Pengaktifan dan Antagonisme Reseptor Mineralokortikoid dalam Penyakit Kardiovaskular: Mekanisme Sel dan Molekul

Aldosteron mengawal homeostasis air masin dengan bertindak pada reseptor mineralocorticoid (MR), faktor transkripsi yang diaktifkan ligan, dalam sel epitelium buah pinggang. Walau bagaimanapun, kini terbukti bahawa MR dinyatakan dalam pelbagai jenis sel dan tisu, bertindak sebagai pemacu utama penyakit kardiovaskular. Antagonis MR telah terbukti sangat berkesan pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung dan pecahan lenting yang berkurangan, dan mereka merupakan asas terapi kontemporari. Dalam dekad yang lalu, satu siri kajian eksperimen menggunakan model dengan MRS khusus jenis sel menemui mekanisme selular dan molekul yang mendasari kesan buruknya terhadap pembentukan semula ventrikel kiri. Berdasarkan penemuan ini, potensi antagonis MR telah dinilai dalam penyakit kardiovaskular yang lain, termasuk penyakit arteri koronari, hipertensi arteri, kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dipelihara, hipertensi pulmonari, fibrilasi atrium dan penyakit injap jantung. Kajian ini meringkaskan pengetahuan semasa tentang pengaktifan MR dan antagonisme dalam penyakit kardiovaskular.

Klik untuk maca ginseng cistanche untuk buah pinggang

Aldosteron, hormon steroid yang dihasilkan oleh sel zona glomerulosa korteks adrenal, ialah hormon efektor pusat sistem renin–angiotensin–aldosteron.1,2 Peranan fisiologi aldosteron adalah mengawal homeostasis air masin dengan bertindak ke atas reseptor mineralokortikoid. (MR), faktor transkripsi yang diaktifkan ligan, dalam sel epitelium buah pinggang. Aldosteron melalui MR membawa kepada regulasi dan pengaktifan saluran Naþ epitelium sensitif amilorida, dengan itu meningkatkan penyerapan semula Naþ dan rembesan Kþ.2 Antagonis MR fifirst (MRA), spironolakton, telah dibangunkan sebagai ubat antihipertensi, dengan niat untuk mencegah Naþ pengekalan dan mengurangkan jumlah darah.3,4 Walau bagaimanapun, kerana aktivitinya pada reseptor progesteron dan reseptor nuklear lain, spironolakton boleh menyebabkan kesan sampingan yang berkaitan, seperti ginekomastia.3 Kesan ini boleh diperbaiki dengan kompaun generasi kedua eplerenon dan, baru-baru ini, kelas baharu MRA bukan steroid yang sangat selektif dan kuat. seperti fifinerenone dan esaxerenone.3,4

Johann Bauersachs1 dan Achim Lother2,3

1 Jabatan Kardiologi dan Angiologi, Sekolah Perubatan Hannover, Hannover, Jerman;

2 Jabatan Kardiologi dan Angiologi I, Pusat Jantung Universiti, Pusat Perubatan – Fakulti Perubatan, Universiti Freiburg, Freiburg, Jerman; dan

3 Institut Farmakologi Eksperimen dan Klinikal dan Toksikologi, Fakulti Perubatan, Universiti Freiburg, Freiburg, Jerman

Kesan kardiovaskular perlindungan MRA adalah pertama kali dikaitkan dengan kesannya terhadap diuresis, isipadu darah, dan homeostasis elektrolit.5 Walau bagaimanapun, MR dinyatakan dalam pelbagai jenis sel dan tisu di luar buah pinggang, dan kini terbukti bahawa MR dalam tisu ekstrarenal adalah pemacu utama penyakit (Rajah 1).6,7 Lebih daripada 20 tahun yang lalu, ujian klinikal utama memberikan bukti bahawa rawatan MRA meningkatkan mortaliti dan morbiditi pada pesakit dengan kegagalan jantung dengan pecahan ejeksi berkurangan (HFrEF), yang membawa kepada garis panduan kelas IA. cadangan.8–10 Sejak itu, satu siri kajian eksperimen menemui mekanisme selular dan molekul yang mendasari kesan berfaedah pada pembentukan semula ventrikel kiri (LV). Berdasarkan penemuan ini, potensi MRA telah dinilai dalam penyakit kardiovaskular lain, termasuk penyakit arteri koronari, hipertensi arteri, kegagalan jantung dengan pecahan ejeksi terpelihara (HFpEF), hipertensi pulmonari (PH) dan penyakit injap jantung. Kajian ini meringkaskan pengetahuan semasa tentang pengaktifan MR dan antagonisme dalam penyakit kardiovaskular.

HFrEF dan pembentukan semula MRA selepas infarksi miokardium telah mewujudkan ubat dalam rawatan HFrEF kronik, seperti yang dibuktikan dalam pelbagai kajian.8 Kajian Eplerenone dalam Penghospitalan Pesakit Ringan dan Survival dalam Kegagalan Jantung (EMPHASIS-HF) menunjukkan pengurangan kematian sebanyak 24 peratus pada pesakit dengan HFrEF dan simptom ringan yang dirawat dengan eplerenone berbanding plasebo.11 Dalam Kajian Penilaian Aldactone Rawak (RALES), spironolactone mempunyai kesan yang sama pada pesakit dengan simptom kegagalan jantung yang teruk, di mana kematian dikurangkan sebanyak 30 peratus berbanding plasebo.12 Kajian telah menunjukkan bahawa, seperti spironolactone dan eplerenone, nonsteroidal MRA finerenone mengurangkan tahap pro-B-type natriuretic peptide (BNP) atau N-terminal BNP (NT-proBNP) dalam ujian fasa II.13,14 Permulaan awal rawatan MRA dalam pesakit yang mengalami kegagalan jantung akut didapati selamat dan boleh diterima dengan baik.15,16 Eplerenone meningkatkan hasil pesakit dengan fungsi LV terjejas selepas infarksi miokardium (MI).1 7 Kajian seterusnya menguji hipotesis bahawa permulaan sekatan MR lebih awal selepas MI mungkin menghalang pembentukan semula jantung dan berlakunya kegagalan jantung. Apabila dimulakan dalam masa 72 jam selepas timbulnya gejala, rawatan MRA meningkatkan tahap BNP/NT-proBNP pada pesakit tanpa kegagalan jantung yang sedia ada.18 Walau bagaimanapun, dalam kajian kemudian, potensi manfaat rawatan MRA awal pada hasil klinikal diperhatikan hanya dalam subkumpulan pesakit berisiko tinggi dengan ST-elevation MI.19 Meta-analisis peringkat pesakit individu bagi 3 ujian terkawal rawak besar pada pesakit dengan HFrEF juga menunjukkan pengurangan 23 peratus dalam kematian jantung mengejut dengan rawatan MRA.20 Pada pesakit dengan HFrEF yang baru didiagnosis , rawatan dengan dos MRA yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan unggul pecahan ejection LV melebihi 3 bulan.21

Kajian eksperimen menggunakan MRA dalam model haiwan kegagalan jantung dan pembentukan semula pasca-MI menunjukkan kesan yang baik terhadap hipertrofi jantung, fifibrosis, atau kedua-duanya (Rajah 1).22-25 Selepas itu, penggunaan model tetikus dengan pemadaman MR khusus sel memberikan bukti bahawa kesan ini dimediasi oleh pengaktifan MR dalam sel kardiovaskular. Pemadaman MR daripada miosit jantung menyebabkan saiz parut yang lebih kecil, kurang fifibrosis pada tisu jauh, dan fungsi LV yang lebih baik.26 Pengurangan fifibrosis selepas kecederaan iskemia dikaitkan dengan tekanan oksidatif yang dilemahkan dan apoptosis miosit, tetapi bilangan neutrofil dan monosit yang lebih tinggi dikesan dalam miokardium tisu daripada tikus kekurangan MR berbanding tikus jenis liar.26 Terutamanya, pemadaman MR daripada sel myeloid juga meningkatkan pembentukan semula LV dan mendorong peralihan ke arah subjenis makrofaj M2 yang lebih reparatif.27 Pemadaman MR daripada sel otot licin (SMC) melemahkan LV fifibrosis tetapi mempunyai kesan kecil pada fungsi LV.25 Ini membayangkan bahawa MRA mempunyai kesan pada jenis sel yang berbeza yang secara sinergistik menyumbang kepada kawalan kerosakan dan penyembuhan selepas MI.

Kepentingan keradangan dalam mengantarkan kesan buruk pengaktifan MR telah disahkan dalam model kegagalan jantung kronik (Rajah 2).25–54 Pemadaman MR daripada sel myeloid menghalang pembentukan semula jantung sebagai tindak balas kepada beban berlebihan tekanan atau N(G)-nitro- Infusi L-arginine metil ester (L-NAME)/angiotensin II.28,29 Kesan yang sama diperhatikan pada tikus yang kekurangan MRS dalam sel T.30 Baru-baru ini, pemadaman MR SMC ditunjukkan untuk meningkatkan hipertrofi LV akibat beban lampau, keradangan, fifibrosis, dan disfungsi.31 Pemadaman MR daripada sel endothelial atau miosit jantung meningkatkan fungsi LV, tetapi berbeza dengan kecederaan iskemia, ia tidak mengawal fifibrosis selepas beban tekanan.32,33 Tiada perbezaan dikesan selepas pemadaman MR daripada fibroblas.32 Penemuan ini mencadangkan bahawa kesan MR pada pembentukan semula jantung bergantung bukan sahaja pada jenis sel tetapi juga jenis kecederaan.

Usaha besar telah dibuat untuk menguraikan mekanisme pengawalseliaan molekul di sebalik pembentukan semula LV yang disebabkan oleh aldosteron/MR. Molekul efektor inflamasi dan fibrotik yang dicirikan dengan baik dalam sistem kardiovaskular termasuk galectin 3 (LGALS3) dan lipocalin 2 (NGAL).55–58 Menariknya, perencatan farmakologi oleh pektin sitrus yang diubah suai atau pemadaman genetik galektin 3 yang dilemahkan akibat aldosteron yang dilemahkan. pembentukan semula.55,56 Tahap plasma NGAL berkorelasi positif dengan tahap aldosteron yang beredar dan biomarker fifibrosis pada manusia.57 Pemadaman NGAL daripada sel imun menghalang fifibrosis LV sebagai tindak balas kepada infusi aldosteron.58 Begitu juga, pemadaman MR daripada sel myeloid meningkatkan pembentukan semula jantung selepas infarksi miokardium, yang dikaitkan dengan ekspresi NGAL yang dikurangkan dalam makrofaj jantung.27 Penyaringan tinggi throughput mikroRNA baru-baru ini mengenal pasti miR-181a sebagai pengawal selia penting bagi isyarat MR.59 miR-181a ekspresi berlebihan merendahkan NGAL ekspresi in vitro dan in vivo dan fungsi jantung yang lebih baik dalam model MI tikus.59

HFpEF Kelaziman HFpEF semakin meningkat dan sudah menyumbang lebih daripada 50 peratus kes kegagalan jantung.60 Walaupun gejala bertindih, HFpEF dianggap sebagai entiti yang berasingan daripada HFrEF.60 Berbanding dengan pesakit dengan HFrEF, pesakit dengan HFpEF adalah lebih tua, lebih selalunya wanita dan obes, dan mempunyai lebih banyak komorbiditi, seperti diabetes dan penyakit buah pinggang, yang dikaitkan dengan keradangan kronik.60,61 Pengaktifan MR meningkatkan tekanan oksidatif dan menjejaskan isyarat nitrik oksida (NO), yang membawa kepada disfungsi endothelial, keradangan, dan perivaskular. fifibrosis.34 Walaupun model praklinikal yang ideal untuk mengkaji HFpEF masih belum ditakrifkan, penemuan yang jelas ialah pengaktifan MR dikaitkan dengan banyak ciri patofisiologi yang mencirikan HFpEF.62,63 MRA memperbaiki disfungsi diastolik yang disebabkan oleh obesiti, ovariektomi, nefrektomi, atau deoxycorticosterone acetate (DOCA)/ tekanan darah tinggi garam pada tikus.64–67 Penghapusan MR khusus jenis sel daripada miosit jantung melemah pencerobohan leukosit dan fifibrosis selepas rawatan DOCA.68 Selaras dengan paradigma inflamasi sistemik dalam HFpEF, pemadaman MR daripada sel endothelial atau sel mieloid menunjukkan kesan yang paling ketara pada pembentukan semula jantung (Rajah 2).35–38,54,69

Ujian klinikal awal mencadangkan kesan berfaedah MRA pada pesakit dengan HFpEF.70–72 Oleh itu, adalah tidak dijangka bahawa spironolactone gagal memperbaiki hasil utama komposit kematian akibat kardiovaskular, pengguguran jantung terhenti, atau dimasukkan ke hospital untuk kegagalan jantung dalam fasa besar. III Rawatan Kegagalan Jantung Fungsi Jantung Terpelihara dengan percubaan Aldosteron Antagonis (TOPCAT).73 Walau bagaimanapun, kebimbangan serius mengenai perlakuan kajian mempersoalkan kesahihan kajian.74,75 Dalam FInerenone dalam mengurangkan kematian cArdiovaskular dan morbiditi dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik (FIG ARO-DKD), MRA finerenone bukan steroid mengurangkan kejadian kardiovaskular pada pesakit dengan penyakit buah pinggang diabetik,76 kumpulan pesakit berisiko tinggi untuk mendapat HFpEF.60 Terutamanya, kesan berfaedah finerenone kebanyakannya didorong oleh kadar kemasukan ke hospital yang lebih rendah untuk kegagalan jantung, walaupun pesakit dengan HFrEF sedia ada dikecualikan daripada percubaan.76 Dua ujian klinikal fasa tambahan III yang membandingkan spironolactone (Spironolactone dalam Rawatan Kegagalan Jantung [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) dan finerenone (Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients with Heart Failure [FINEARTS-HF]; NCT04435626) dengan plasebo pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung dan julat pertengahan atau pecahan ejekan yang dipelihara pada masa ini berterusan.

Dalam percubaan 'OMics' dalam penuaan (HOMAGE) Jantung, spironolactone mengurangkan sintesis dan meningkatkan degradasi kolagen jenis I, dan mengurangkan tekanan darah, isipadu atrium kiri dan paras BNP pada orang yang berisiko untuk HFpEF.77 Sama ada rawatan MRA awal boleh melambatkan berlakunya kegagalan jantung dalam populasi sedemikian masih perlu ditentukan.

Aterosklerosis dan penyakit arteri koronari

Aterosklerosis dan penyakit arteri koronari dianggap sebagai penyakit radang kronik,78, dan pengaruh kuat MR terhadap keradangan vaskular yang diterangkan di atas menunjukkan peranan MR dalam patofisiologi mereka. Dalam model tetikus kalah mati apolipoprotein E, infusi aldosteron memburukkan lagi perkembangan aterosklerosis.79 Sebaliknya, MRA melemahkan inflamasi dan pembentukan spesies oksigen reaktif tetapi meningkatkan NO bioavailabiliti dan fungsi vaskular dalam model obesiti.80–83 Kesan aldosteron pada pengambilan monosit dan inflamasi plak telah dilemahkan. pada tikus yang tidak mempunyai faktor pertumbuhan plasenta79 atau molekul lekatan antara sel 1,84 menunjukkan interaksi sel endothelial dan monosit dalam proses tersebut. In vitro, MR menggalakkan ekspresi molekul radang dalam sel endothelial dan SMC.39,54,85–87 In vivo, pemadaman MR daripada sel endothelial atau sel myeloid, tetapi bukan daripada SMC, memperbaiki keradangan vaskular dalam model aterosklerosis tikus.39 –41 Di samping itu, rangsangan monosit dengan aldosteron meningkatkan pengeluaran sitokin radang, bergantung kepada pengawalseliaan laluan sintesis asid lemak.88 Badan kesusasteraan yang semakin meningkat mengenai fungsi MRS sel myeloid dalam imuniti semula jadi dan aterosklerosis telah diringkaskan oleh van der Heijden et al. (2018).89 Selain daripada kesannya dalam aterosklerosis, rawatan MRA dan pemadaman MR daripada SMC atau sel myeloid menghasilkan kesan yang baik terhadap pembentukan semula vaskular berikutan kecederaan mekanikal,42,43,90 menunjukkan potensi manfaat MRA pada restenosis postangioplasty. Walaupun bukti eksperimen yang menarik ini, data daripada ujian klinikal ke atas MRA dalam aterosklerosis masih terhad.91 Finerenone baru-baru ini dalam Mengurangkan Kegagalan Buah Pinggang dan Perkembangan Penyakit dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik (FIDELIO-DKD) percubaan menunjukkan buat pertama kalinya rawatan dengan novel MRA finerenone boleh mengurangkan kejadian MI pada pesakit dengan penyakit buah pinggang diabetes, 92 menunjukkan potensi peranan MRA dalam pencegahan utama kejadian kardiovaskular.

Hipertensi arteri

Kesan aldosteron dan MR pada hipertensi arteri telah diiktiraf selama beberapa dekad. Sebagai contoh, infusi aldosteron secara ketara meningkatkan tekanan darah dalam tikus uni nefrektomi yang menerima diet garam tinggi.93,94 Selain kesannya terhadap Naþ dan pengekalan cecair, aldosteron mengawal tekanan darah melalui MR dalam sel di luar buah pinggang.95 MR Endothelial pengaktifan mendorong penghasilan spesies oksigen reaktif dan menjejaskan kelonggaran vaskular yang bergantung kepada endothelium.44,80 Terutamanya, kesan ini lebih ketara pada tikus betina, berbanding dengan tikus jantan.96 Ekspresi berlebihan MR membawa kepada peningkatan tekanan darah yang sederhana.97 Walau bagaimanapun, Penghapusan MR dari sel endothelial tidak mengubah tekanan darah pada peringkat awal atau sebagai tindak balas kepada rangsangan, 36,44,45,69 menunjukkan bahawa MR dalam sel endothelial pada tahap ekspresi fisiologi boleh diketepikan untuk kawalan tekanan darah. Sebaliknya, banyak kajian menunjukkan MRS dalam SMC sebagai penentu utama kekakuan vaskular dan hipertensi, terutamanya pada tikus berumur (Rajah 2).46–48,98 Adalah dicadangkan bahawa MR melalui penindasan miR-155 meningkatkan ekspresi dan aktiviti saluran Ca2þ jenis L dalam SMC, yang membawa kepada peningkatan nada vaskular.46,47 Hipertensi yang disebabkan oleh Angiotensin II dan kecederaan organ yang berikutnya telah ditindas dengan ketara oleh pemadaman MR daripada sel T.49 Mengenai peranan MR dalam sel myeloid, sebahagiannya keputusan yang bercanggah telah dilaporkan mengenai tindak balas tekanan darah terhadap DOC/salt hy pertension37 atau angiotensin II/L-NAME.29,38 Spironolactone terbukti berkesan pada pesakit dengan hipertensi tahan dalam pelbagai ujian klinikal dan kini disyorkan pada pesakit dengan hipertensi yang berterusan walaupun terapi tiga kali ganda.99,100 MRA esaxerenone bukan steroid mempunyai keberkesanan yang serupa dengan eplerenon dalam menurunkan tekanan darah dan kini diluluskan di Jepun untuk rawatan hyperte penting. nsion.101,102 Dalam percubaan fasa 2b baru-baru ini, MRA KBP bukan steroid-5074 dapat menurunkan tekanan darah dengan ketara pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dan hipertensi yang tidak terkawal walaupun rawatan termasuk perencat sistem renin-angiotensin.103 Sebaliknya, dalam pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dan hipertensi terkawal dengan baik, fifinerenone hanya mempunyai kesan tambahan yang kecil pada tekanan darah.76,104

PH dan kegagalan jantung kanan

Peningkatan tahap aldosteron plasma telah diperhatikan pada pesakit dengan PH dan pada tikus selepas terdedah kepada hipoksia kronik, 50,105,106 membayangkan peranan MR dalam pembentukan semula vaskular pulmonari. Malah, rangsangan aldosteron mendorong fenotip PH dalam vivo dan dalam SMC berbudaya atau sel endothelial secara in vitro.50,107–109 MRA meningkatkan pembentukan semula vaskular dan fungsi ventrikel kanan yang disebabkan oleh hipoksia kronik atau monocrotaline pada tikus dan tikus.50,107,110 Walau bagaimanapun, rawatan MRA tidak mempunyai kesan. dalam model pita arteri pulmonari, membayangkan bahawa faedah MRA pada fungsi ventrikel kanan boleh dijelaskan secara tidak langsung oleh pengurangan beban selepas.110 Kajian eksperimen menggunakan tikus dengan pemadaman MR khusus jenis sel mendedahkan bahawa kesan buruk aldosteron pada vaskular pulmonari dimediasi oleh MR dalam sel endothelial dan bukannya SMC, fibroblas atau makrofaj (Rajah 2).50 Analisis ekspresi gen dan kajian in vitro menunjukkan interaksi antara sel endothelial dan jenis sel lain dalam proses, yang melibatkan endothelin{{13 }} laluan isyarat dan crosstalk paracrine melalui exosomes.50,108,109,111 Analisis post hoc daripada Ambrisentan untuk Rawatan daripada ujian Hipertensi Arteri Pulmonari (ARIES) 1 dan 2 mencadangkan kesan berfaedah spironolakton apabila ditambah kepada antagonis reseptor endothelin-1 ambrisentan pada pesakit dengan PH.112 Percubaan klinikal fasa 2 rawak prospektif pada penggunaan MRA dalam PH sedang dijalankan berterusan (NCT01712620).

Hala tuju masa depan yang berpotensi Pengetahuan tentang kesan MR dalam penyakit kardiovaskular terus berkembang, menunjuk kepada petunjuk potensi baharu untuk MRA. Ketersediaan MRA bukan steroid baharu boleh meluaskan lagi spektrum petunjuk dan membolehkan penggunaan klinikal MRA dalam populasi pesakit berisiko tinggi.4 Data klinikal praklinikal dan awal mencadangkan bahawa MRA mungkin berkesan dalam mencegah kardiotoksisiti akibat kemoterapi, kesan sampingan yang berkaitan. ubat antikanser yang membawa kepada kegagalan LV, pada pesakit wanita.51,113,114 Selain itu, bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa pengaktifan MR menyebabkan pembentukan semula buruk bukan sahaja ventrikel tetapi juga atria. Pesakit dengan aldosteronisme primer mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami fibrilasi atrium berbanding dengan pesakit dengan hipertensi penting.115 Menariknya, fibrosis atrium yang disebabkan oleh mengubah faktor pertumbuhan b telah dilemahkan oleh pemadaman MR dalam osteoblas (Rajah 2).52 Dalam pelbagai model eksperimen, MRA berkurangan fifibrosis atrium dan dengan itu beban aritmia atrium, 116-118 mencadangkan potensi manfaat MRA pada pesakit dengan fibrilasi atrium. Selaras dengan kemungkinan ini, meta-analisis ujian klinikal mendedahkan pengurangan ketara dalam kejadian fibrilasi atrium dalam pesakit yang dirawat MRA, berbanding dengan kumpulan kawalan.119

Regurgitasi mitral ialah gangguan injap jantung biasa yang sering dikaitkan dengan kemerosotan struktur dan matriks ekstraselular yang terganggu pada risalah injap mitral.120 Bukti terkini menunjukkan bahawa aldosteron, dengan mengaktifkan MR, memacu pengeluaran proteoglikan oleh sel interstisial dan peralihan endothelial-ke-mesenchymal dalam injap mitral.53 Pada tikus, rawatan MRA atau pemadaman MR dalam sel endothelial melemahkan pembentukan semula injap mitral.53 Kesan ini disertai dengan penurunan ekspresi penanda fibrotik dalam tisu LV pada tikus yang dirawat dengan spironolactone.121 Walaupun pada masa ini terhad kepada pembaikan intervensi atau pembedahan, Oleh itu, MRA boleh mewakili pilihan rawatan baru untuk regurgitasi mitral.6,120

Kesimpulan

Bukti terkumpul daripada beberapa kajian eksperimen yang menunjukkan bahawa Puan dalam myocytes jantung, sel endothelial, SMC, sel myeloid, sel T, dan osteoblas mempunyai kesan langsung terhadap kegagalan jantung dan penyakit kardiovaskular yang lain. Bergantung pada jenis penyakit atau rangsangan, jenis sel yang berbeza mempunyai MRS dengan fungsi yang berbeza yang menyumbang kepada kesan bersih keradangan dan fifibrosis selepas pengaktifan. Wawasan yang ada yang dibincangkan dalam ulasan ini akan menyediakan asas untuk pembangunan selanjutnya dan penilaian MRA klasik dan novel untuk petunjuk kardiovaskular tambahan.

RUJUKAN

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. Mineralocorticoids dalam jantung dan vaskular: pandangan baru untuk hormon lama. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 tahun reseptor mineralokortikoid: reseptor mineralokortikoid dan mekanisme pengangkutan NaCl dalam nefron distal buah pinggang. J Endokrinol. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 tahun reseptor mineralokortikoid: antagonis reseptor mineralokortikoid: 60 tahun penyelidikan dan pembangunan. J Endokrinol. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Antagonis reseptor mineralokortikoid steroid dan bukan steroid dalam perubatan kardiorenal. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. Mengapa spironolactone meningkatkan mortaliti melebihi perencat ACE dalam kegagalan jantung kronik? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. Reseptor mineralocorticoid: pengawal selia induk pembentukan semula matriks ekstraselular. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. Pengaktifan reseptor mineralokortikoid dan rawatan antagonis reseptor mineralokortikoid dalam penyakit jantung dan buah pinggang. Hipertensi. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. Garis panduan ESC 2016 untuk diagnosis dan rawatan kegagalan jantung akut dan kronik: Pasukan Petugas untuk diagnosis dan rawatan kegagalan jantung akut dan kronik Persatuan Kardiologi Eropah (ESC). Dibangunkan dengan sumbangan khas Persatuan Kegagalan Jantung (HFA) ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. Rawatan kegagalan jantung dengan pecahan lenting yang dikurangkan. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. Farmakologi kegagalan jantung: dari sains asas kepada terapi novel. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone pada pesakit dengan kegagalan jantung sistolik dan gejala ringan. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. Kesan spironolactone pada morbiditi dan kematian pada pesakit dengan kegagalan jantung yang teruk. Penyiasat Kajian Penilaian Aldactone rawak. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Keselamatan dan toleransi antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid baru BAY 94-8862 pada pesakit yang mengalami kegagalan jantung kronik dan penyakit buah pinggang kronik yang ringan atau sederhana: percubaan rawak dua buta. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. Kajian terkawal rawak fifinerenone vs. eplerenone pada pesakit dengan kegagalan jantung kronik yang semakin teruk dan diabetes mellitus dan/atau penyakit buah pinggang kronik. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. Keberkesanan dan keselamatan spironolactone dalam kegagalan jantung akut: percubaan klinikal rawak ATHENA-HF. JAMA Cardiol. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T, et al. Keberkesanan dan Keselamatan Permulaan Awal Rawatan Eplerenone dalam Pesakit dengan Kegagalan Jantung Akut (percubaan TERAWAL): percubaan terkawal plasebo berbilang pusat, rawak, dua buta, dan terkawal. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, penyekat aldosteron selektif, pada pesakit dengan disfungsi ventrikel kiri selepas infarksi miokardium. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. Rawatan eplerenone awal pada pesakit dengan infarksi miokardium ketinggian ST akut tanpa kegagalan jantung: Kajian Peringatan Dua Buta Rawak. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. Sekatan aldosteron awal dalam infarksi miokardium akut: percubaan klinikal rawak ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. Kesan antagonis reseptor mineralocorticoid terhadap risiko kematian jantung secara tiba-tiba pada pesakit dengan kegagalan jantung dan disfungsi sistolik ventrikel kiri: meta-analisis peringkat pesakit individu bagi tiga ujian terkawal rawak. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, et al. Mengelakkan implantasi kardioverter/defibrilator yang boleh diimplan sebelum masanya dengan pengoptimuman terapi kegagalan jantung yang diperhebat disokong oleh kardioverter/defibrilator boleh pakai–kajian PROLONG. J Am Heart Prof. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. Perencatan reseptor mineralocorticoid memperbaiki peralihan kepada kegagalan miokardium dan mengurangkan tekanan oksidatif dan keradangan pada tikus dengan beban tekanan kronik. Peredaran. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. Ameliorasi aditif pembentukan semula ventrikel kiri dan perubahan molekul oleh gabungan aldosteron dan sekatan reseptor angiotensin selepas infarksi miokardium. Kardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. Sekatan reseptor mineralokortikoid segera meningkatkan penyembuhan infark miokardium dengan modulasi tindak balas keradangan. Hipertensi. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. Reseptor mineralokortikoid otot licin vaskular menyumbang kepada disfungsi koronari dan ventrikel kiri selepas infarksi miokardium. Hipertensi. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. Penghapusan reseptor mineralokortikoid kardiomiosit memperbaiki pembentukan semula yang buruk selepas infarksi miokardium. Peredaran. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. Reseptor mineralokortikoid makrofaj adalah modulator pleiotropik penyembuhan infark miokardium. Hipertensi. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et al. Kekurangan reseptor mineralokortikoid myeloid menghalang hipertrofi jantung yang disebabkan oleh penyempitan aorta pada tikus. PLoS One. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. Reseptor mineralokortikoid myeloid mengawal polarisasi makrofaj dan hipertrofi kardiovaskular dan pembentukan semula pada tikus. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, et al. Kekurangan reseptor mineralocorticoid dalam sel T melemahkan hipertrofi jantung akibat beban berlebihan dan disfungsi melalui pengaktifan sel T yang memodulasi. Hipertensi. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. Reseptor mineralokortikoid dalam otot licin menyumbang kepada kegagalan jantung akibat beban lebihan. Circ Heart Failure. 2021;14:e007279.

32. Lother A, Berger S, Gilsbach R, et al. Ablasi reseptor mineralokortikoid dalam miosit tetapi tidak dalam fibroblas mengekalkan fungsi jantung. Hipertensi. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. Reseptor mineralokortikoid endothelial menyumbang kepada disfungsi sistolik yang disebabkan oleh beban tekanan tanpa memodulasi hipertrofi atau keradangan jantung. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. Reseptor mineralokortikoid vaskular: menghubungkan faktor risiko, hipertensi, dan penyakit jantung. Hipertensi. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. Penghapusan reseptor mineralokortikoid endothelial menghalang disfungsi diastolik jantung akibat diet pada wanita. Hipertensi. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. Reseptor mineralokortikoid sel endothelial mengawal pembentukan semula jantung pengantara deoksikortikosteron/garam dan kereaktifan vaskular tetapi bukan tekanan darah. Hipertensi. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. Pemadaman reseptor mineralokortikoid daripada makrofaj melindungi daripada deoksikortikosteron/ fifibrosis jantung yang disebabkan oleh garam dan peningkatan tekanan darah. Hipertensi. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. Isyarat reseptor mineralokortikoid makrofaj memainkan peranan penting dalam fifibrosis jantung bebas aldosteron. Endokrinologi. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. Reseptor mineralokortikoid endothelial menyumbang kepada keradangan vaskular dalam aterosklerosis dengan cara yang khusus jantina. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN, et al. Kekurangan reseptor mineralocorticoid dalam makrofaj menghalang aterosklerosis dengan menjejaskan pembentukan sel buih dan eferositosis. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. Tiada peranan penting untuk reseptor mineralokortikoid sel otot licin dalam aterosklerosis dalam model tetikus kalah mati apolipoprotein-E. Cardiovasc Med. 2018;5:81.

untuk maklumat lanjut:Ali.ma@wecistanche.com