 2012). Oleh itu, kesan metformin pada patologi AD masih perlu disiasat dengan lebih terperinci untuk membuat kesimpulan tentang potensi terapeutiknya. Metformin bertindak neuroprotektif dalam pembangunan dan perkembangan PD (Paudel et al., 2020). Kesan ini nyata dalam pengurangan neuroinflammation dan kematian sel dopaminergik (Lu et al., 2016), pengurangan -synuclein agregation (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021), dan peningkatan fungsi kognitif dan lokomotor pada haiwan ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). Walau bagaimanapun, kajian klinikal yang mengesahkan kesan spesifik metformin ini dalam PD masih tidak dapat disimpulkan atau kurang, kerana metformin paling berkesan apabila digabungkan dengan antidiabetik lain, seperti sulfonylurea (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Ubat Anti-kanser

Pengeluaran ROS memainkan peranan penting dalam terapi antikanser. Bergantung pada tahap sebenar, ROS sama ada bertindak sebagai penindas tumor atau sebagai aagen penggalak tumor(Sahoo et al., 2021). Sebagai contoh, peningkatan sederhana tahap ROS intraselular mencetuskan percambahan sel dan angiogenesis dan menyahaktifkan gen penindas tumor, menggalakkan perkembangan tumor (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). Sebaliknya, tahap ROS yang melampau yang mengatasi sistem pertahanan antioksidan sel kanser menyebabkan kematian sel kanser (Galadari et al., 2017). Kajian terbaru menunjukkan bahawa tahap ROS yang melebihi kapasiti redoks mungkin digunakan sebagai terapi antikanser. Oleh itu, pengumpulan ROS yang dipercepatkan oleh pencetus selektif pecah ROS atau dengan perencatan proses antioksidan mengganggu homeostasis redoks dan membawa kepada kerosakan selular yang meluas dan kematian sel (Wang dan Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). Penjanaan ROS yang dipertingkatkan sama ada dicapai melalui pendekatan eksogen atau melalui pelepasan ROS endogen (Van Loenhout et al., 2020). Beberapa kajian menunjukkan bahawa pecah ROS eksogen dan endogen secara aktif menyumbang kepada mekanisme tindakan terapi anti-kanser seperti radioterapi dan kemoterapi dan, oleh itu, meningkatkan keberkesanannya (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Campur tangan fizikal seperti radioterapi atau terapi fotodinamik adalah sumber ROS eksogen (Van Loenhout et al., 2020). Selain itu, pelbagai agen mendorong tekanan oksidatif melalui penjanaan dan pengumpulan ROS endogen. Sebatian yang menjana tahap tinggi ROS termasuk antrasiklin termasuk doxorubicin, kompleks koordinasi platinum seperti cisplatin, agen pengalkilasi seperti cyclophosphamide, camptothecins, agen arsenik, dan perencat topoisomerase (Weiner, 1979). Oleh itu, agen ini sama ada secara langsung mendorong penjanaan ROS atau menghalang mekanisme pertahanan antioksidan (Kim et al., 2019). Contohnya, motexafin gadolinium, doxorubicin, cisplatin dan 2- methoxy estradiol bertindak melalui penjanaan ROS langsung. Oleh itu, motexafin gadolinium menerima elektron untuk membentuk superoksida (Magda dan Miller, 2006), doxorubicin mendorong pengkelasi besi untuk menghasilkan radikal hidroksil (Kotamraju et al., 2002), cisplatin mendorong penjanaan ROS dengan merosakkan mtDNA dan rantai pengangkutan elektron (Marullo et. al., 2013), dan 2- methoxy estradiol menghalang kompleks ETC 1 (Hagen et al., 2004). Walaupun ubat antikanser dengan aktiviti terkumpul ROS langsung telah membantu dalam memerangi pelbagai jenis kanser, kesannya terhadap sel normal kekal kontroversi kerana ia membahayakan kedua-dua sel kanser dan sel normal (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Sebaliknya, proses antioksidan, sebagai contoh, dihalang oleh buthionine sulfoximine dan imexon. Kedua-duanya mengganggu aktiviti GSH dan mengganggu Ψmito, menghasilkan tekanan oksidatif dalam sel-sel kanser (Griffith dan Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). Walau bagaimanapun, perencatan enzim antioksida juga mempunyai kesan sampingan pada sel dan tisu normal (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid dan El-Kadi, 2015). Oleh itu, mungkin berguna untuk menyasarkan ejen ini secara khusus kepada sel kanser dalam vivo, contohnya, dengan menggunakan isyarat molekul ciri sel kanser. Terutama, strategi terapeutik yang mempengaruhi homeostasis ROS kebanyakannya digunakan untuk menyerang sel kanser peringkat akhir kerana sel kanser peringkat awal selalunya dapat secara aktif mengatasi gangguan ROS dengan melaraskan status redoks mereka melalui pengawalan enzim antioksidan. Sel-sel kanser peringkat akhir sudah menunjukkan tahap ROS basal yang lebih tinggi, dan pecahan ROS tambahan lebih berkesan kepada kesan sitotoksik yang teruk (Kim et al., 2019), mendorong apoptosis, kematian sel autofagik, atau nekroptosis (Kim et al., 2019; Perillo et al., 2020).

4.5 Analgetik

Acetaminophen, juga dikenali sebagai N-acetyl-p-aminophenol atau paracetamol, adalah salah satu ubat yang paling biasa digunakan untuk kesakitan di seluruh dunia. Diluluskan dalam 2002 oleh FDA, ia digunakan sebagai agen analgesik dan antipiretik dan disyorkan sebagai rawatan barisan pertama dalam pesakit geriatrik (Abdulla et al., 20 13), wanita hamil (Aitkin et al., 1996), dan kanak-kanak (Cranswick dan Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminophen memberikan kesannya dengan menyekat sintesis prostaglandin daripada asid arakidonik dan melalui tindakan metabolitnya AM404 (Flower and Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). Perencatan sintesis prostaglandin dicapai dengan menghalang aktiviti COX-1 dan COX-2 (Esh et al., 2021). COX-1 diekspresikan dalam kebanyakan tisu dan mengawal tahap asas prostaglandin yang mengawal pengaktifan platelet dan melindungi lapisan saluran gastrousus (Crofford, 1997). COX{17}} boleh diinduksi dan bertanggungjawab untuk melepaskan prostaglandin selepas jangkitan, sekiranya berlaku kecederaan atau semasa perkembangan kanser. Prostaglandin mengantara beberapa kesan biologi, termasuk induksi tindak balas imun yang meradang (Ornelas et al., 2017). Dalam kes tahap rendah asid arakidonik dan peroksida, kepekatan terapeutik acetaminophen menghalang aktiviti COX dengan secukupnya. Walau bagaimanapun, acetaminophen mempunyai sedikit kesan apabila paras asid arakidonik atau peroksida adalah tinggi, seperti yang dilihat dalam keadaan keradangan yang teruk seperti arthritis rheumatoid (Boutaud et al., 2002). Sehubungan itu, tindakan anti-radang acetaminophen adalah sederhana (Graham et al., 2013). Selain menyekat sintesis prostaglandin, metabolit acetaminophen, AM404, memaparkan kesan analgetik. AMA404 terbentuk daripada 4-aminophenol oleh tindakan asid lemak amida hidrolase dan telah dikesan dalam cecair serebrospinal manusia yang dirawat dengan asetaminofen (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 berfungsi sebagai agonis lemah reseptor cannabinoid CB1 dan CB2, sebagai perencat pengangkut endokannabinoid, dan pengaktif kuat reseptor TRPVI (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Terutamanya, acetaminophen juga menghalang sintesis prostaglandin secara tidak langsung dengan menghilangkan peroxynitrite, pengaktif COX (Schildknecht et al., 2008). Apabila digunakan dalam dos yang disyorkan, acetaminophen mempunyai sedikit kesan sampingan, dan komplikasi iatrogenik adalah jarang dan kecil (Cranswick dan Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Walau bagaimanapun, dalam dos berlebihan, acetaminophen adalah hepatotoksik kerana ia mendorong tekanan oksidatif yang seterusnya menyebabkan kerosakan mitokondria dan nekroptosis hepatik (Cranswick dan Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Apabila acetaminophen dimetabolismekan, metabolit acetaminophen yang sangat toksik N-acetyl-p-benzoquinone-imine terbentuk dan terkonjugasi kepada simpanan hepatik GSH yang dikurangkan. Dalam kes overdosis acetaminophen, N-acetyl-p-benzoquinone-imine bertindak balas dengan protein selular yang menyebabkan tekanan oksidatif, peroksidasi lipid dan pengeluaran radikal bebas yang berlebihan. Akibatnya, banyak kajian dalam sel dan haiwan telah membuktikan bahawa tekanan oksidatif memainkan peranan penting dalam kesan toksik yang disebabkan oleh acetaminophen (Wang et al., 2017). Sebagai contoh, 0.1 mM asetaminofen mengurangkan tahap GSH selular dan tahap malondialdehid yang tinggi, produk yang sangat reaktif daripada peroksidasi lipid, dalam hepatosit tikus, manakala sebatian antioksidan saponarin memperbaiki hepatoksisiti akibat asetaminofen dengan memulihkan tahap GSH dan malondialdehid et al (Simeophen). ., 2013). Selain itu, 6 mM acetaminophen menurunkan tahap GSH dengan ketara dan meningkatkan aktiviti telomerase dalam sel hati embrio tikus (Bader et al., 2011). Malah kepekatan acetaminophen yang lebih rendah, antara 0.05 hingga 0.3 mM, didapati meningkatkan penjanaan ROS dalam mitokondria dan mendorong ekspresi gen NRF2, penting untuk mengekalkan homeostasis redoks selular, dalam sel hepatoma tikus (Perez et al., 2011). Percubaan klinikal mendedahkan bahawa rawatan acetaminophen selama lebih daripada 1 minggu mengurangkan kapasiti antioksidatif pada orang tua (Pujos-Guillot et al., 2012) dan kanak-kanak demam (Kozer et al., 2003). Selain itu, penurunan secara beransur-ansur dalam kapasiti antioksidan serum, akhirnya dengan pengurangan dalam GSH, didapati pada lelaki dan wanita selepas pengambilan dos terapeutik maksimum acetaminophen selama 14 hari (Nuttall et al., 2003). Pentadbiran gabungan acetaminophen dan N-acetyl-cysteine ​​amide menghalang penurunan tahap GSH yang dikurangkan dalam mitokondria hati dan mengurangkan lesi hepatik histopatologi dalam C57BL/6 tikus. Terutama, kesan amida N-acetylcysteine ​​​​lebih tinggi daripada NAC, mungkin disebabkan oleh lipofilisiti yang lebih baik, kebolehtelapan membran, dan sifat antioksidan derivatif (Khayyat et al., 2016). Lebih-lebih lagi, kajian baru-baru ini juga mendedahkan kesan hepatoprotektif terhadap antioksida yang disasarkan mitokondria Mito-TEMPO pada tikus pada overdosis asetaminofen peringkat akhir (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), menunjukkan bahawa pemusnahan mtROS mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk mengatasi hepatotoksisiti akibat acetaminophen.

Asid acetylsalicylic, juga dikenali sebagai aspirin dan telah diperkenalkan ke dalam bab "Antiplatelet", digunakan terutamanya untuk mengurangkan kesakitan, demam, dan keradangan. Selain itu, asid acetylsalicylic juga digunakan secara khusus untuk merawat perikarditis, demam reumatik, dan penyakit Kawasaki (Agarwal dan Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). Selain memodulasi tindak balas keradangan, asid acetylsalicylic menjejaskan fungsi fisiologi platelet, mengatasi pembekuan. Seperti yang dibincangkan dalam bab "Antiplatelet", asid acetylsalicylic dos rendah adalah salah satu terapi antiplatelet yang paling popular untuk rawatan pesakit dengan sindrom koronari akut (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) dan untuk pencegahan sekunder komplikasi aterotrombotik dalam pesakit berisiko tinggi (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Selain itu, beberapa kajian memberikan bukti yang meyakinkan bahawa penggunaan biasa asid asetilsalisilat dos rendah secara signifikan mengurangkan risiko kanser (Rothwell et al., 2010; Algra dan Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani. et al., 2017; Bosetti et al., 2020). Asid acetylsalicylic mengandungi sifat anti-radang yang lebih tinggi daripada acetaminophen (Mburu et al., 1990), mungkin kerana asid salisilik dan derivatnya juga memodulasi isyarat melalui NF-kB, yang memainkan peranan penting dalam keradangan (McCarty and Block, 2006; Lawrence, 2009). Chen et al., 2018). Ia juga telah dicadangkan bahawa aspirin menukarkan COX-2 kepada enzim seperti lipoxygenase, yang seterusnya mengakibatkan pembentukan mediator yang menyumbang kepada kesan anti-radang aspirin (Serhan dan Chiang, 2013; Romano et al., 2015 ; Weylandt, 2016). Aspirin adalah satu-satunya ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) yang tidak dikaitkan dengan peningkatan kejadian kardiovaskular (Ghosh et al., 2015). Sama seperti acetaminophen dan seperti kebanyakan NSAID, asid acetylsalicylic memberikan kesan anti-radangnya melalui perencatan enzim COX yang mengawal pengeluaran prostaglandin (Crofford, 1997). Bagaimana asid acetylsalicylic mempengaruhi homeostasis ROS nampaknya sebahagiannya tidak jelas. Sesetengah kajian menunjukkan bahawa aspirin mengurangkan tahap ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). Sebagai contoh, sel hepatoma manusia yang dirawat dengan 2- dan 4-mM aspirin menunjukkan bahawa aspirin menurunkan tahap ROS dengan ketara (Liu et al., 2019a). Sel nukleus pulposus yang dirawat dengan 5 atau 25 ug/ml aspirin secara signifikan melemahkan pengeluaran NO dan ROS (Liu et al., 2019b). Mungkin, penggunaan aspirin tahap yang agak rendah atau penggunaan dalam jangka masa yang singkat akhirnya boleh mencetuskan tindak balas mitohormetik (yang dibincangkan selanjutnya dalam bab "Antiplatelet") dan dengan itu mengurangkan tahap ROS. Kajian lain mencadangkan peningkatan pengeluaran ROS dalam adiposit tikus, 1 µM asid acetylsalicylic menyebabkan pengaktifan isoform NOX4 NADPH oksidase, meningkatkan penjanaan hidrogen peroksida (Vázquez-Meza et al., 2013). Selain itu, 1 mM asid acetylsalicylic didapati meningkatkan peroksidasi lipid dalam sel usus kecil perut tikus (Nagano et al., 2012).

RAJAH 1|Homeostasis ROS intraselular yang menjejaskan kesihatan dan penyakit.

4.6 Antibiotik

Telah ditunjukkan bahawa kelas utama antibiotik bakteria, tanpa mengira sasaran molekulnya, mencetuskan kematian sel dalam bakteria dengan bertindak sebagai tekanan yang membawa kepada pengeluaran berlebihan ROS (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker dan Coenye, 2017). Mekanisme yang menyebabkan lebihan pengeluaran ROS melibatkan gangguan kitaran TCA dan ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), serta pengurangan NADH yang berkaitan dengan metabolisme, kerosakan kelompok besi-sulfur dalam protein, dan rangsangan tindak balas Fenton (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker dan Coenye, 2017), mekanisme penting untuk mengekalkan homeostasis ROS. Selain itu, kajian mencadangkan bahawa tahap rendah ROS yang dihasilkan oleh tahap sublethal antibiotik mungkin membantu bakteria untuk membangunkan rintangan antibiotik (Van Acker dan Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). Oleh itu, ROS mungkin, sebagai contoh, mencetuskan mekanisme rintangan tekanan (Poole, 2012; Wu et al., 2012) atau menyebabkan mutagenesis (Neeley dan Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker dan Coenye, 2017), membantu bakteria untuk melarikan diri daripada kesan bakteriosid antibiotik. Menurut asal bakteria mitokondria sel mamalia yang dicadangkan oleh teori endosymbiotic (Gray et al., 1999), mungkin diandaikan bahawa antibiotik menyasarkan kedua-dua patogen dan mitokondria sel yang sihat. Sesungguhnya, antibiotik bakterisida dan bakteriostatik telah ditunjukkan untuk menyasarkan komponen dan fungsi mitokondria (Gootz et al., 1990; Hutchin dan Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). Sebagai contoh, kloramfenikol mengikat secara balik kepada subunit 50S ribosom 70S dalam kedua-dua organisma prokariotik dan mitokondria (Balbi, 2004), menghalang pemindahan peptidil, yang memangkinkan tindak balas kimia utama sintesis protein. Sejajar dengan penemuan ini, tetracyclines seperti doxycycline dan minocycline telah ditunjukkan untuk menjejaskan biogenesis mitokondria (Kroon dan Van den Bogert, 1983), aktiviti rantai pernafasan mitokondria (Chatzispyrou et al., 2015), dan sintesis protein mitokondria (Fuentes-Retamal et al. ., 2020). Selain itu, azithromycin antibiotik makrolida telah terbukti menyebabkan gangguan Ψmito (Xiao et al., 2019), pengeluaran ROS (Jiang et al., 2019), dan pelepasan cytochrome c (Salimi et al., 2016).

Tanpa mengira sasaran molekul spesifiknya, tiga kelas utama antibiotik bakteria—kuinolon, aminoglikosida dan -laktam—telah dikaitkan dengan punca disfungsi mitokondria, yang membawa kepada kerosakan DNA, protein dan lipid, menyebabkan kerosakan yang disebabkan oleh ROS pada mamalia. sel (Kalghatgi et al., 2013). Akibatnya, kerosakan sel oksidatif yang disebabkan oleh antibiotik bakteria boleh menyebabkan kesan sampingan yang buruk pada manusia selepas penggunaan jangka panjang, termasuk ototoksisiti, nefrotoksisiti, dan tendinopati (Brummett dan Fox, 1989; Mingeot-Leclercq dan Tulkens, 1999; Khaliq dan Zhanel, Kalghatgi et al., 2013). Pesakit yang mempunyai sistem pertahanan antioksidan yang lemah atau orang yang terdedah secara genetik untuk membangunkan penyakit disfungsi mitokondria (Schaefer et al., 2008) mungkin berisiko lebih tinggi daripada rawatan antibiotik bakteria. Terutama, pentadbiran bersama antibiotik bakteria dan NAC mengurangkan kesan sampingan tanpa mengurangkan kecekapan membunuh bakteria antibiotik (Kalghatgi et al., 2013). Selain itu, antibiotik bakteriostatik, seperti tetracycline, tidak menyumbang kepada pengeluaran ROS yang luar biasa dalam sel mamalia (Kohanski et al., 2007) dan menunjukkan lebih sedikit kesan sampingan (Kalghatgi et al., 2013). Terutamanya, telah dicadangkan bahawa penggunaan antibiotik khusus seperti tetracyclines mungkin bermanfaat kerana penjanaan tekanan mitokondria ringan yang membawa kepada pengaktifan tindak balas protein terungkap mitokondria dan rintangan tekanan yang dipertingkatkan (Suárez-Rivero et al., 2021). ). Di samping itu, doxycycline didapati menggalakkan kecergasan dan kelangsungan hidup dalam model tetikus sindrom Leigh dan untuk menyelamatkan kematian sel dan tanda tangan radang dalam sel yang membawa mutasi mitokondria dengan mendorong tindak balas mitohormetik (Perry et al., 2021). Ringkasnya, nampaknya penting sejauh mana antibiotik menyebabkan pengeluaran ROS dan sama ada individu yang dirawat mempamerkan sistem pertahanan antioksidan yang berfungsi.

5. KESIMPULAN

Kajian semasa memberikan gambaran keseluruhan tentangimplikasi ROSdalamdisregulasi patologidanpenyakit berkaitan usiadan jugamekanisme bagaimana ubat yang diluluskan memodulasi homeostasis ROS(Rajah 1). Kelas ubat antibiotik danagen anti-kansermendorongpengeluaran ROS yang luar biasadan mungkin dengan itu membantumencetuskan kematian patogen atau sel kanser. Walau bagaimanapun, dengan itu juga boleh membahayakan sel yang sihat. Berbeza,ubat terhadap diabetes, kemerosotan saraf, dan CVD, sertasebatian anti-radang, sering dikaitkan denganmeningkatkan pertahanan antioksidanmekanisme dan dengan itumencegah kerosakan yang dimediasi ROSDNA, RNA, lipid dan protein. Di samping itu, kajian semula itu menonjolkan potensi penggunaan semula ubat terhadap penyakit metabolik untuk rawatan penyakit neurodegeneratif. Bagi kebanyakan ubat yang diterangkan, masih menjadi tanda tanya sama ada manipulasi ROS adalah kesan sampingan yang diingini atau sesuai sebagai mod tindakan utama ubat. Selain itu, penggunaan semula ubat-ubatan yang digunakan mungkin membantu untuk meluangkan masa dalam ujian klinikal kerana keselamatan telah disahkan, tetapi penyasaran khusus sumber ROS atau tapak detoksifikasi mungkin diperlukan untuk meningkatkan kesan atau mengelakkan berbilang sasaran dan, dengan itu, kesan sampingan. Homeostasis ROS individu dan potensi antioksidan mengalami perubahan penting semasa penuaan (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). Akibatnya, mungkin penting untuk menentukan masa intervensi yang betul dan melaraskan dos ubat bergantung kepada keadaan oksidatif individu. Selain itu, ia masih perlu dijelaskan keamatan dan tempoh isyarat ROS yang sesuai untuk mendorong kesan berpanjangan dalam isyarat. Selain itu, soalan asas mesti diselesaikan, termasuk menentukan keamatan dan tempoh modulasi ROS untuk menyebabkan kesan berpanjangan. Oleh itu, kaedah pengimejan sel hidup yang membolehkan pengesanan masa nyata pelbagai spesies ROS dalam organel selular yang berbeza adalah penting, dan penanda darah yang boleh dipercayai untuk penjanaan dan detoksifikasi ROS mungkin perlu dicirikan untuk memantau pesakit. Memanipulasi ROS mungkin merupakan strategi yang menjanjikan untuk mendorong kesan toksik terhadap patogen atau sel kanser. Di samping itu, modulasi spesifik tahap ROS semasa penuaan mungkin digunakan untuk meningkatkan mekanisme pertahanan dan, dengan itu, menghalang perkembangan dan perkembangan penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif.

SUMBANGAN PENGARANG Menulis dan menyumbang kepada penulisan manuskrip: CT, LW, EM, MR, dan CM-S. Mereka bentuk dan merancang manuskrip: CM-S, MR.

PEMBIAYAAN Makmal Madreiter dibiayai oleh FWF (J4205-B27) dan MEFOgraz. Makmal Ristow dibiayai oleh Yayasan Sains Kebangsaan Switzerland (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 dan 310030_204511)

RUJUKAN

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P., dan Hakkola, J. (2014). Metformin Menggerakkan Ekspresi PGC-1 dan Terpilih Mempengaruhi Fungsi PGC-1 Hepatik. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC, dan Harrison, R. (1993).

Pemurnian Xanthine Oksidase daripada Jantung Manusia. Biokim. Soc. Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: Kisah Setakat ini. Alam 466 (7310), S6–S7. doi:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA, dan Mohamed, AM (2014).

Modulasi Tekanan Oksidatif oleh Metformin dalam Serebrum Tikus yang Terdedah kepada Iskemia Serebrum Global dan Iskemia/reperfusi. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G., dan El-Kadi, AOS (2015).

Buthionine Sulfoximine, Perencat Biosintesis Glutathione, Mendorong Ekspresi Hidrolase Epoksida Larut dan Penanda Hipertrofi Selular dalam Talian Sel Kardiomyoblast Tikus: Peranan Laluan Isyarat NF-Κb dan MAPK. Radic Percuma. biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufiqq-Yap, YH, and Hezmee, MNM (2018).

Peranan Penting Pengantara Inflamasi dalam Radang: Satu Tinjauan. Doktor haiwan. Dunia 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., et al. (2013). Panduan Pengurusan Kesakitan Orang Tua. Umur Penuaan 42 (Bekalan 1), i1–57. doi:10.1093/penuaan/afs200

Perkhidmatan Sokongan:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel: tambah 86 15292862950

Kedai:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop